Nå for tiden er man mer og mer opptatt av syntetiske polymerer for utviklingen av

Transkript

1 1 Beskrivelse Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av et system som består av en base og et sulfonamid, som katalysator for ringåpnings-(ko)polymerisering av laktoner. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også nye sulfonamider og en fremgangsmåte for ringåpnings-(ko)polymerisering av laktoner som omfatter anvendelsen av sulfonamider i kombinasjon med en base som katalytisk system. Nå for tiden er man mer og mer opptatt av syntetiske polymerer for utviklingen av kunstige organer, og for formuleringen av medikamenter [Chem. Eng. News 01, 79 (6), ]. De aktuelle polymerene må tilfredsstille et visst antall kriterier, og særlig må de være biokompatible. Den bionedbrytbare karakteren er en ytterligere fordel dersom polymeren må elimineres etter en passende implantasjonsperiode i en organisme. I denne forbindelse er (ko)polymerene, basert på melkesyre og glykolsyre (PLGA), av 1 stor interesse da de er mottakelige for hydrolyse og nedbrytes in vivo med frigivelse av ikke-toksiske biprodukter. Anvendelsesområdet for PLGA er svært omfattende (Adv. Mater. 1996, 8, og Chemosphere, 01, 43, 49). Innen det kirurgiske området, anvendes de for syntesen av multifibertråder, suturer, implantater, proteser, osv. Innen farmakologi tillater de innkapsling, overføring og regulert frigivelse av aktive bestanddeler. For alle disse anvendelser, er den viktigste faktoren nedbrytningshastigheten for PLGA, som selvfølgelig avhenger av deres struktur (kjedelengde, dispergerbarhet, andel, stereokjemi og kjededannelse av monomerer ). I de siste årene har man viet 2 seg til en rekke arbeider for å utvikle katalysatorer og/eller primere for (ko)polymerisering, dvs. polymerisering eller (ko)polymerisering av laktid og/eller av glykolid, som gjør det mulig å fremstille PLGA med en regulert struktur. Anvendelsen av metallsystemer fører oftest til en kontaminering av de således oppnådde kopolymerer ved tilstedeværelsen av metallsalter, som noen ganger utgjør en signifikant begrensning avhengig av de planlagte anvendelser. Klargjøringen av ikke-metallsystemer som tillater regulert (ko)polymerisering av laktid og/eller av glykolid er derfor en stor utfordring. Den foreliggende oppfinnelse ligger innenfor denne rammen. 3

2 2 Søkerne har derfor foreslått å anvende et enkelt katalytisk system som utgjøres av en katalysator og et tilsetningsstoff for (ko)polymerisering, som gjør det mulig å regulere kjedelengden, men også naturen til kjedeendene hos de fremstilte (ko)polymerer. Den foreliggende oppfinnelse angår således anvendelsen av et sulfonamid i kombinasjon med en base som katalytisk system for ringåpnings-(ko)polymerisering av laktoner. 1 Betegnelsen (ko)polymerisering betyr polymerisering eller kopolymerisering. Betegnelsen inkluderer betegnelsen (ko)polymerisering, som betyr oligomerisering eller kooligomerisering med grader av polymerisering (DP) som er mindre enn. Således dekker f.eks. (ko)polymerisering av laktid og glykolid polymeriseringen av laktid, polymeriseringen av glykolid, men likeledes kopolymerisering av laktid og glykolid. Betegnelsen (ko)polymer betyr polymer eller kopolymer. Betegnelsen inkluderer betegnelsen (ko)oligomer, som betyr oligomer eller kooligomer med grader av polymerisering (DP) som er mindre enn. Således dekker f.eks. en (ko)polymer av laktid eller av glykolid, en polymer av laktid, en polymer av glykolid, men likeledes en kopolymer av laktid og av glykolid. I henhold til oppfinnelsen representerer betegnelsen sulfonamid et molekyl som omfatter minst én SO 2 -NH-funksjon, slik som et monosulfonamid eller et bisulfonamid. Betegnelsen monosulfonamid representerer et molekyl som omfatter en SO 2 -NH-funksjon, og betegnelsen bisulfonamid representerer et molekyl som omfatter to SO 2 -NH-funksjoner. 2 Oppfinnelsen vedrører mer spesielt anvendelsen av et sulfonamid som definert ovenfor for (ko)polymeriseringen av dilaktoner. Oppfinnelsen vedrører likeledes anvendelsen av et sulfonamid som definert ovenfor, for kopolymeriseringen av laktid og/eller glykolid, og foretrukket for laktidpolymerisering. Ifølge oppfinnelsen er den anvendte basen foretrukket et tertiært amin, og mer spesielt et tertiært amin valgt blant: 3 diisopropyletylamin; spartein;

