EP B1 ADDISJONSSALTER AV AMINER SOM INNEHOLDER HYDROKSYL- OG/ELLER KARBOKSYLGRUPPER MED AMINONIKOTINSYREDERIVATER SOM DHODH- INHIBITORER

Transkript

1 EP B1 ADDISJONSSALTER AV AMINER SOM INNEHOLDER HYDROKSYL- OG/ELLER KARBOKSYLGRUPPER MED AMINONIKOTINSYREDERIVATER SOM DHODH- INHIBITORER

2 EP B1 1 Beskrivelse OPPFINNELSENS OMRÅDE [0001] Den foreliggende oppfinnelsen er rettet mot nye vannløselige, farmasøytisk akseptable krystallinske addisjonssalter av (i) aminer som inneholder én eller flere hydroksyl- og/eller karboksylgrupper med (ii) aminonikotinsyrederivater og solvater derav. Oppfinnelsen er også rettet mot farmasøytiske sammensetninger som omfatter saltene, og disse saltene til anvendelse for å behandle, forebygge eller undertrykke sykdommer og lidelser som er mottagelige for lindring ved å hemme dihydroorotatdehydrogenase. OPPFINNELSENS BAKGRUNN [0002] Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH)-inhibitorer er forbindelser som er nyttige i behandlingen, forebyggingen eller undertrykkelsen av sykdommer og lidelser som er kjent for å være mottagelige for bedring ved å hemme dihydroorotatdehydrogenase, som for eksempel autoimmune sykdommer, immune og inflammatoriske sykdommer, destruktive beinlidelser, ondartede neoplastiske sykdommer, angiogene-relaterte lidelser, virale sykdommer og infeksiøse sykdommer. [0003] I lys av de fysiologiske effektene som medieres ved å hemme dihydroorotatdehydrogenase har flere DHODH-inhibitorer nylig blitt offentliggjort for behandling eller forebygging av sykdommene eller lidelsene som er angitt ovenfor. Se for eksempel WO06/044741; WO06/022442; WO06/001961, WO04/06747, WO04/06746, WO03/00642, WO02/ og WO99/4926. [0004] Én av de mest utfordrende oppgavene for tilvirkere i den farmasøytiske industrien er å innlemme lite vannløselige medikamenter i effektive farmasøytiske sammensetninger som er beregnet for parenteral, f.eks. intravenøs eller oral administrering. [000] I tillegg er den vandige løseligheten av lite vannløselige medikamenter en viktig faktor som påvirker biotilgjengeligheten av dem. Man kan forbedre løseligheten av disse lite vannløselige medikamentene ved hjelp av en rekke forskjellige systemer (emulsjoner, mikroemulsjoner, selv-emulgering eller mikronisering). Alle disse systemene kan imidlertid ha behov for tilstedeværelsen av surfaktanter for å løseliggjøre eller emulgere medikamentene [0006] Løseligheten av lite vannløselige medikamenter kan også forbedres ved å fremstille addisjonssalter av dem. Men i noen tilfeller danner det seg ustabile salter

3 EP B1 2 fordi de er hygroskopiske (tiltrekker seg fuktighet fra atmosfæren, enten gjennom absorpsjon eller adsorpsjon) eller "utflytning" (eng.:deliquescence") (prosessen der et stoff absorberer fuktighet fra atmosfæren inntil det løser seg opp i det absorberte vannet og danner en løsning). [0007] WO08/ offentliggjør nye aminonikotinsyre- og isonikotinsyrederivater som potente DHODH-inhibitorer. Selv om disse forbindelsene har vist tilstrekkelig farmakologisk aktivitet er de lite vannløselige. [0008] Følgelig er det et behov for vannløselige DHODH-inhibitorer, som også er løselige i det gastrointestinale ph-området, og i en fysisk og kjemisk stabil, ikkeutflytbar form med akseptable nivåer av hygroskopisitet og et relativt høyt smeltepunkt. Dette vil tillate materialet å manipuleres ytterligere, f.eks. ved mikronisering uten vesentlig dekomponering, tap av krystallinitet eller at det vises en forandring i polymorfisme for å fremstille farmasøytiske sammensetninger og formuleringer. 1 OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN [0009] Det har nå blitt funnet at vannløselige addisjonssalter av aminer som inneholder én eller flere hydroksyl- og/eller karboksylgrupper med aminonikotinsyrederivater er vannløselige og kan oppnås i en krystallinsk form som verken er hygroskopisk eller utflytbar og som har et relativt høyt smeltepunkt. [00] Således tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen et farmasøytisk akseptabelt, krystallinsk addisjonssalt av (i) et amin som inneholder én eller flere hydroksyl- og/eller karboksylgrupper med (ii) et aminonikotinsyrederivat av formel (I) 2 hvori R a, R b, R c og R d uavhengig av hverandre representerer grupper som er valgt blant hydrogenatomer, halogenatomer, C 1-4 alkylgrupper som eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som er valgt blant halogenatomer og hydroksygrupper, og C 1-4 -alkoksygrupper som eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som er valgt blant halogenatomer og hydroksygrupper, og farmasøytisk akseptable solvater derav.

4 EP B1 3 1 [0011] Oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning som omfatter et salt ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer. Oppfinnelsen tilveiebringer videre kombinasjoner som omfatter et salt ifølge oppfinnelsen og ett eller flere andre terapeutiske midler og farmasøytiske sammensetninger som omfatter slike kombinasjoner. [0012] Oppfinnelsen tilveiebringer også et salt ifølge oppfinnelsen som beskrevet heri, en kombinasjon av et salt ifølge oppfinnelsen sammen med ett eller flere andre terapeutiske midler eller en farmasøytisk sammensetning som omfatter en slik kombinasjon til anvendelse ved behandling av en patologisk tilstand eller sykdom som er mottagelig for lindring ved å hemme dihydroorotatdehydrogenase, særlig hvori den patologiske tilstanden eller sykdommen er valgt blant revmatoid artritt, psoriasisartritt, ankyloserende spondilytt, multippel sklerose, Wegeners granulomatose, systemisk lupus erytematose, psoriasis og sarkoidose. Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av saltet ifølge oppfinnelsen, en kombinasjon av et salt ifølge oppfinnelsen sammen med ett eller flere andre terapeutiske midler eller en farmasøytisk sammensetning som omfatter en slik kombinasjon for å fremstille en formulering eller et medikament for å behandle disse sykdommene. KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE [0013] Figur 1 illustrerer DSC-termogrammet til 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl- 4-yl)amino]nikotinsyre, megluminsalt. 2 Figur 2 illustrerer DVS-mønsteret til 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre, megluminsalt. Figur 3 illustrerer IR-spektrene til 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl) amino]nikotinsyre, megluminsalt. Figur 4 illustrerer DSC-termogrammet til 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl- 4-yl)amino]nikotinsyre, trometaminsalt. 3 Figur illustrerer DVS-mønsteret til 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl) amino]nikotinsyre, trometaminsalt.

