(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 NO/EP2383 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2383 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 9/08 (06.01) A61K 9/ (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61K 47/ (06.01) A61K 47/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet , US, P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR Utpekte samarbeidende stater BA RS (73) Innehaver Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Strasse 173, 216 Ingelheim, DE-Tyskland (72) Oppfinner CHEN, Feng-Jing, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.900 Ridgebury RoadP.O. Box 368, Ridgefield, Connecticut 06877, US-USA GEL, Juan Francisco, Avenida del Libertador 78, Buenos Aires C1429BMS, AR- Argentina VILLAGRA, Maria Fernanda, Avenida del Libertador 78, Buenos Aires C1429BMS, AR-Argentina (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 04 OSLO, Norge (4) Benevnelse Farmasøytisk sammensetning av en potent HCV inhibitor for oral administrering (6) Anførte publikasjoner US-A US-B WO-A1-04/3996

2 NO/EP Bakgrunn for oppfinnelsen 1. Teknisk område Oppfinnelsen vedrører en farmasøytisk sammensetning av en potent hepatitt C viral (HCV) inhibitor for oral administrering. 2. Bakgrunnsinformasjon Den følgende forbindelsen (I): er kjent som en selektiv og potent inhibitor av HCV NS3 serin protease. Forbindelsen (1) er en zwitterionisk forbindelse, og faller inn under omfanget av asyklisk peptidserier av HCV-inhibitorer beskrevet i US patenter , og , Forbindelsen (1) er spesifikt beskrevet som forbindelse # i US patent , og som forbindelse # 08 i Forbindelse (1) kan bli fremstilt 1 ifølge de generelle prosedyrene funnet i ovenfor angitte referanser, som er inkorporert heri som referanse. Foretrukne former av forbindelse (1) inkluderer de krystallinske formene, spesielt den krystallinske natriumsaltformen, som kan bli fremstilt som beskrevet i eksempeldelen heri. Forbindelse (1) kan også være kjent ved følgende alternative angivelse av dets kjemiske struktur, som er ekvivalent med ovenfor angitte struktur:

3 NO/EP Hvor B er ; L 0 er MeO-; L 1 er Br; og R 2 er 1 US patent og korresponderende publiserte internasjonale søknad WO beskriver en farmasøytisk sammensetning som omfatter et lipofilt, farmasøytisk aktivt middel, et lipid som er en blanding av mono- og diglyserider, et oppløsningsmiddel, og et overflateaktivt middel. Antall farmasøytisk akseptable løsningsmidler er anført, inkludert polyetylenglykol, til tross for at propylenglykol er angitt å være det foretrukne løsningsmidlet. Et antall farmasøytisk akseptable overflateaktive midler er oppført, idet Cremophor RH40 eller Cremophor EL er foretrukket. Vitamin E TPGS er ikke inkludert i oppføringen av farmasøytisk akseptable overflateaktive midler. Disse siterte referansene indikerer at sammensetningen beskrevet heri, som er en væske, kan bli anvendt for å fylle kapsler for oral administrering, og kan også være i form av en flytende løsning for oral, parenteral, rektal eller topisk applikasjon. Beskrivelsene i US patent og korresponderende publiserte internasjonale søknad WO er essensielt de samme som i US patent , og korresponderende publiserte internasjonal søknad WO beskrevet ovenfor, men det farmasøytiske aktive midlet er begrenset til visse pyranoner. 2 US patent og korresponderende publiserte internasjonale søknad WO beskriver en farmasøytisk sammensetning som omfatter et pyranon som et farmasøytisk aktivt middel, et basisk amin, et løsningsmiddel og et overflateaktivt middel, og eventuelt et lipid som er en blanding av mono- og diglyserider. Et antall farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler er oppført, inkludert polyetylenglykol, til tross for at polyetylenglykol er angitt å være det foretrukne løsningsmidlet. Et antall