3 3 N,N-dimetylsykloheksylamin; N,N,N N -tetrametyl-1,2-sykloheksandiamin; og 4-dimetylaminopyridin. I henhold til en variant av oppfinnelsen, er det anvendte sulfonamid et monosulfonamid, og foretrukket et monosulfonamid med den generelle formel (I): i racemisk eller enantiomer form, eller en hvilken som helst kombinasjon av disse former, hvor: R1 og R2 uavhengig representerer et alkylaradikal, haloalkylradikal eller alkylradikal som eventuelt er substituert. 1 Innenfor betydningen av den foreliggende oppfinnelse, kan arylradikalene være av typen mono- eller polysykliske aromatiske forbindelser. De monosykliske arylradikaler kan velges blant radikalene fenyl-, tolyl-, xylyl-, mesityl-, kumenyl- og foretrukket fenylradikaler. De polysykliske arylradikalene kan velges blant radikalene naftyl, antryl, fenantryl, fluorenyl. De kan eventuelt være substituert med ett eller flere radikaler slik som alkyl, haloalkyl, alkoksy, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyloksy, halo, cyano, nitro, aryl, aryloksy, aryloksykarbonyl, arylkarbonyloksy. Uttrykket halo betyr fluor, klor, brom eller jod, og foretrukket fluor. 2 Uttrykket alkyl representerer et alkylradikal med 1 til 8 karbonatomer. Uttrykket dekker alkylradikalene med 1 til 6 karbonatomer som er rettkjedet eller forgrenet, og særlig alkylradikalene med 1 til 4 karbonatomer, slik som radikalene metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl og tert-butyl, og foretrukket metyl. Uttrykket dekker likeledes radikalene som omfatter mer enn 6 karbonatomer slik som radikalene heptyl og oktyl.

4 4 Betegnelsen haloalkyl representerer et alkylradikal som definert ovenfor substituert med én eller flere halogrupper som er like eller forskjellige, slik som dem som er definert ovenfor, som f.eks. trifluormetyl, 1,2-dikloretyl og foretrukket trifluormetyl. Betegnelsen aryloksy betyr radikalene hvor arylradikalet er slik som definert ovenfor, slik som f.eks. radikalene fenyloksy, tolyloksy, naftyloksy, antryloksy og fenantryloksy. Betegnelsen aryloksykarbonyl betyr foretrukket radikalene hvor radikalet aryloksy er som definert ovenfor, som f.eks. fenyloksykarbonyl, tolyloksykarbonyl. Betegnelsen arylkarbonyloksy betyr foretrukket radikaler hvor arylradikalet er som definert ovenfor, som f.eks. fenylkarbonyloksy, tolylkarbonyloksy eller naftylkarbonyloksy. 1 Betegnelsen alkoksy betyr radikalene hvor alkylradikalet er et radikal med 1 til 8 karbonatomer som definert ovenfor, som f.eks. radikalet metoksy, etoksy, propyloksy eller isopropyloksy, men også rettkjedet, sekundært eller tertiært butoksy, pentyloksy. Betegnelsen alkoksykarbonyl betyr foretrukket radikalene av typen alkyl-oc(o)- hvor alkylradikalet er som definert ovenfor, som f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl. Betegnelsen alkylkarbonyloksy betyr foretrukket radikalene av typen alkyl-c(o)-ohvor alkylradikalet er som definert ovenfor, som f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl. 2 Formålet med oppfinnelsen er likeledes foretrukket anvendelsen av et monosulfonamid med den generelle formel (I), hvor R1 og R2 uavhengig representerer et fenylradikal, alkylradikal eller haloalkylradikal. Et formål med oppfinnelsen er mer spesielt anvendelsen av et sulfonamid som definert ovenfor valgt blant:

5 I henhold til en variant av oppfinnelsen er det anvendte sulfonamid et bisulfonamid, og er foretrukket et bisulfonamid med den generelle formel (IIa) eller (IIb) i racemisk eller enantiomer form, eller en hvilken som helst kombinasjon av disse former, hvor: R1 og R2 representerer et alkylradikal, haloalkylradikal eller arylradikal som eventuelt er substituert; R 1 og R 2 representerer et arylenradikal, alkylenradikal, sykloalkylenradikal, hvor alle disse radikaler eventuelt er substituert; 1 R3 og R4 representerer uavhengig et hydrogenatom eller et alkylradikal, og R3 og R4 representerer foretrukket uavhengig et hydrogenatom eller et metylradikal, og særlig foretrukket representerer R3 og R4 et hydrogenatom. Innenfor betydningen av den foreliggende oppfinnelse, representerer betegnelsen arylen en divalent arylgruppe, idet arylgruppen er som definert i det foregående, betegnelsen alkylen representerer en divalent alkylgruppe hvor alkylgruppen er som definert i det foregående, og betegnelsen sykloalkylen betyr en divalent sykloalkylgruppe hvor sykloalkylgruppen er som definert nedenfor. 2 Sykloalkylradikalene er valgt blant monosykliske mettede eller umettede sykloalkylradikaler. De mettede monosykliske sykloalkylradikaler kan velges blant radikaler med 3 til 7 karbonatomer, slik som radikalene syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl eller sykloheptyl. De umettede sykloalkylradikalene kan velges blant radikalene syklobuten, syklopenten, sykloheksen, syklopentadien, sykloheksadien. Svært foretrukket representerer R1 og R2 et fenylradikal som eventuelt er substituert, alkyl eller haloalkyl; R 1 representerer et sykloalkylenradikal, alkylenradikal som