5 EP B1 4 Figur 6 illustrerer IR-spektrene til 2-((3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl) amino]nikotinsyre, trometaminsalt. Figur 7 illustrerer DSC-termogrammet til 2-{[3'-etoksy-3-(trifluormetoksy)-1,1'- bifenyl-4-yl]amino}nikotinsyre, megluminsalt. Figur 8 illustrerer DVS-mønsteret til 2-{[3'-etoksy-3-(trifluormetoksy)-1,1'- bifenyl-4-yl]amino}nikotinsyre, megluminsalt. Figur 9 illustrerer IR-spektrene til 2-{[3'-etoksy-3-(trifluormetoksy)-1,1'-bifenyl- 4-yl]amino}nikotinsyre, megluminsalt. Figur illustrerer DSC-termogrammet til 2-[(3,-difluor-2-metyl-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre, megluminsaltmonohydrat. 1 Figur 11 illustrerer DVS-mønsteret til 2-[(3,-difluor-2-metyl-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre, megluminsaltmonohydrat. Figur 12 illustrerer IR-spektrene til 2-[(3,-difluor-2-metyl-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre, megluminsaltmonohydrat. Figur 13 illustrerer DSC-termogrammet til 2-[(3,-difluor-2-metyl-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre, trometaminsalt. 2 Figur 14 illustrerer DVS-mønsteret til 2-[(3,-difluor-2-metyl-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre, trometaminsalt. Figur 1 illustrerer IR-spektrene til 2-[(3,-difluor-2-metyl-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre, trometaminsalt. Figur 16 illustrerer DSC-termogrammet til 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'- bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre, L-argininsalt. 3 Figur 17 illustrerer DVS-mønsteret til 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre, L-argininsalt.

6 EP B1 Figur 18 illustrerer IR-spektrene til 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl) amino]nikotinsyre, L-argininsalt. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN [0014] Ved beskrivelse av saltene, sammensetningene og metodene ifølge oppfinnelsen har følgende begrep de følgende betydninger, med mindre annet er angitt. [001] Begrepet "terapeutisk effektiv mengde" henviser til en mengde som er tilstrekkelig til å bevirke behandling når den administreres til en pasient med behov for behandling. [0016] Begrepet "behandling" som anvendt heri henviser til behandling av en sykdom eller medisinsk tilstand hos en human pasient som inkluderer: 1 (a) å forebygge at sykdommen eller den medisinske tilstanden oppstår, dvs. å behandle pasienten profylaktisk; (b) å lindre sykdommen eller den medisinske tilstanden, dvs. å forårsake tilbakegang av sykdommen eller den medisinske tilstanden hos en pasient; (c) å undertrykke sykdommen eller den medisinske tilstanden, dvs. å bremse utviklingen av sykdommen eller den medisinske tilstanden hos en pasient; eller 2 (d) å lette symptomene av sykdommen eller den medisinske tilstanden hos en pasient. 3 [0017] Begrepet "solvat" henviser til et kompleks eller aggregat som dannes av ett eller flere molekyler av et løst stoff, dvs. et salt ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og ett eller flere molekyler av et løsningsmiddel. Slike solvater er vanligvis krystallinske faste stoffer som har et i det vesentlige fast molforhold mellom løst stoff og løsningsmiddel. Representative løsningsmidler inkluderer for eksempel vann, etanol, isopropanol og lignende. Når løsningsmidlet er vann er det dannede solvatet et hydrat. [0018] Autoimmune sykdommer som kan forebygges eller behandles inkluderer, men er ikke begrenset til, revmatoid artritt, psoriasisartritt, systemisk lupus erytematose, multippel sklerose, psoriasis, ankyloserende spondilytt, Wegeners granulomatose, polyartikulær juvenil idiopatisk artritt, inflammatorisk tarmsykdom,

7 EP B som for eksempel ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, Reiters syndrom, fibromyalgi og type-1-diabetes. [0019] Immune og inflammatoriske sykdommer som kan forebygges eller behandles inkluderer, men er ikke begrenset til, astma, KOLS, respiratorisk distressyndrom, akutt eller kronisk pankreatitt, transplantat-mot-vert-sykdom, kronisk sarkoidose, transplantatrejeksjon, kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, Behcets syndrom, inflammatoriske øyetilstander som konjunktivitt og uveitt. [00] Destruktive beinlidelser som kan forebygges eller behandles inkluderer, men er ikke begrenset til, osteoporose, osteoartritt og multippel myelom-relatert beinlidelse. [0021] Ondartede neoplastiske sykdommer som kan forebygges eller behandles inkluderer, men er ikke begrenset til, prostata-, eggstokk- og hjernekreft. [0022] Angiogenese-relaterte lidelser som kan forebygges eller behandles inkluderer, men er ikke begrenset til, hemangiomer, okulær neovaskularisering, makuladegenerasjon eller diabetisk retinopati. [0023] Virale sykdommer som kan forebygges eller behandles inkluderer, men er ikke begrenset til, HIV-infeksjon, hepatitt og cytomegalovirusinfeksjon. [0024] Infeksiøse sykdommer som kan forebygges eller behandles inkluderer, men er ikke begrenset til, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, Gram negativ sepsis, toksisk sjokksyndrom, Shigellosis og andre protozoinfeksjoner, som for eksempel malaria. [002] Dersom ikke annet er angitt omslutter begrepet alkyl eventuelt substituerte, rettkjedete eller forgrenede hydrokarbonradikaler som har 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 2 karbonatomer. Foretrukne substituenter på alkylgruppene er halogenatomer og hydroksygrupper, mer fortrukket halogenatomer. Alkylgrupper er fortrinnsvis usubstituerte, substituerte med 1 eller 2 hydroksygrupper eller er perhalogenalkylgrupper. Mer foretrukket er en alkylgruppe en usubstituert alkylgruppe eller en perhaloalkylgruppe. En perhaloalkylgruppe er en alkylgruppe der hvert hydrogenatom er erstattet med et halogenatom. Foretrukne perhaloalkylgrupper er -CF 3 og -CCl 3. [0026] Mest foretrukket er en alkylgruppe substituert. [0027] Eksempler på egnede alkylgrupper inkluderer metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl-, sec1-butyl- og tert-butylradikaler. Metyl er foretrukket. Usubstituert metyl er mest foretrukket. [0028] Som anvendt heri omslutter begrepet alkoksy eventuelt substituerte, rettkjedete eller forgrenede oksy-holdige radikaler som hver har 1 til 4 karbonatomer,