4 NO/EP farmasøytisk akseptable overflateaktive midler er oppført, idet Cremophor RH40 eller Cremophor EL er foretrukket. Vitamin E-TPGS er ikke inkludert i oppføringen av farmasøytisk akseptable overflateaktive midler. Det er angitt at sammensetningen beskrevet på denne måten, som er en væske, kan bli anvendt for å fylle kapsler for oral administrering, og at det også kan være i form av en flytende løsning for oral, parenteral, rektal eller topisk applikasjon. 1 US patent 6 8 og korresponderende publiserte internasjonale søknad WO beskriver en farmasøytisk sammensetning som omfatter en pyranon proteaseinhibitor (som spesifikt inkluderer, men som ikke er begrenste til tipranavir), et overflateaktivt middel, et polyetylenglykoloppløsningsmiddel, et lipid som er en blanding av mono- og diglyserider og, eventuelt, et basisk amin. Sammensetningen er vesentlig fri for etanol og propylenglykol. Et antall farmasøytisk akseptable overflateaktive midler er oppført, idet Cremophor EL er foretrukket. Vitamin E-TPGS er ikke inkludert i oppføringen av farmasøytisk akseptable overflateaktive midler. Det er angitt at sammensetningen som dermed er beskrevet, som er en væske, er spesielt egnet for fylling av bløte gelatinkapsler ment for oral administrering. Vitamin E-TPGS (d-alfa tokoferyl polyetylenglykol 00 suksinat) er en vannoppløselig form av vitamin E, og er blitt anerkjent som en eksipient for å fremme emulgering av lipofile substanser, virker som et ikke-ionisk overflateaktivt middel, og som forbedrer biotilgjengeligheten av visse medikamenter. 2 For eksempel beskriver The Lancet, 1991, 338, Sokol R.J. et al. at koadministrering av vitamin E-TPGS med syklosporin forbedrer biotilgjengeligheten av syklosporin US patent og korresponderende publiserte internasjonale søknad WO beskriver anvendelse av tokoferoler som løsningsmidler og/eller overflateaktive midler av medikamenter som er vesentlig uoppløselige i vann, spesielt for fremstilling av topiske formuleringer. Anvendelse av vitamin E-TPGS er spesielt nevnt på sidene 7-8 og 12 som et overflateaktivt middel for anvendelse i formuleringer inneholdende høye nivåer av alfatokoferol som lipidlaget. Eksempler på formuleringer for topisk administrering som er beskrevet inneholdende vitamin E- TPGS, så som i eksempel 1-, omfatter typisk et lipidlag (en alfatokoferol), medikamentet og vitamin E-TPGS, i mengder som er mindre enn 2 % vekt/vekt av formuleringen, så som et overflateaktivt middel.

5 NO/EP WO 96/36316 beskriver at vitamin E-TPGS kan bli anvendt for å forøke leveringen av lipofile forbindelser som en selvemulgerende prekonsentrert formulering som omfatter a) et lipofilt medikament (et syklosporin er spesielt eksemplifisert), b) vitamin E-TPGS og c) en lipofil fase. Typiske eksempler på formuleringer som er beskrevet, så som eksemplene 2 og 4, inneholder mindre enn 14 % vekt/vekt vitamin E-TPGS som et overflateaktivt middel, et lipidlag og medikamentet. Det er ingen referanser til formulering av HIV proteaseinhibitorer. Til slutt beskriver US patent , den korresponderende publiserte internasjonale søknaden WO og Yu et al., Pharm Res des; 16(12): farmasøytiske sammensetninger inneholdende amprenavir, en HIV proteaseinhibitor, og vitamin E-TPGS. 1 Det er antatt at det er enda ingen formuleringer av forbindelse (1) som er spesielt godt tilpasset for oral administrering i form av en ikke-innkapslet væske. En slik formulering ville være spesielt egnet for pediatriske pasienter, og også for voksne som har vanskeligheter med å svelge faststoffer. Det er følgelig en hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en slik flytende formulering av forbindelse (1). 2 Kort oppsummering av oppfinnelsen Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk akseptabel oral formulering av forbindelse (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i form av en løsning for oral administrering, ifølge kravene 1 og Basert på de fysiskkjemiske karaktertrekkene til medikamentsubstansen, var omfanget for utvikling å formulere en løsning med evne til å danne en emulsjon, mikroemulsjon eller micelleløsning ved kontakt med vandig medium. Formuleringen omfatter minst ett løsningsmiddel for å forøke oppløseligheten av medikamentet, og minst ett overflateaktivt middel med en hydrofil/lipofil balanse (HLB) > tilsatt for å opprettholde medikamentsubstansen i en oppløst tilstand ved fortynning i simulerte GI-fluider. Formuleringen ifølge oppfinnelsen kan videre inneholde vann som et kooppløsningsmiddel, og smaksmaskerende komponenter, så som søtningsmidler og smaksstoffer. En antioksidant kan bli tilsatt for å forebygge