6 6 eventuelt er substituert med fenylradikal; R 2 representerer et alkylen- eller fenylenradikal. R1 og R2 representerer særlig et alkylradikal, trifluormetyl eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med metyl eller trifluormetyl. Oppfinnelsen vedrører mer spesielt anvendelsen av et sulfonamid valgt blant: og er enda mer spesielt valgt blant: 1

7 7 Svært foretrukket er basen som anvendes for den foreliggende oppfinnelse 4- dimetylaminopyridin. Oppfinnelsen vedrører likeledes de etterfølgende forbindelser: som sulfonamider som definert ovenfor, og særlig foretrukket vedrører oppfinnelsen de etterfølgende forbindelser: 1 Oppfinnelsen vedrører mer spesielt også en fremgangsmåte for ringåpnings- (ko)polymerisering som er kjennetegnet ved at den involverer anvendelsen av et sulfonamid sammen med en base som katalysator, slik som definert i det foregående. Fremgangsmåten anvender foretrukket et (ko)polymeriseringsløsningsmiddel, ved en temperatur som er mellom 0 o C og o C (særlig foretrukket mellom omgivelsestemperatur og 10 o C), i løpet av en tid som er mellom noen minutter og 0 timer (særlig foretrukket mellom én time og syttito timer). Temperaturen er valgt som en funksjon av løsningsmidlet, slik at den er innenfor det ovennevnte området, og er

8 8 høyst koketemperaturen for løsningsmidlet, dersom denne temperatur er lavere enn o C. Svært foretrukket involverer denne fremgangsmåten laktidet og/eller glykolidet som monomer. Den foreliggende oppfinnelse har en rekke fordeler, og særlig: de katalytiske systemene er lett tilgjengelige og billige; sulfonamidene syntetiseres på enkel måte og med gode utbytter; 1 sulfonamidene har ulike strukturer, som tillater at en rekke forskjellige katalytiske systemer kan overveies; sulfonamidene har strukturer som er stabile i luft ved omgivelsestemperatur; vektfordelingen av polymerene som oppnås er svært snever; polydispersitetsindeksene som oppnås ved den foreliggende oppfinnelse er i realiteten mellom 1,0 og 1,; ringåpnings-(ko)polymerisering katalysert ved sulfonamidene er reproduserbar; ringåpnings-(ko)polymeriseringen katalysert ved sulfonamidene kan anvendes i ulike løsningsmidler slik som diklormetan, toluen eller tetrahydrofuran. Oppfinnelsen vedrører også polymerene eller kopolymerene av laktid og/eller av glykolid som er oppnådd eller som kan oppnås ved å anvende fremgangsmåten som beskrevet ovenfor. 2 Dersom annet ikke er definert, skal alle tekniske og vitenskapelige uttrykk som anvendes i den foreliggende søknad ha den samme betydning som det som er vanlig forstått av en fagkyndig på området, som denne oppfinnelse tilhører. De fremstilte katalysatorene omfatter én eller to SO 2 NH- funksjoner: man snakker således om henholdsvis monosulfonamid og bisulfonamid. Eksperimentell del er gitt for å illustrere de ovennevnte prosedyrer, og skal ikke anses som begrensende for rammen for oppfinnelsen. 3 Eksperimentell del Produktene blir karakterisert i henhold til standard metoder som er kjent for en fagkyndig på området som beskrevet nedenfor.

9 9 NMR-spektrene for 1 H, 13 C og 19 F gjennomføres på et Bruker Avance 0- spektrometer. De kjemiske skift telles som positive mot de sterkere feltene, og uttrykkes i ppm. Referansene er tetrametylsilan for 1 H og 13 C, og trifluoreddiksyre for 19 F. De etterfølgende forkortelser anvendes for å beskrive signalene: s (singlett), br s (stor singlett), d (dublett), t (triplett), q (kvadruppel), qt (kvintuppel), dd (dublett av dubletter), m (multiplett). Smeltepunktene måles på et digitalt elektrotermisk apparat. Massespektrene oppnås ved å anvende metodene med kjemisk ionisering (CI) eller elektronstøt (EI) på et Thermo TSQ 700 spektrometer, Applied Biosystems API-36 eller Applied Biosystems QTrap. Analysene med høy oppløsning (HRMS) gjennomføres på et Micromass Waters LCT apparat. 1 Antallsgjennomsnittlig (Mn) og vektgjennomsnittlig (Mw) molekylmasse av polymerene, så vel som polydispersitetsindekser (PI) bestemmes ved sterisk eksklusjonskromatografi på et HPLC Waters 712 system (i THF, 1 ml/min., T = 3 o C, eller Styragel HR4E eller Styragel HR1 kolonne, kalibrering med polystyrenstandarder). Fremstilling 1: Fremstilling av sulfonamider fra sulfonylklorid (eksempler 1-6) 2 En første familie oppnås fra et skjelett som omfatter én eller to sulfonylkloridfunksjoner, hvorpå det valgte amin podes. Disse katalysatorer som er stabile i luft ved romtemperatur er fullstendig karakterisert ( 1 H NMR, 13 C, SM, elementanalyser, smeltepunkt). Fremstilling 1a: Fremstilling av monosulfonamider. Monosulfonamidene fremstilles på etterfølgende måte: 3 Til en blanding av amin R1NH 2 (1 ekvivalent) og pyridin (1 ekvivalent) i tetrahydrofuran (1,8 mol.l -1 ) tilsettes sakte sulfonylklorid R2SO 2 Cl (1 ekvivalent) og