8 EP B fortrinnsvis 1 til 2 karbonatomer. Foretrukne substituenter på alkoksygruppene er halogenatomer og hydroksygrupper, mer foretrukket halogenatomer. Alkoksygrupper er fortrinnsvis usubstituerte, substituerte med 1 eller 2 hydroksygrupper eller er perhaloalkoksygrupper. Mer foretrukket er en alkoksygruppe en usubstituert alkoksygruppe eller en perhaloalkoksygruppe. En perhaloalkoksygruppe er en alkoksygruppe der hvert hydrogenatom er erstattet med et halogenatom. Foretrukne perhaloalkoksygrupper er -OCF 3 og -OCCl 3. [0029] Mest foretrukket er en alkoksygruppe en perhaloalkoksygruppe. [00] Eksempler på egnede alkoksygrupper inkluderer metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, i-propoksy-, n-butoksy-, sec-butoksy- og tert-butoksyradikaler. Metoksy er foretrukket. Trihalometoksy er mer foretrukket. Trifluormetoksy er mest foretrukket. [0031] Som anvendt heri er alkylgruppene eller alkoksygruppene som er til stede i de generelle strukturene ifølge oppfinnelsen "eventuelt substituerte". Dette betyr at disse alkyl- eller alkoksygruppene kan være enten usubstituerte eller substituerte i enhver stilling med én eller flere, for eksempel 1, 2 eller 3 av de ovennevnte substituentene. Når to eller flere substituenter er til stede, kan hver substituent være lik eller forskjellig. [0032] Som anvendt heri omslutter begrepet halogenatom klor-, fluor-, bromeller jodatomer, vanligvis et fluor-, klor- eller bromatom, mest foretrukket brom eller fluor. Betegnelsen halogen har samme betydning når det anvendes som et prefiks. [0033] I en utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen, i aminonikotinsyrederivatet av formel (I) representerer R a en gruppe som er valgt blant halogenatomer og C 1-4 -alkoksygrupper, som eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som er valgt blant halogenatomer og hydroksygrupper. Fortrinnsvis representerer R a en gruppe som er valgt blant halogenatomer og C 1-4 -alkoksygrupper, som eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 halogenatomer. Mer foretrukket representerer R a en gruppe som er valgt blant halogenatomer og C 1-2 -alkoksygrupper, som er substituert med 1, 2 eller 3 halogenatomer. Mest foretrukket representerer R a en gruppe som er valgt blant halogenatomer og trihalometoksygrupper. [0034] I en annen utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen, i aminonikotinsyrederivatet av formel (I) representerer R b en gruppe som er valgt blant hydrogenatomer og halogenatomer. [003] I nok en annen utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen, i aminonikotinsyrederivatet av formel (I) representerer R c en gruppe som er valgt blant hydrogenatomer og C 1-4 -alkylgrupper, som eventuelt kan være substituert med 1, 2

9 EP B eller 3 substituenter som er valgt blant halogenatomer og hydroksygrupper. Fortrinnsvis representerer R c en gruppe som er valgt blant hydrogenatomer og C 1-4 -alkylgrupper, som eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 halogenatomer. Mer foretrukket representerer R c en gruppe som er som er valgt blant hydrogenatomer og C 1-2 -alkylgrupper, som eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 halogenatomer. Mest foretrukket representerer R c en gruppe som er valgt blant hydrogenatomer og usubstituerte C 1-2 -alkylgrupper. [0036] I enda en annen utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen, i aminonikotinsyrederivatet av formel (I) representerer R d en gruppe som er valgt blant hydrogenatomer og C 1-4 -alkoksygrupper, som kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som er valgt blant halogenatomer og hydroksygrupper. Fortrinnsvis representerer R d en gruppe som er valgt blant hydrogenatomer og C 1-4 -alkoksygrupper, som eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som er valgt blant halogenatomer. Mer foretrukket representerer R d en gruppe som er valgt blant hydrogenatomer og C 1-2 -alkoksygrupper, som eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 halogensubstituenter. Mest foretrukket representerer R d en gruppe som er valgt blant hydrogenatomer og usubstituerte C 1-2 -alkoksygrupper. [0037] For å unngå tvil er et "amin som inneholder én eller flere hydroksylog/eller karboksylgrupper" en NR 1 R 2 R 3 -del hvori R 1 til R 3 er hydrogenatomer eller organiske radikaler. Således bærer ikke aminet som anvendes for å danne salt med en forbindelse av formel (I) en nettoladning før saltdannelsestrinnet. Således er "aminet som inneholder én eller flere hydroksyl- og/eller karboksylgrupper" ikke et aminiumion, som for eksempel kolin. [0038] En fagmann kan enkelt velge farmasøytisk akseptable aminer som er egnet til å danne krystallinske addisjonssalter med forbindelser av formel (I). Krystallinitet kan forbedres ved for eksempel å øke polariteten til slike aminer. Dette kan typisk oppnås ved å tilsette ytterligere hydroksylgrupper. [0039] Som anvendt heri er et "amin som inneholder én eller flere hydroksylog/eller karboksylgrupper" fortrinnsvis et "amin som inneholder to eller flere hydroksyl- og/eller én eller flere karboksylgrupper" vanligvis et rettkjedet eller forgrenet C 1 -C -alkan som er substituert med én eller flere hydroksylgrupper og/eller karboksylgrupper og én eller flere -NRaRb-grupper, hvori Ra og Rb uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogenatomer, rettkjedete eller forgrenede C 1 -C 4 - alkylgrupper og -(C=NH)-NH 2 -grupper, der alkylgruppene er usubstituerte eller substituerte med én eller flere hydroksylgrupper, eller Ra og Rb og nitrogenatomet de er bundet til danner en 4- til 8-leddet N-holdig heterosyklisk ring.