6 NO/EP2383 medikamentsubstansoksidasjon. To eksempler på sammensetningen av denne formuleringen, i to forskjellige styrker, er vist i tabell I. Tabell I. Forbindelse (1) NA oral løsningsformulering (F330 og 33) Ingrediens F330 % vekt/vekt F33 % vekt/vekt Funksjon Forbindelse (1) 2,2 4,4 Medikamentsubstans natriumsalt Polyetyolenglykol 36, 34,3 Oppløsningsmiddel 400 Propylenglykol,4,4 Oppløsningsmiddel Vitamin E polyetylenglykolsuksinat 29,6 29,6 Overflateaktivt middel Vann, renset 22,4 22,4 Oppløsningsmiddel Sukralose 1,9 1,9 Søtningsmiddel Smørtoffee 2,0 2,0 Smaksstoff Totalvekt 0,0 0,0 1 Noen ganger grunnet fysiokjemiske karaktertrekk kan medikamentsubstansen i kombinasjon med det overflateaktive midlet stivne, eller ikke være fluid nok for oral administrering. En av hensiktene ifølge foreliggende oppfinnelse var å oppnå en løsning som er godt tilpasset for oral administrering i en uinnkapslet form. Det er foretrukket at en slik formulering vil være strømbar ved romtemperatur, og dermed gjøre den egnet for oral administrering i en væskeform, og lette dosering. Det har blitt funnet at tilsetning av minst ett kooppløsningsmiddel i kombinasjon med det overflateaktive midlet hjelper til med å opprettholde foreliggende formulering som en flytende strømbar løsning ved romtemperatur, for derved å oppnå fordelene nevnt ovenfor. Medikamentsubstansforbindelsen er tilstede i sammensetningen ved et konsentrasjonsnivå for å tilveiebringe fleksibilitet ved dosering ved å tillate at man forandrer dosen administrert ved forandring av volumet. Denne fleksibiliteten med hensyn på dosering tilveiebringer et vidt spekter av dosering fra en lav dose for administrering til små barn til en høy dose for voksne som ikke har evne til å svelge en fast doseringsform.

7 NO/EP Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Den flytende sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter: (a) forbindelse (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: (b) minst ett overflateaktivt middel; og (c) minst ett farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel; og hvor sammensetningen er vesentlig fri for lipid. Foretrukne former av forbindelse (1) som kan bli anvendt i formuleringen inkluderer deres krystallinske former, spesielt den krystallinske natriumsaltformen av forbindelse (1). 1 De overflateaktive midlene egnet for anvendelse i sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer overflateaktive midler som har en hydrofil/lipofil balanse (HLB) som er høyere enn. Eksempler på egnede overflateaktive midler inkluderer vitamin E-TPGS, en polyetoksylert lakserolje (f.eks. CREMOPHOR EL), en polyoksylhydrogenert lakserolje (f.eks. CREMOPHOR RH), en polyoksyetylensorbitan fettester (f.eks. polysorbat 80), et kaprylokaproyl makrogolglyserid (f.eks. LABRASOL ) eller en blanding derav. Foretrukket overflateaktivt middel er vitamin E- TPGS. Det overflateaktive midlet omfatter vekt% til 30 vekt% av den totale sammensetningen. 2