10 reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur, dvs. en temperatur mellom 18 o C og o C, inntil total omdannelse av reagensene er oppnådd, idet reaksjonsforløpet måles ved 1 H NMR. Løsningsmidlet avdampes deretter under vakuum, og det oppnådde råproduktet renses ved kromatografi på en silikakolonne, hvor den mobile fase er en CH 2 Cl 2 /MeOH-gradient. De etterfølgende monosulfonamidene ble således fremstilt: Eksempel 1 1 H NMR (CDCl 3 0 MHz): δ 7,03 (s, 1H, NH), 7,23-7,31 (m, 3H, CH), 7,39-7,43 (m, 1 2H, CH), 7,8-7,63 (m, 2H, CH), 7,68-7,73 (m, 1H, CH), 7,96 (d, 3J = 7,7 Hz, 2H, CH ) ppm 13C (CDCl 3, 7 MHz): δ 121,7 (CH), 12, (CH), 127,3 (CH), 129,1 (CH), 129,4 (CH), 133,1 (CH), 136,4 (C), 138,96 (C) ppm, MS (EI): 233 [M] +; elementanalyse: Beregnet for (C 12 H 11 NO 2 S) C 61,78%, H 4,7%, N 6,00%. Målt C 61,86%, H 4,0%, N,97%. Smeltepunkt: 1, til 112,0 C. 2 Eksempel 2 1 H NMR (CDCl 3, 0 MHz): δ 0,90 (t, 3 J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 1,36-1,48 (m, 2H, CH 2 ), 1,7 1,86 (m, 2H, CH 2 ), 3,06-3,12 (m, 2H, CH 2 ), 6,31 (s, 1H, NH), 7,1-7,21 (m, 3H, CH) 7,32 til 7,38 (m, 2H, CH) ppm 13C (CDCl 3, 7 MHz): δ 13,4 (CH 3 ) 21,3 (CH2) 2,2 (CH 2 ) 1,1 (CH 2 ), 1,3 (CH), 124,8 (CH), 129, (CH), 137,1 (C) ppm, MS (EI): 213 [M] +; elementanalyse: Beregnet for (C H 1 N 2 S) C 6,31%, H 7,09%, N 6,7%. Målt C,72%, H 7,27%, N 6,42%. Fremstilling 1b: Fremstilling av bisulfonamider. Bisulfonamidene fremstilles i henhold til den følgende prosedyre:

11 11 Til en blanding av amin R1NH 2 (2 ekvivalenter) og pyridin (2 ekvivalenter) i tetrahydrofuran (1 mol.l -1 ) tilsettes sulfonylklorid (1 ekvivalent). Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur til total omdannelse av reaktantene, idet reaksjonsforløpet måles ved 1 H NMR. Løsningsmidlet avdampes deretter under vakuum, og det oppnådde råprodukt renses ved kromatografi på en silikakolonne, idet den mobile fasen er en CH 2 Cl 2 /MeOH-gradient. De etterfølgende bisulfonamider fremstilles således: 1 Eksempel 3 1 H NMR (CD 3 OD, 0 MHz): δ 6,97 til 7,21 (m, H, GH), 7, (t, 3 J = 7,8 Hz, 1H, CH ), 7,86 (dd, 2H, 4J = 1, Hz, 3 J = 7,8 Hz, 2H, CH ), 8,16 (t, 4J = 1j Hz, 1H, CH) ppm 13C (CD 3 OD, 7 MHz): δ 122,6 (CH), 126,2 (CH), 127,0 (CH), 1,3 (CH), 131,0 (CH), 132,0 (CH), 138,3 (C); 142,3 (C) ppm, MS (EI): 388 [M] + ; elementanalyse: Beregnet for (C 18 H 14 N 2 O 4 S 2 ) C,6 %, H,1%, N 7,21%. Målt C 6,13 %, H 3,82%, N 7,21%; Smeltepunkt: 17 C. Eksempel 4 1 H NMR (CDCl 3, 0 MHz): δ 2.,6 til 2,41 (qt, 3J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 3,27 til 3,32 (t, 2 3J = 7,2 Hz, 4H, CH 2 ), 7,04 (s, 2H, NH), 7,18-7,23 (m, 4H, CH ), 7,27 (m, 2H, CH ), 7,3 ( m, 4H, CH ) ppm 13C ( CDCl 3, 7 MHz): δ 18,1 (CH 2 ) 48,8 (CH 2 ), 121,2 (CH), 12,7 (CH), 129,8 (CH ) 136,4 (C) ppm, MS (EI ): 34 [M] + ; elementanalyse: Beregnet for ( C 1 H 18 N 2 O 4 S 2 ) C 0,83 %, H,12%, N 7,90%. Målt C 1,01%, H 4,74%, N 7,8%. Smeltepunkt: 129,8 til 131,6 C. Eksempel