10 EP B [0040] Som anvendt heri er et "amin som inneholder én eller flere hydroksylog/eller karboksylgrupper", fortrinnsvis et "amin som inneholder to eller flere hydroksyl- og/eller én eller flere karboksylgrupper" fortrinnsvis et rettkjedet eller forgrenet C 1 -C -alkan som er substituert med én eller flere hydroksyl- og/eller karboksylgrupper og én eller flere -NRaRb-grupper, hvori Ra og Rb uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogenatomer og rettkjedete eller forgrenede C 1 -C 4 -alkylgrupper, der alkylgruppene er usubstituerte eller substituerte med én eller flere hydroksylgrupper, eller Ra og Rb og nitrogenatomet de er bundet til danner en 4- til 8-leddet N-holdig heterosyklisk ring. [0041] Den 4- til 8-leddede N-holdige heterosykliske ringen er vanligvis en ikke-aromatisk mettet eller umettet ring som inneholder N-atomet som Ra og Rb er festet til og 0, 1 eller 2 ytterligere heteroatomer som er valgt blant N, O og S. Fortrinnsvis er den en - til 6-leddet mettet ring som inneholder 0 eller 1 av det ytterligere heteroatomet. Vanligvis er det ytterligere heteroatomet et O-atom. Fortrinnsvis er den N-holdige heterosykliske ringen et morfolin av pyrrolidinringen. [0042] Vanligvis er C 1 -C -alkanet et C 1 -C 8 -alkan, fortrinnsvis et C 2 -C 8 -alkan, mer foretrukket et C 2 -C 6 -alkan, mest foretrukket et C 4 -C 6 -alkan. [0043] Vanligvis er C 1 -C -alkanet substituert med 1, 2, 3, 4,, 6, 7 eller 8 hydroksylgrupper, fortrinnsvis 1, 2, 3, 4, eller 6 hydroksylgrupper, mer foretrukket 1, 2, 3, 4 eller hydroksylgrupper, mest foretrukket 3, 4 eller hydroksylgrupper. [0044] Vanligvis er C 1 -C -alkanet substituert med 1 eller 2 karboksylgrupper, fortrinnsvis en karboksylgruppe. [004] Vanligvis er C 1 -C -alkanet substituert med 1, 2, 3 eller 4 -NRaRbgrupper, fortrinnsvis 1 eller 2 -NRaRb-grupper, mer foretrukket en -NRaRb-gruppe. [0046] Vanligvis er C 1 -C 4 -alkylgruppene som er til stede som Ra eller Rb usubstituerte eller substituerte med 1 hydroksylgruppe. Fortrinnsvis er C 1 -C 4 - alkylgruppene som er til stede som Ra eller Rb substituerte. [0047] Vanligvis er C 1 -C 4 -alkylgruppene som er til stede som Ra eller Rb C 1 -C 2 -alkylgrupper, fortrinnsvis metylgrupper. [0048] Vanligvis er ikke mer enn én av Ra og Rb en -(C=NH)-NH 2 -gruppe. Når Rb er en -(C=NH)-NH 2 -gruppe er Ra fortrinnsvis et hydrogenatom. [0049] Fortrinnsvis er Ra et hydrogenatom og Rb er valgt blant hydrogenatomer, usubstituert metyl og -(C=NH)-NH 2 -grupper. Mer foretrukket er Ra et hydrogenatom og Rb er valgt blant hydrogenatomer og usubstituert metyl. [000] I en foretrukket utførelsesform er "aminet som inneholder én eller flere hydroksyl- og/eller karboksylgrupper" fortrinnsvis "aminet som inneholder to eller flere hydroksyl- og/eller ett eller flere karboksylgrupper" et rettkjedet eller forgrenet

11 EP B C 2 -C 6 -alkan som er substituert med 1, 2, 3, 4 eller hydroksylgrupper eller 1 karboksylsyregruppe, og 1 eller 2 -NRaRb-grupper, hvori Ra og Rb uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogenatomer, C 1 -C 2 -alkylgrupper og -(C=NH)-NH 2 - grupper, der alkylgruppene er usubstituerte eller substituerte med 1 hydroksylgruppe eller Ra og Rb og nitrogenatomet de er bundet til danner en - til 6-leddet N-holdig heterosyklisk ring. [001] I en annen foretrukket utførelsesform er "aminet som inneholder én eller flere hydroksyl- og/eller karboksylgrupper" fortrinnsvis "aminet som inneholder to eller flere hydroksyl- og/eller én eller flere karboksylgrupper" et rettkjedet eller forgrenet C 2 -C 6 -alkan som er substituert med 1, 2, 3, 4 eller hydroksylgrupper og 1 -NRaRb-gruppe, hvori Ra er og Rb uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogenatomer og C 1 -C 2 -alkylgrupper, der alkylgruppene er usubstituerte eller substituerte med 1 hydroksylgruppe eller Ra og Rb og nitrogenatomet de er bundet til danner en - til 6-leddet N-holdig heterosyklisk ring. [002] I en mer foretrukket utførelsesform er "aminet som inneholder én eller flere hydroksyl- og/eller karboksylgrupper" fortrinnsvis "aminet som inneholder to eller flere hydroksyl- og/eller én eller flere karboksylgrupper" et rettkjedet eller forgrenet C 2 -C 6 -alkan som er substituert med 1, 2, 3, 4 eller hydroksylgrupper eller 1 karboksylsyregruppe, og én eller to -NRaRb-grupper, hvori Ra og Rb uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogenatomer, C 1 -C 2 -alkylgrupper og -(C=NH)-NH 2 - grupper, og der alkylgruppene er usubstituerte eller substituerte med 1 hydroksylgruppe. [003] I en annen mer foretrukket utførelsesform er "aminet som inneholder én eller flere hydroksyl- og/eller karboksylgrupper" fortrinnsvis "aminet som inneholder to eller flere hydroksyl- og/eller én eller flere karboksylgrupper" et rettkjedet eller forgrenet C 2 -C 6 -alkan som er substituert med 1, 2, 3, 4 eller hydroksylgrupper og en -NRaRb-gruppe, hvori Ra og Rb uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogenatomer og C 1 -C 2 -alkylgrupper, hvori alkylgruppene er usubstituerte eller substituerte med 1 hydroksylgruppe. [004] I en mest foretrukket utførelsesform er "aminet som inneholder én eller flere hydroksyl- og/eller karboksylgrupper" fortrinnsvis "aminet som inneholder to eller flere hydroksyl- og/eller én eller flere karboksylgrupper" et rettkjedet eller forgrenet C 4 -C 6 -alkan som er substituert med 3, 4, eller hydroksylgrupper eller 1 karboksylsyregruppe og én eller to -NRaRb-grupper, hvori Ra er hydrogen og Rb er valgt blant et hydrogenatom, en usubstituert metylgruppe og en -(C=NH)-NH 2 - gruppe.

12 EP B [00] I en annen mest foretrukket utførelsesform er "aminet som inneholder én eller flere hydroksyl- og/eller karboksylgrupper" fortrinnsvis "aminet som inneholder to eller flere hydroksyl- og/eller én eller flere karboksylgrupper" et rettkjedet eller forgrenet C 4 -C 6 -alkan som er substituert med 3, 4 eller hydroksylgrupper og en -NRaRb-gruppe, hvori Ra er hydrogen og Rb er valgt blant et hydrogenatom og en usubstituert metylgruppe. [006] I en annen utførelsesform er "aminet som inneholder én eller flere hydroksyl- og/eller karboksylgrupper" fortrinnsvis "aminet som inneholder to eller flere hydroksyl- og/eller ett eller flere karboksylgrupper" et rettkjedet eller forgrenet C 4 -C 6 -alkan som er substituert med én eller to karboksylgrupper og 3 eller 4 -NRaRbgrupper, hvori Ra er hydrogen og Rb er valgt blant et hydrogenatom og en usubstituert metylgruppe. [007] I nok en annen utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen blir aminet valgt blant gruppen som består av L-arginin, deanol (2-(dimetylamino)etanol), dietanolamin (2,2'-iminobis(etanol)), dietyletanolamin (2-(dietylamino)-etanol), etanolamin (2-aminoetanol), meglumin (N-metyl-glukamin), 2-morfolinetanol (4-(2-hydroksyetyl)-morfolin), 1-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin, trietanolamin (2,2',2"-nitrilotris(etanol)) og trometamin (2-amino-2-(hydroksymetyl) propan-1,3-diol). Fortrinnsvis blir aminet valgt blant gruppen som består av L-arginin, dietanolamin(2,2'-iminobis(etanol)), meglumin (N-metyl-glukamin), trietanolamin (2,2',2"-nitrilotris(etanol)) og trometamin (2-amino-2-(hydroksymetyl)propan-1,3- diol). [008] I en foretrukket utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen inneholder aminet som inneholder én eller flere hydroksyl- og/eller karboksylgrupper to eller flere hydroksyl- og/eller én eller flere karboksylgrupper. [009] I en foretrukket utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen inneholder aminet bare én eller flere hydroksylgrupper, fortrinnsvis bare to eller flere hydroksylgrupper, dvs. at det ikke inneholder karboksylgrupper. Aminet som inneholder én eller flere hydroksylgrupper, fortrinnsvis to eller flere hydroksylgrupper, blir fortrinnsvis valgt blant gruppen som består av deanol (2-(dimetylamino)etanol), dietanolamin (2,2'-iminobis(etanol)), dietyletanolamin (2-(dietylamino)-etanol), etanolamin (2-aminoetanol), meglumin (N-metyl-glukamin), 2-morfolinetanol (4-(2- hydroksyetyl)-morfolin), 1-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin, trietanolamin (2,2 ',2"- nitrilotris(etanol)) og trometamin (2-amino-2-(hydroksymetyl)propan-1,3-diol). [0060] I en foretrukket utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen blir aminet som inneholder én eller flere hydroksylgrupper, som fortrinnsvis bare inneholder to eller flere hydroksylgrupper, valgt blant gruppen som består av