8 NO/EP Forskjellige omfang av overflateaktivt middel og medikamentsubstans (DS) vil resultere i forskjellige vandige dispersjoner. Eksempler på disse sammensetningene er vist i tabell II nedenfor: Tabell II. Forbindelse (1) NA orale løsningsformuleringer med forskjellige vitamin E-TPGS til DS-forhold Ingrediens F296 F14 F331 F363 F3 F332 F333 F334 Vitamin E- 8,1 4,3 4,1 2,9 2,7 2,9 1,4 1 TPGS: DS-forhold Forbindelse 2,2 6,3 4,4 4,6 4,4 4,4 4,4 4,4 (1) natriumsalt Polyetylenglykol 6,1 42,7 4,9 0,2 0,4 4,9 7,6 9,4 400 Propylenglykol 7,1 7,2,4,4,4,4,4,4 Vitamin E 17,7 26,8 18,0 13, 13, 9,0 6,3 4, polyetylenglykolsuksinat Vann, 13,3 13,4 22,4 22,4 22,4 22,4 22,4 22,4 renset Sukralose 1,8 1,8 1,9 1,9 1,9 1,9 1,9 1,9 Smørmint 0,9 0, Smørtoffee 0,9 0,9 2,0 2 2,0 2,0 2,0 2,0 Totalvekt 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Visuell klarhet observasjon ved dispersjon 2x i gastrisk fluid (ph 1,2) Klar Klar Klar Klar Klar Litt turbid Litt turbid Turbid

9 NO/EP Tabell III. Forbindelse (1) NA orale løsningsformuleringer med forskjellige vitamin E-TPGS til DS-forhold og ved en høy medikamentbelastning Ingrediens F14 F180 F181 Vitamin E-TPGS: 4,3 2,9 1,4 DS-forhold Forbindelse (1) 6,3 6,3 6,3 natriumsalt Polyetylenglykol 42,7 1,7 60,6 400 Propylenglykol 7,2 7,1 7,2 Vitamin E 26,8 17,9 8,9 polyetylenglykolsuksinat Vann, renset 13,4 13,4 13,4 Sukralose 1,8 1,8 1,8 Smørmint 0,9 0,9 0,9 Smørtoffee 0,9 0,9 0,9 Totalvekt 0,0 0,0 0,0 Visuell klarhet observasjon ved disper-sjon 2x i gastrisk fluid (ph 1,2) Klar Litt turbid Litt turbid 1 Som det fremgår fra resultatene i overnevnte tabell II, produserte ved visuell observasjon sammensetningene omfattende vitamin E-TPGS (overflateaktivt middel) til forbindelse (1) natriumsalt (medikamentsubstans) forhold som var høyere enn eller lik 2,7 klar dispersjon med fortynning i simulert gastrisk fluid, sammensetninger omfattende forhold fra 1,4 til 2 produserte litt turbide eller gjennomskinnelige dispersjoner og sammensetninger omfattende forhold som er lik eller lavere enn 1 produsere en suspensjon som har en turbiditet eller melkeaktig utseende ved fortynning i simulert gastrisk fluid. Som det fremgår fra resultatene i tabell III, derimot, ved en høyere medikamentsubstansbelastning et høyere overflateaktivt middel til medikamentsubstansforhold er nødvendig for å tilveiebringe en klar dispersjon. Følgelig, ved en høy medikamentbelastning på 6,3 % produserer