12 12 1 H NMR (CD 3 OD, 0 MHz) : δ 7,8 (s, 4H, CH), 7,60 (s, 2H, CH ), 7,74 (t, 1H, 3 J = 1,7 Hz, CH), 8,03 (dd, 4J = 1,7 Hz, 3 J = 7,7 Hz, 2H, CH), 8,21 (t, 3 J = 7,7 Hz, 1H, CH) ppm 13C ( CD 3 OD, 7 MHz): δ 118,7 (q, JCF = 3,9 Hz, CH), 1,9 (q, JCF = 3, Hz, CH), 124,2 (q, JCF = 271,6 Hz, CF 3 ), 126,6 (C), 132,1 (CH), 132, (CH), 133,9 (q, JCF = 33,7 Hz, C), 140,6 (C), 142, 2 (C) ppm; 19F (CD 3 OD, 280 MHz): δ -63,2 ppm MS ( CI): 678 [M + NH 4 ] +, elementanalyse: Beregnet for ( C 22 H 12 F 12 N 2 O 4 S 2 ) C 40,01 %, H 1,83 %, N 4,24%. Målt C 40,38 %, H 1,26 %, N 4,19 % ; Smeltepunkt: 19,0 til 19,6 C. 1 Eksempel 6 1 H NMR ( CDCl 3, 0 MHz) : δ 2,00 (s, 12H, CH 3 ), 2,2 (s, 6H, CH 3 ), 6,71 (s, 2H, NH), 6,84 ( s, 4H, CH ), 7,1 (t, 3 J = 7,8 Hz, 1H, CH ), 7,80 til 7,83 (q, 4J = 1,7 Hz, 3 J = 7,8 Hz, 2H, CH ), 8,8 (t, 4J = 1,7 Hz, 1H, CH) ppm 13C ( CDCl 3, 7 MHz): δ 18,7 ( CH 3 ),9 (CH 3 ) 12,8 (CH), 129,3 (C), 129,7 (CH), 1,0 (CH), 131,1 (CH), 137, (C) 138,1 (C) 142,6 (C) ppm, MS (EI): 233 [M] + ; elementanalyse: Beregnet for (C 24 H 28 N 2 O 4 S 2 ) C 60,99 %, H,97 %, N,93 %. Målt C 60,90 %, H,91 %, N,8%. Smeltepunkt: 197,9 til 199, C. Fremstilling 2 : Fremstilling av sulfonamider fra sulfonsyreanhydrid (eksempler 7-11). En andre familie av sulfonamid syntetiseres likeledes fra aminene, ved reaksjon med trifluormetansulfonsyreanhydrid. 2 Katalysatorene som således fremstilles ble karakterisert. De er stabile i luft ved omgivelsestemperatur. Fremstilling 2a : Fremstilling av monosulfonamider. Monosulfonamidene fremstilles i henhold til den etterfølgende prosedyre : 3 Til en blanding av amin (1 ekvivalent, 3 mol.l -1 ) og trietylamin (1,1 ekvivalenter) i vannfri diklormetan ved 0 o C, tilsettes sakte en oppløsning av trifluormetansulfonsyreanhydrid (1,1 ekvivalenter, 3 mol.l -1 ) i vannfri diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 0 o C, og får deretter vende tilbake til

13 13 omgivelsestemperatur, en mettet vandig oppløsning av NaCl tilsettes. Den vandige fasen ekstraheres to ganger med diklormetan. De organiske faser kombineres, tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørrhet. Den urene resten som oppnås renses ved kromatografi på en silikakolonne, hvor den mobile fase er en CH 2 Cl 2 /MeOH-gradient. De etterfølgende monosulfonamider fremstilles : Eksempel 7 1 H NMR (CDCl 3, 0 MHz): δ 0,9 til 1,00 (t, 3 J = 7,1 Hz, 3H, CH 3 ), 1,8-1,70 (m, 2H, CH 2 ); 3,2 til 3, (t, 3 J = 7,4 Hz, 2H, CH 2 ), 4,89 (br s, 1H, NH) ppm; 19F (CDCl 3, 280 MHz): δ -77,4 ppm; MS (EI): 191 [M] +, 162 [M-C 2 H ] +. 1 Eksempel 8 1 H NMR (CDCl 3, 0 MHz): δ 7,19 til 7,28 (m, 3H, CH), 7, (m, 2H, CH), 6,63 (br s, 1H, NH) ppm; 19F (CDCl 3, 280 MHz): δ -7,2 ppm, MS (EI): 22 [M] +. Fremstilling 2b : fremstilling av bisulfonamider Bisulfonamidene fremstilles i henhold til den etterfølgende prosedyre : 2 Til en blanding av diamin (1 ekvivalent, 3 mol.l -1 ) og trietylamin (2,1 ekvivalenter) i vannfri diklormetan ved 0 o C tilsettes sakte en oppløsning av trifluormetansulfonsyreanhydrid (2,1 ekvivalenter, mol.l -1 ) i vannfri diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres kaldt i 1 time, for deretter å vende tilbake til omgivelsestemperatur, og en mettet NaCl-oppløsning tilsettes. Den vandige fasen ekstraheres to ganger med diklormetan. De organiske fasene kombineres, tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørrhet. Den urene resten som