13 EP B dietanolamin, meglumin, trietanolamin og trometamin, fortrinnsvis valgt blant gruppen som består av meglumin og trometamin. [0061] I en foretrukket utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen inneholder aminet bare én eller flere karboksylgrupper, dvs. at det ikke inneholder hydroksylgrupper. Fortrinnsvis er aminet som inneholder én eller flere karboksylgrupper, fortrinnsvis en karboksyl-gruppe, L-arginin. [0062] I en foretrukket utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen i aminonikotinsyrederivatet av formel (I) representerer R a en gruppe som er valgt blant halogenatomer og C 1-4 -alkoksygrupper, fortrinnsvis en gruppe som er valgt blant halogenatomer og C 1-2 -alkoksygrupper som eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som er valgt blant halogenatomer og hydroksygrupper; R b representerer en gruppe som er valgt blant hydrogenatomer og halogenatomer, R c representerer en gruppe som er valgt blant hydrogenatomer og C 1-4 -alkyl-grupper, fortrinnsvis en gruppe som er valgt blant halogenatomer og C 1-2 -alkylgrupper, som eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som er valgt blant halogenatomer og hydroksygrupper; og R d representerer en gruppe som er valgt blant hydrogenatomer og C 1-4 -alkoksygrupper, fortrinnsvis en gruppe som er valgt blant halogenatomer og C 1-2 -alkoksygrupper, som eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som er valgt blant halogenatomer og hydroksygrupper. [0063] I en foretrukket utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen er aminonikotinsyrederivatet av formel (I) valgt blant gruppen som består av 2-{[3'-etoksy-3-(trifluormetoksy)-1,1'-bifenyl-4-yl]amino}nikotinsyre (2-(3'-etoksy-3- (trifluormetoksy)bifenyl-4-ylamino)nikotinsyre), 2-[(3,-difluor-2-metyl-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre (2-(3,-difluor-2-metylbifenyl-4-ylamino)nikotinsyre) og 2-[(3,- difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre (2-(3'-etoksy-3,-difluorbifenyl- 4-ylamino)nikotinsyre). [0064] I en foretrukket utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen er aminet valgt blant gruppen som består av meglumin og trometamin og i aminonikotinsyrederivatet av formel (I) representerer R a en gruppe som er valgt blant halogenatomer og C 1-2 -alkoksygrupper som eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 halogenatomer; R b representerer en gruppe som er valgt blant hydrogenatomer og halogenatomer, R c representerer en gruppe som er valgt blant hydrogenatomer og C 1-2 -alkylgrupper som eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som er valgt blant halogenatomer og hydroksygrupper; og R d representerer en gruppe som er valgt blant hydrogenatomer og C 1-2 -alkoksygrupper som eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt blant halogenatomer og hydroksygrupper.

14 EP B [006] I en foretrukket utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen er aminet L-arginin, og i aminonikotinsyrederivatet av formel (I) representerer R a en gruppe som er valgt blant halogenatomer og C 1-2 -alkoksygrupper som eventuelt kan være substituert med ett, to eller tre halogenatomer; R b representerer en gruppe som er valgt blant hydrogenatomer og halogenatomer, R c representerer en gruppe som er valgt blant hydrogenatomer og C 1-2 -alkylgrupper som eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som er valgt blant halogenatomer og hydroksygrupper; og R d representerer en gruppe som er valgt blant hydrogenatomer og C alkoksygrupper som eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som er valgt blant halogenatomer og hydroksygrupper. [0066] Av særlig interesse er saltene: 2-{[3'-etoksy-3-(trifluormetoksy)-1,1'-bifenyl-4-yl]amino}nikotinsyre, megluminsalt, 2-[(3,-difluor-2-metyl-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre, megluminsalt, 2-[(3,-difluor-2-metyl-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre, trometaminsalt, 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre, megluminsalt, 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre, trometaminsalt, 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre, L-argininsalt, og farmasøytisk akseptable solvater derav. [0067] Vanligvis tilsvarer det krystallinske saltet ifølge oppfinnelsen av meglumin og 2-{[3'-etoksy-3-(trifluormetoksy)-1,1'-bifenyl-4-yl]amino}nikotinsyre formel (II) 2 [0068] Vanligvis tilsvarer det krystallinske saltet ifølge oppfinnelsen av meglumin og 2-[(3,-difluor-2-metyl-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre ifølge oppfinnelsen formel (III)

15 EP B1 14 [0069] Vanligvis tilsvarer det krystallinske saltet ifølge oppfinnelsen av trometamin og 2-[(3,-difluor-2-metyl-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre ifølge oppfinnelsen formel (IV) [0070] Vanligvis tilsvarer det krystallinske saltet ifølge oppfinnelsen av meglumin og 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre ifølge oppfinnelsen formel (V) [0071] Vanligvis tilsvarer det krystallinske saltet ifølge oppfinnelsen av trometamin og 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre ifølge oppfinnelsen formel (VI) 1 [0072] Vanligvis tilsvarer det krystallinske saltet ifølge oppfinnelsen av L-arginin og 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre ifølge oppfinnelsen formel (VII)