14 14 oppnås renses ved kromatografi på en silikakolonne, idet den mobile fasen er en CH 2 Cl 2 /MeOH-gradient. De etterfølgende bisulfonamider fremstilles : Eksempel 9 1 H NMR ((CD 3 ) 2 CO), 0 MHz): δ 1,37 til 1,41 (m, 2H, CH), 1,67-1,71 (m, 2H, CH), 1,77-1,81 (m, 2H, CH), 2,11-2,1 (m, 2H, CH), 3,34 (m, 2H, CH), 7,98 (br s, 2H, NH) ppm, 13 C ((CD 3 ) 2 CO), 7 MHz): δ 24,3 (CH 2 ) 33,2 (CH 2 ), 8,8 (CH) (q, J CF = 3, Hz, CF 3 ), 19 F ((CD 3 ) 2 CO), 280 MHz): δ -77, ppm MS (EI): 378 [M] +, 24 [M-SO 2 CF 3 ] + ; Smeltepunkt: 184, til 18, C. 1 Eksempel 1 H NMR (C 6 D 6, 0 MHz) : δ 2,28 (s, 4H, CH 2 ) ; 4,00 (br s, 2H, NH) ; 13 C (C 6 D 6, 7 MHz) : δ 43,4 (CH 2 ) ; (q, J CF = 321, Hz, CF 3 ) ; 19 F (C 6 D 6, 280 MHz) : δ-77 ppm ; MS (CI) : 342 (M + NH + 4 ) ; elementanalyse : Beregnet for (C 4 H 6 F 6 N 2 O 4 S 2 ) C 14,8 %, H 1,87 %, N 8,64 %. Målt C 14,6 %, H 1,90 %, N 8, % første test og C 40,48 %, H 2,36 %, N,83 % annen test. Smeltepunkt : o C. Eksempel 11 1 H NMR (CDCl 3, 0 MHz): δ 4,79 (s, 2H, CH),,87 (br s, 2H, NH), 6,97-7,00 (m, 4H, 2 CH), 7,27 (m, 6H, CH) ppm; 19 F (CDCl 3, 280 MHz): δ-77,3 ppm, MS (EI): element analyse: Beregnet for (C 16 H 14 F 6 N 2 O 4 S 2 ) C 40,34 %, H 2,96%, N,88 %. Målt C 40,43 %, H 2,36 %, N,82 % Smeltepunkt: C. Fremstilling 3: Fremstilling av alkylerte bisulfonamider (eksempler 12 til 13). Alkylerte bisulfonamider fremstilles i henhold til den etterfølgende prosedyre A eller B: Prosedyre A:

15 1 Prosedyre B: 1 Eksempel 12 Til en ekvivalent av pyridin (1,47 ml, 18 mmol) og én ekvivalent av N-metylanilin (1,97 ml, 18 mmol) i oppløsning i 0 ml THF innføres en ekvivalent av 1,3- disulfonylbenzenklorid ( g, 18 mmol). Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur, tilsettes en ekvivalent av anilin (1,66 ml, 18 mmol) og en ekvivalent av pyridin (1,47 ml, 18 mmol). Blandingen omrøres over natten ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet avdampes under vakuum. Den oppnådde urene substans oppløses i CH 2 Cl 2, vaskes med en oppløsning av 0,1 N HCl, og deretter med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og avdampes. Det oppnådde faststoffet (ikke-metylert/monometylert/dimetylert blanding 0,33/1/0,33) renses ved kromatografi på en silikagel (elueringsmiddel CH 2 Cl 2 /MeOH 9/). Det monometylerte sulfonamid 12 oppnås i form av et hvitt fast stoff med et utbytte på 0 %. 1 H NMR (CDCl 3, 0 MHz): δ 3,09 (s, 3H, CH 3 ), 6,84 (br s, 1H, NH), 6,94-6,98 (m, 2 2H, CH), 7,06 (m, 1H, CH), 7,09 (m, 1H, CH), 7,26-7,29 (m, 6H, CH), 7,49 (m, 1H, CH), 7,6 til 7,60 (m, 1H, CH), 7,91-7,94 (m, 1H, CH), 8,09 (t, 4J = 1, Hz, 1H, CH) ppm 13 C (CDCl 3, 7, MHz): δ 38,4 (CH 3 ), 122,1 (CH), 126,2 (CH), 126,4 (CH), 126,6 (CH), 127,9 (CH), 129,2 (CH), 129,6 (CH), 129,7 (CH), 131,2 (CH), 131,9 (CH), 13,7 (C) 138,0 (C); 140,2 (C) 140,7 (C) ppm; HRMS DCI (CH 4 ): Beregnet for

16 16 403,0786 (M + H + - C 19 H 19 N 2 O 4 S 2 ), målt 403,0769 (-1,7, -43); smeltepunkt: 162,0 til 162,6 C. 1 Eksempel 13 Under en argonatmosfære tilsettes 1,1 ekvivalenter NaH (6 mg, 8,6 mmol, olje fjernet ved tre vaskinger med pentan) til en oppløsning av en ekvivalent av disulfonamid 4 (2,7 g, 7,8 mmol) i 0 ml tørket dietyleter. Etter minutters omrøring ved omgivelsestemperatur, tilsettes en ekvivalent av metyltriflat (880 µl, 7,8 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur over natten, hvorpå løsningsmidlet avdampes. Den urene rest oppløses på nytt i CH 2 Cl 2, vaskes to ganger med en oppløsning av 1N HCl, deretter en mettet saltoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og avdampes. Det oppnådde faststoff (ikkemetylert/monometylert/dimetylert blanding 0,4/0,2/0,4) renses ved kromatografi på en silikagel (elueringsmiddel CH 2 Cl 2 /MeOH 9/). Sulfonamidet 13 isoleres i form av et hvitt pulver med et utbytte på 12 %. 1 H NMR (CDCl 3, 0 MHz): δ 2,23 (m, 2H, CH 2 ), 3,13 (m, 4H, CH 2 ), 3,21 (s, 3H, CH 3 ), 7,08 (m, 1H, CH), 7,13-7,16 (m, 2H, CH), 7,19-7,24 (m, 3H, CH), 7,27 (m, 4H, CH), 7,34 (br s, 1H, NH) ppm 13 C (CDCl 3, 7, MHz): δ 18,0 (CH 2 ), 38,6 (CH 3 ), 47,1 (CH 2 ) 49,4 (CH 2 ); 1,8 (CH), 12,3 (CH), 126,7 (CH), 127,7 (CH), 129, (CH), 129,7 (CH), 136,6 (C), 140,9 (C) ppm; HRMS DCI (CH 4 ): Beregnet for 369,0943 (M+H+ - C 16 H 21 N 2 O 4 S 2 ), målt 369,097 (1,4, -3,8); smeltepunkt: 93,6 til 94,2 C. 2 Fremstilling 4: Anvendelse av sulfonamidkatalysatorer ved ringåpningspolymerisering (ROP) av laktid Katalysatorene som fremstilles testes i ringåpningspolymerisering (ROP) av D,L-laktid (eller L-laktid) sammen med forskjellige baser: 4-dimetylaminopyridin (DMAP), spartein, diisopropyletylamin (DIEA), N,N-dimetylsykloheksylamin (Me 2 NCy), N,N,N,N -tetrametyl-1,2-sykloheksandiamin ((Me 2 N) 2 Cy). Polymerene av laktid fremstilles i henhold til den etterfølgende prosedyre:

17 17 For alle polymeriseringer blir, i en Schlenk-kolbe under argon, laktidet, katalysatoren og basen oppløst i et vannfritt løsningsmiddel (slik som diklormetan, toluen eller tetrahydrofuran). Pentanol tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur. Omdannelsen av laktid til polymer følges ved å ta jevnlige prøver av oppløsningen som konsentreres, oppløses i CDCl 3 og undersøkes ved 1 H NMR. 1 Eksempel 14 I en Schlenk-kolbe under argon blir laktidet (00 mg, ekv., 3,47 mmol), katalysatoren i eksempel 3 (134 mg, 1 ekv., 0,347 mmol) og DMAP (42 mg, 1 ekv. 0,347 mmol) oppløst i 3, ml vannfri diklormetan. Pentanol (38 µl, 1 ekv., 0,347 mmol) tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres ved 26 o C. Omdannelsen av laktid til polymer følges ved å jevnlig ta ut en prøve av oppløsningen som konsentreres, gjenoppløses i CDCl 3 og undersøkes ved 1 H NMR. En fullstendig omdannelse Mn = 1983 Mw = 2217 PI = 1,12 Forskjellige synteser av polymerer med kort kjede gjør det mulig å vise diversiteten av sulfonamid/base-parene som kan anvendes, hvor alle andre forsøksbetingelser ellers er like (CH 2 Cl 2 ; molforhold /1/1/1 av laktid/pentanol/sulfonamid/tertiært amin). Eksempel Sulfonamid Base Tid Omdannelse 1 3 DMAP t 97 % 16 3 Me 2 NCy t 77 % 17 3 Spartein t 73 % 18 7 DIEA t 1 84 % 19 7 Spartein t DMAP t 94 % 21 7 (Me 2 N) 2 Cy 8 t 80 % 22 9 (R, R) Me 2 NCy t 98 % 23 Me 2 NCy 6 t 9 % Me 2 NCy 72 t 64 %