16 EP B1 1 1 [0073] Oppfinnelsen omgir også farmasøytiske sammensetninger som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av et salt som definert heri ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer. [0074] I en utførelsesform ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter den farmasøytiske sammensetningen videre en terapeutisk effektiv mengde av ett eller flere andre terapeutiske midler. [007] Oppfinnelsen er også rettet mot kombinasjoner som omfatter et salt ifølge oppfinnelsen og ett eller flere andre terapeutiske midler og farmasøytiske sammensetninger som omfatter slike kombinasjoner. [0076] Oppfinnelsen er også rettet mot et salt ifølge oppfinnelsen som beskrevet heri, en kombinasjon av et salt ifølge oppfinnelsen sammen med ett eller flere andre terapeutiske midler eller en farmasøytisk sammensetning som omfatter en slik kombinasjon for anvendelse ved behandling av en patologisk tilstand eller sykdom som er mottagelig for lindring ved å hemme dihydroorotatdehydrogenase, særlig hvori den patologiske tilstanden eller sykdommen er valgt blant revmatoid artritt, psoriasisartritt, ankyloserende spondilytt, multippel sklerose, Wegeners granulomatose, systemisk lupus erytematose, psoriasis og sarkoidose. Oppfinnelsen omgir også anvendelsen av saltet ifølge oppfinnelsen, en kombinasjon av et salt ifølge oppfinnelsen sammen med ett eller flere andre terapeutiske midler eller en farmasøytisk sammensetning som omfatter en slik kombinasjon for fremstilling av en formulering eller et medikament for behandling av disse sykdommene. 2 3 Generelle syntetiske prosedyrer [0077] Saltene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av metodene og prosedyrene som er beskrevet heri, eller ved hjelp av lignende metoder og prosedyrer. Det vil bli forstått at der typiske eller foretrukne prosessbetingelser (dvs. reaksjonstemperaturer, tider, molforhold for reaktanter, løsningsmidler, trykk osv.) er angitt, kan andre prosessbetingelser også anvendes med mindre annet er angitt. Optimale reaksjonsbetingelser kan variere med de bestemte reaktantene eller løsemidlene som anvendes, men slike betingelser kan bestemmes av en fagmann innen teknikken ved rutinemessige optimaliseringsprosedyrer. [0078] Prosesser for å fremstille saltene ifølge oppfinnelsen er illustrert av prosedyrene nedenfor. [0079] Saltene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres fra det tilsvarende aminonikotinsyrederivatet av formel (I) og fra aminet som inneholder én eller flere hydroksylgrupper, som er kommersielt tilgjengelig fra for eksempel Aldrich.

17 EP B [0080] Egnede inerte fortynningsmidler for denne reaksjonen inkluderer, men er ikke begrenset til, aceton, etylacetat, N,N-dimetylformamid, kloroform, metanol, etanol, isopropanol, 2-butanol, acetonitril, dimetylkarbonat, nitrometan og lignende og blandinger derav, som eventuelt inneholder vann. [0081] Ved ferdigstillelse av en hvilken som helst av de foregående reaksjonene kan saltet isoleres fra reaksjonsblandingen på en hvilket som helst konvensjonell måte, som for eksempel presipitering, konsentrering, sentrifugering og lignende. [0082] Det vil bli forstått at selv om spesifikke prosessbetingelser (dvs. reaksjonstemperaturer, tider, molforhold for reaktanter, løsningsmidler, trykk osv.) er angitt, kan andre prosessbetingelser også anvendes med mindre annet er angitt. [0083] Et vannløselig salt ifølge oppfinnelsen inneholder vanligvis mellom omtrent 0,60 og 1, molekvivalenter av aminonikotinsyrederivatet av formel (I) per molekvivalent av den frie basen, mer typisk 0,8 og 1,1 molekvivalenter av aminonikotinsyrederivatet av formel (I) per molekvivalent av den frie basen, enda mer vanlig omtrent 1 molekvivalent av aminonikotinsyrederivatet av formel (I) per molekvivalent av den frie basen. [0084] Molforholdene som er beskrevet i metodene ifølge oppfinnelsen kan lett bestemmes ved forskjellige metoder som er tilgjengelige for fagfolk innen teknikken. For eksempel kan slike molforhold lett bestemmes ved 1 H NMR. Alternativt kan elementæranalyse og HPLC-metoder anvendes for å bestemme molforholdet. 2 3 EKSEMPLER [008] Generelt. Reagenser, utgangsmaterialer, og løsemidler ble kjøpt fra kommersielle leverandører og anvendt når de ble mottatt. [0086] Krystalliseringstester av saltene av noen aminonikotinsyrederivater av formel (I) med en lang rekke farmasøytisk akseptable syrer (som omfatter bl.a. saltsyre, metansulfonsyre og svovelsyre) og baser (som omfatter blant annet ammoniakk, L-arginin, magnesiumhydroksid, meglumin, kaliumhydroksid, natriumhydroksid og trometamin) i en rekke forskjellige farmasøytisk akseptable løsningsmidler (inkludert blant annet aceton, acetonitril, etylacetat, isobutylacetat, kloroform, nitrometan, dimetylkarbonat, N, N-dimetylformamid, etanol, isopropanol og metanol) er blitt utført. [0087] Saltene fra ammoniakk og magnesiumhydroksid gjenga enten oljer eller amorfe faste stoffer. Saltene fra kaliumhydroksid og natriumhydroksid var hygroskopiske. På den annen side hadde saltene av saltsyre, metansulfonsyre og svovelsyre lignende eller til og med lavere løselighet enn den frie syreformen. I tillegg

18 EP B til denne lave løseligheten, manifesterte saltene av disse syrene en meget dårlig fuktighet i vann. [0088] Kun saltene ifølge oppfinnelsen var verken hygroskopiske eller utflytende og hadde et forholdsvis høyt smeltepunkt slik at de kunne mikroniseres og var langtidsstabile. [0089] Særlig gode metoder for å fremstille addisjonssaltene ifølge oppfinnelsen er illustrert i de følgende eksemplene. [0090] De differensielle scanningskalorimetri (DSC) termogramanalysene ble oppnådd ved hjelp av et DSC-821 Mettler-Toledo-instrument med serienummer Prøvene ble veid i en aluminiumpanne og et aluminiumlokk ble plassert på toppen av prøven og presset med en messingstang. Prøvene ble bragt til likevekt ved C og oppvarmet ved C/min til C. Instrumentet ble kalibrert med indium- og sinkstandarder. [0091] De infrarøde spektroskopi (IR)-spektrene ble oppnådd ved anvendelse av et Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR-instrument med serienummer 70749, utstyrt med et universelt ATR-tilbehør. Faste prøver ble innført direkte inn i ATR-en. Innsamlingsområdet var 60 til 4000 cm -1. [0092] Dynamiske dampabsorpsjons (DVS)-profiler ble oppnådd ved hjelp av et Igasorp Hiden Isochema-instrument (serienummer IGA-SA-066). Etter en innledende stabiliseringsperiode ble minst to isotermer (ved 2 C) oppnådd for hver prøve: en fuktighetssorpsjon fra 0 til 9 % relativ fuktighet og fuktighetsdesorpsjon fra 9 % relativ fuktighet til tørrhet. Begge isotermene ble utført i % luftfuktighetstrinn med en minimal tid på minutter og en maksimal tid på minutter for hvert trinn. 2 Eksempel 1: Fremstilling av 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre, megluminsalt 3 [0093] 27 mg (1,4 mmol) meglumin ble løst i ml metanol og løsningen ble tilsatt til en blanding av 00 mg (1,4 mmol) 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre løst i den minimale mengden av tetrahydrofuran (7 ml). Etter minutters omrøring ved romtemperatur ble løsningen fordampet under vakuum. Det dannede bunnfallet ble suspendert i ml etylacetat ved 77 C i løpet av min, den resulterende suspensjonen ble deretter filtrert og det oppnådde bunnfallet ble tørket under vakuum i 4 timer ved 40 C. 67 mg (utbytte: 87 %) av et hvitt fast stoff ble deretter oppnådd med en renhet på 99,9 % ved HPLC. [0094] Figur 1 illustrerer DSC-termogrammet til megluminsaltet av 2-[(3,- difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre. Prøven viser en karakteristisk