18 18 2 DMAP 6 t 84 % 26 6 DMAP t 1 76 % Polymerene med ulik kjedelengde kan syntetiseres på en kontrollert måte likegyldig hvilken katalysator som anvendes. Oligomerene (molforhold /1/1/1 av laktid/pentanol/sulfonamid/dmap eller /1/1/1 i CH 2 Cl 2 ) kan likeledes oppnås på en rask og kontrollert måte. Eksempel I/M Katalysator Tid Omdannelse DP NMR t 93 % 4, t 93 % 9, t 93 % 9,1 3 8 t 88 % 8, t 92 % 8, t 67 %, t %,2 I/M betyr det initiale monomer/primer molare forhold som anvendt i polymeriseringen. DP NMR er grad av polymerisering av dannet polymer. Den bestemmes ved integreringen av de passende signaler over 1 H NMR-spektrene. 1 Det er likeledes mulig å syntetisere større polymerer. Forholdene som anvendes er således 0/1// (laktid/pentanol/sulfonamid/dmap) eller 0/1//. Det er viktig å merke seg de reproduserbare polydispersitetsindekser for de oppnådde polymerer: Eksempel I/M Katalysator Tid Omdannelse Mn Mw PI 34 ** 3 8 t 88 % ,17 3 0** 3 24 t 90 % , ** 24 t 70 % , * 3 87 t 94 % , ** 6 87 t 71 % ,06

19 19 * L-laktid ** D,L-laktid De syntetiserte polymerene har masser tilsvarende det anvendte monomer/primerforhold, som viser god regulering av polymeriseringen. Reaksjonstiden varierer mellom 8 timer og 3 dager, i henhold til den anvendte katalysator og den tilsiktede polymeriseringsgrad (DP). De overnevnte forsøksresultater viser at sulfonamidkatalysatorene tillater polymerisering av laktid. Dessuten viser de oppnådde polydispersitetsindeksene som er nær 1 at disse katalysatorene inhiberer omestringsreaksjoner.

20 PATENTKRAV 1. Anvendelse av et sulfonamid i kombinasjon med en base som katalytisk system for ringåpnings-(ko)polymerisering av laktoner. 2. Anvendelse ifølge krav 1 for (ko)polymerisering av dilaktoner. 3. Anvendelse ifølge krav 1 for (ko)polymerisering av laktid og/eller glykolid. 4. Anvendelse ifølge ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at nevnte base er et tertiært amin. 1. Anvendelse ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at nevnte base er et tertiært amin valgt blant: - diisopropyletylamin; - spartein; - N,N-dimetylsykloheksylamin; - N,N,N,N -tetrametyl-1,2-sykloheksandiamin; og - 4-dimetylaminopyridin. 6. Anvendelse ifølge ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at nevnte sulfonamid er et monosulfonamid Anvendelse ifølge ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at nevnte sulfonamid er et monosulfonamid med den generelle formel (I): i racemisk eller enantiomer form eller en hvilken som helst kombinasjon av disse former, hvor: hvor R1 og R2 uavhengig representerer et alkylradikal, haloalkylradikal eller arylradikal som eventuelt er substituert.

21 21 8. Anvendelse ifølge krav 7, k a r a k t e r i s e r t v e d at R1 og R2 uavhengig representerer et fenylradikal, alkylradikal eller haloalkylradikal. 9. Anvendelse ifølge ett av de ovennevnte krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at sulfonamidet er en forbindelse valgt blant:. Anvendelse ifølge ett av kravene 1-, k a r a k t e r i s e r t v e d at nevnte sulfonamid er et bisulfonamid Anvendelse ifølge krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at sulfonamidet er et bisulfonamid med den generelle formel (II1) eller (IIb) i racemisk eller enantiomer form, eller en hvilken som helst kombinasjon av disse former, hvor: R1 og R2 representerer et alkylradikal, haloalkylradikal eller arylradikal, som eventuelt er substituert; 2 R 1 og R 2 representerer et arylenradikal, alkylenradikal eller sykloalkylenradikal, hvor alle disse radikaler eventuelt er substituert; R3 og R4 representerer uavhengig et hydrogenatom eller et alkylradikal.

22 Anvendelse ifølge krav 11, k a r a k t e r i s e r t v e d at R1 og R2 eventuelt representerer substituert fenylradikal, alkyl eller haloalkyl; R 1 representerer et sykloalkylenradikal, alkylenradikal eventuelt substituert med et fenylradikal; R 2 representerer et alkyleneller fenylenradikal. 13. Anvendelse ifølge ett av kravene 11 til 12, k a r a k t e r i s e r t v e d at R1 og R2 representerer et alkyl-, trifluormetyl- eller fenylradikal som eventuelt er substituert med metyl eller trifluormetyl. 14. Anvendelse ifølge krav 11, k a r a k t e r i s e r t v e d at sulfonamidet er en forbindelse valgt blant: 1 1. Anvendelse ifølge ett av kravene 11 til 14, k a r a k t e r i s e r t v e d at sulfonamidet er en forbindelse valgt blant:

23 Anvendelse ifølge ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at basen er 4-dimetylaminopyridin. 17. Forbindelse med struktur: 18. Fremgangsmåte for ringåpnings-(ko)polymerisering, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter anvendelse av et sulfonamid i kombinasjon med en base som katalysator, i henhold til ett av kravene