19 EP B1 18 høy endoterm ved start på 136 C som tilsvarer en smelting eller nedbryting av saltet. Dette indikerer at prøven ikke omdannes til andre polymorfer og ikke lider noen nedbryting og bekrefter således sin høye stabilitet. [009] Figur 2 illustrerer DVS-mønsteret til megluminsaltet av 2-[(3,-difluor- 3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre. Masseøkning ble målt ved 80 % (0,1 % økning) og 90 % (0,4 % økning) relativ fuktighet (RH). I henhold til resultatene er saltet ikke hygroskopisk og oppviste ingen hysterese. [0096] Figur 3 illustrerer IR-spektrene til megluminsaltet av 2-[(3,-difluor-3'- metoksy-1, 1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre. Karakteristiske signaler vises ved 37, 19, 124, 1491, 1384, 1260, 1144, 62, 46, 16, 842, 776 og 701 cm-1. Eksempel 2: Fremstilling av 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre, trometaminsalt [0097] 170 mg (1,4 mmol) trometamin ble løst i ml metanol og løsningen ble tilsatt til en blanding av 00 mg (1,4 mmol) 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'- bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre løst i den minimale mengden av tetrahydrofuran (6 ml). Etter minutters omrøring ved romtemperatur ble løsningen fordampet under vakuum. Den oppnådde oljen ble løst i 0,9 ml kloroform ved 61 C og den ble avkjølt langsomt til romtemperatur. Etter 3 dager ble suspensjonen dekantert og det oppnådde bunnfallet ble tørket under vakuum i 4 timer ved 40 C. 66 mg (utbytte: 99 %) av et hvitt fast stoff ble deretter oppnådd med en renhet på 99,9 % ved HPLC. [0098] Figur 4 illustrerer DSC-termogrammet til trometaminsaltet av 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre. Prøven viser en karakteristisk høy endoterm ved start på 173 C som tilsvarer en smelting eller nedbryting av saltet. Dette indikerer at prøven ikke omdannes til andre polymorfer og ikke lider noen nedbryting og bekrefter således sin høye stabilitet. [0099] Figur illustrerer DVS-mønsteret til trometaminsaltet av 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre. Masseøkning ble målt ved 80 % (0,1 % økning) og 9 % (2,0 % økning) relativ fuktighet (RH). I henhold til resultatet er saltet ikke hygroskopisk og oppviste ingen hysterese. [00] Figur 6 illustrerer IR-spektrene til trometaminsaltet av 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre. Karakteristiske signaler vises ved 2971, 1609, 174, 11, 126, 1491, 14, 1411, 1387, 1324, 1282, 129, 1242, 1169, 1148, 64, 2, 88 og 776 cm-1.

20 EP B1 19 Eksempel 3: Fremstilling av 2-(3'-etoksy-3-(trifluormetoksy)bifenyl-4- ylamino)nikotinsyre, megluminsalt 1 2 [01] 26 mg (0,133 mmol) meglumin ble tilsatt til en blanding av 90 mg (0,21 mmol) 2-(3'-etoksy-3-(trifluormetoksy)bifenyl-4-ylamino)nikotinsyre løst i den minimale mengden av tetrahydrofuran (9 ml). Etter minutters omrøring ved romtemperatur ble løsningen fordampet under vakuum. Det dannede bunnfallet ble suspendert i 18 ml etylacetat ved 77 C i løpet av min. Den resulterende suspensjonen ble deretter avkjølt til C i minst 1 time, avkjølt til 0- C i 1 time, filtrert og det oppnådde bunnfallet ble tørket under vakuum i 4 timer ved 0 C. 70 mg (utbytte: 3 %) av et hvitt fast stoff ble deretter oppnådd med en renhet på 0 % ved HPLC. [02] Figur 7 illustrerer DSC-termogrammet til megluminsaltet av 2-(3'-etoksy-3-(trifluormetoksy)bifenyl-4-ylamino)nikotinsyre. Prøven viser en karakteristisk endoterm ved start på 116 C som tilsvarer en smelting eller nedbryting av saltet. Dette indikerer at prøven ikke omdannes til andre polymorfer og ikke lider noen nedbryting og bekrefter således sin høye stabilitet. [03] Figur 8 illustrerer DVS-mønsteret til megluminsaltet av 2-(3'-etoksy-3- (trifluormetoksy)bifenyl-4-ylamino)nikotinsyre. Masseøkningen ble målt til 80 % (2,7 % økning) og 90 % (6,2 % økning) relativ luftfuktighet (RH). I henhold til resultatene er saltet lett hygroskopisk og oppviste ingen hysterese. [04] Figur 9 illustrerer IR-spektrene til megluminsaltet av 2-(3'-etoksy-3- (trifluormetoksy)bifenyl-4-ylamino)nikotinsyre. Karakteristiske signaler vises ved 3663, 2987, 193, 122, 1492, 147, 1391, 1317, 1236, 1216, 1171, 88, 62, 47, 09, 88, 777 og 694 cm-1. Eksempel 4: Fremstilling av 2-(3,-difluor-2-metylbifenyl-4-ylamino)nikotinsyre, megluminsalt 3 [0] 32 mg (0,164 mmol) meglumin ble tilsatt til en blanding av 90 mg (0,26 mmol) 2-(3,-difluor-2-metylbifenyl-4-ylamino)nikotinsyre løst i den minimale mengden av tetrahydrofuran (9 ml). Etter minutters omrøring ved romtemperatur ble løsningen fordampet under vakuum. Det dannede bunnfallet ble suspendert i 4 ml t-butylmetyleter og 2 ml metylenklorid og rørt ved C inntil fullstendig løsning ble observert. Løsningsmidlet ble delvis fjernet ved C under vakuum inntil det ble observert utfelling av et fast stoff. Den resulterende suspensjonen ble deretter avkjølt til 0- C i minst 1 time, filtrert og det oppnådde bunnfallet ble tørket under vakuum i

21 EP B1 1 4 timer ved 0 C. 8 mg (utbytte: 41 %) av et hvitaktig fast stoff ble deretter oppnådd med en renhet på 0 % ved HPLC. [06] Figur illustrerer DSC-termogrammet til megluminsaltet av 2-(3,-difluor-2-metylbifenyl-4-ylamino)nikotinsyremonohydrat. Prøven viser to små endotermer ved start på 79 C og 121 C. Den første tilsvarer sannsynligvis tapet av vann og den andre tilsvarer smelting eller nedbryting av den vannfrie formen. Ingen andre overganger ble detektert. [07] Figur 11 illustrerer DVS-mønsteret til megluminsaltet av 2-(3,-difluor- 2-metylbifenyl-4-ylamino)nikotinsyremonohydrat. Denne DVS-profilen viser fire isotermer (i stedet for de vanlige to), som tilsvarer absorpsjon-desorpsjonsprofiler av monohydratet og den vannfrie formen. I henhold til resultatene er både hydratet og den vannfrie formen ikke hygroskopisk. Den vannfrie formen kan oppnås ved å tørke monohydratet. [08] Figur 12 illustrerer IR-spektrene til megluminsaltet av 2-(3,-difluor-2- metylbifenyl-4-ylamino)nikotinsyremonohydrat. Karakteristiske signaler vises ved 367, 2987, 2901, 196, 179, 117, 1493, 144, 1419, 1380, 1317, 129, 1146, 7, 973, 89, 766 og 697 cm-1. Eksempel : Fremstilling av 2-(3,-difluor-2-metylbifenyl-4-ylamino)nikotinsyre, trometaminsalt 2 3 [09] 31, mg (0,260 mmol) trometamin ble løst i 2 ml metanol og løsningen ble tilsatt til en blanding av mg (0,161 mmol) 2-(3,-difluor-2-metylbifenyl-4- ylamino)nikotinsyre løst i den minimale mengden av tetrahydrofuran (6,6 ml). Etter minutters omrøring ved romtemperatur ble løsningen fordampet under vakuum. Den oppnådde oljen ble løst i 4,4 ml kloroform ved 61 C og den ble avkjølt langsomt til romtemperatur over natten. Suspensjonen ble avkjølt til 0- C i 1 time, filtrert og det oppnådde bunnfallet ble tørket under vakuum i 4 timer ved 0 C. 77 mg (utbytte: 99 %) av et hvitaktig, fast stoff ble deretter oppnådd med en renhet på 0 % ved HPLC. [01] Figur 13 illustrerer DSC-termogrammet til trometaminsaltet av 2-(3,-difluor-2-metylbifenyl-4-ylamino)nikotinsyre. Prøven viser to endotermer ved start på 81 og 98 C. Den siste tilsvarer en smelting eller nedbryting av saltet. Figur 14 illustrerer DVS-mønsteret til trometaminsaltet av 2-(3,-difluor-2-metylbifenyl-4- ylamino)nikotinsyre. Masseøkningen ble målt til 80 % (,7 % økning) og 90 % (14,9 % økning) relativ luftfuktighet (RH). I henhold til resultatet er saltet litt hygroskopisk, men uten hysterese: ingen stabil hydrering ble detektert.

22 EP B1 21 [0111] Figur 1 illustrerer IR-spektrene til trometaminsaltet av 2-(3,-difluor-2- metylbifenyl-4-ylamino)nikotinsyre. Karakteristiske signaler vises ved 3663, 318, 2988, 199, 176, 11, 1492, 1461, 1422, 1381, 1349, 1311, 1288, 129, 1221, 112, 42, 974, 88 og 769 cm Eksempel 6: Fremstilling av 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre, L-argininsalt [0112] 24 mg (1,4 mmol) L-arginin ble løst i 6 ml vann og løsningen ble tilsatt til en blanding av 00 mg (1,4 mmol) 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre løst i den minimale mengden av tetrahydrofuran (7 ml). Etter minutters omrøring ved romtemperatur ble løsningen fordampet under vakuum. Det dannede bunnfallet ble suspendert i ml metanol ved 6 C i løpet av min, den resulterende suspensjonen ble filtrert og det oppnådde faste stoffet ble tørket under vakuum i 4 timer ved 40 C. 680 mg (utbytte 91 %) av et hvitt fast stoff ble deretter oppnådd med en renhet på 99,9 % ved HPLC. [0113] Figur 16 illustrerer DSC-termogrammet til L-argininsaltet av 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre. Prøven viser en karakteristisk høy endoterm ved start på 23 C som tilsvarer en smelting eller nedbryting av saltet. Dette indikerer at prøven ikke omdannes til andre polymorfer og ikke lider noen nedbryting og bekrefter dermed sin høye stabilitet. [0114] Figur 17 illustrerer DVS-mønsteret til L-argininsaltet av 2-[(3,-difluor- 3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre. Masseøkning ble målt ved 80 % (0,1 % økning) og 90 % (0, % økning) relativ fuktighet (RH). I henhold til resultatene er saltet ikke hygroskopisk og oppviste ingen hysterese. [011] Figur 18 illustrerer IR-spektrene til L-argininsaltet av 2-[(3,-difluor-3'- metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre. Karakteristiske signaler vises ved 3439, 331, 2988, 1684, 1601, 17, 128, 1489, 1472, 143, 140, 1390, 1348, 1318, 1263, 1236, 1162, 1143, 44, 22, 936, 899, 870, 82, 829, 804, 772, 727, 691, og 68 cm-1. Sammenligningseksempel 1: Fremstilling av addisjonsproduktet mellom forbindelser av formel (I) og kolin 3 [0116] Tilsetningen av kolin, et farmasøytisk akseptabelt aminiumion, til forbindelser av formel (I) resulterte i dannelse av enten oljer eller amorfe faste stoffer.

23 EP B1 22 Vannløselighetstest: [0117] Løseligheten til eksemplene 1- i vann ved romtemperatur ble bestemt sammen med løseligheten til de tilsvarende frie syrene. Resultatene er vist i tabell 1 nedenfor. Eks. C1 Eks. 1 Eks. 2 C2 Eks. 3 C3 Eks. 4 Eks. Eks. 6 Produkt 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre, megluminsalt 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre, trometaminsalt 2-{[3'-etoksy-3-(trifluormetoksy)-1,1'-bifenyl-4- yl]amino}nikotinsyre 2-{[3'-etoksy-3-(trifluormetoksy)-1,1'-bifenyl-4- yl]amino}nikotinsyre, megluminsalt 2-[(3,-difluor-2-metyl-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre 2-[(3,-difluor-2-metyl-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre, megluminsalt 2-[(3,-difluor-2-metyl-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre, trometaminsalt 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre, L-argininsalt Vannløselighet ved 2 C. (mg/ml som syre) 0,004 2,8 0,870 0,008 0,478 0,002 0,2 0,490 0,690 [0118] Som det kan sees i tabellen viser saltene ifølge den foreliggende oppfinnelsen en høyere løselighet i forhold til de tilsvarende frie syrene. Særlig gode resultater oppnås med megluminsaltet, trometaminsaltet og L-argininsaltet til 2-[(3,- difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4-yl)amino]nikotinsyre (eks. 1, eks. 2 og eks. 6), spesielt med megluminsaltet av 2-[(3,-difluor-3'-metoksy-1,1'-bifenyl-4- yl)amino]nikotinsyre (eks. 1)