10 NO/EP sammensetninger som omfatter overflateaktivt middel til medikamentsubstansforhold fra 1,4 til 2,9 lett turbide eller gjennomskinnelige dispersjoner og kun ved et høyere forhold på 4,3 ble en klar dispersjon oppnådd. Følgelig omfatter utførelsesformer ifølge foreliggende forbindelse: (b) sammensetninger hvor vektforholdet mellom overflateaktivt middel til medikamentsubstans er høyere enn eller lik 2,7; og (c) sammensetninger hvor vektforholdet mellom overflateaktivt middel til medikamentsubstans er høyere enn eller lik 4,3, nevnte utførelsesformer inkluderer: sammensetninger som inneholder medikamentsubstans i en mengde som er mindre enn eller lik 4,6 %, og vektforholdet mellom overflateaktivt middel og medikamentsubstans er høyere enn eller lik 2,7; og sammensetninger inneholdende medikamentsubstans i en mengde som er mindre enn eller lik 6,3 %, og vektforholdet mellom overflateaktivt middel til medikamentsubstans er høyere enn eller lik 4,3. Ytterligere foretrukne utførelsesformer inkluderer hvilke som helst av overnevnte utførelsesformer, hvor det overflateaktive midlet er vitamin E-TPGS. 2 Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse danner en klar dispersjon ved fortynning i simulert gastrisk fluid. Når formuleringen danner en klar, gjennomskinnelig, eller kun lett turbid dispersjon ved fortynning, indikerer dette at det ikke har vært noen, eller kun en begrenset mengde av forbindelse (1) presipitering, og at det aktive ingredienset har forblitt vesentlig oppløst. Slike systemer er foretrukne, siden man generelt ville ha ventet at de hadde resultert i en høyere biotilgjengelighet av det aktive ingredienset ved inntak sammenliknet med en turbid dispersjon hvor det aktive ingredienset er vesentlig presipitert Klarheten av den endelige dispersjonen kan bli verifisert ved velkjente metoder innenfor fagområdet. Klarheten kan bli bestemt ved måling av størrelsen på dråpene og partiklene ved anvendelse av laserlysspredningsmetoder (f.eks. dynamisk lysspredning eller statisk lysspredning), som er velkjent innenfor fagområdet. Forskjellige forhold mellom overflateaktivt middel og medikamentsubstans vil produsere forskjellige partikkel/dråpestørrelser og forskjellig nivå av klarhet. Jo mindre dråpestørrelsen til emulsjonen, mikroemulsjonen eller micellepartiklene er, desto klarere vil løsningen som blir dannet være. En typisk verdi på gjennomsnittlig partikkelstørrelse for en klar endelig dispersjon kan være mindre enn 1 µm, mens for

11 NO/EP2383 en noe turbid eller turbid dispersjon vil verdien av partikkelstørrelsene være høyere enn 1 µm. Eksempler på sammensetning som har forskjellig klarhet og dråpestørrelse eller partikkelstørrelse er vist i eksempel 7. Sammensetningen har dermed en gjennomsnittlig partikkelstørrelse som er mindre enn 1 µm med fortynning i simulert gastrisk fluid. 1 Farmasøytisk akseptable løsningsmidler egnet for anvendelse i sammenheng med foreliggende oppfinnelse er propylenglykol, polypropylenglykol, polyetylenglykol (så som polyetylenglykol med lav molekylvekt som inkluderer, men er ikke begrenset til PEG300, 400, 600, osv.), glyserol, etanol, triakktin, dimetylisosorbid, glykofurol, propylenkarbonat, vann, dimetylacetamid eller en blanding derav. I én utførelsesform er minst ett løsningsmiddel polyetylenglykol med lav molekylvekt, f.eks. polyetylenglykol 300, polyetylenglykol 400, polyetylenglykol 600, eller blandinger derav. Det foretrukne løsningsmidlet er en blanding av vann, polyetylenglykol som har en gjennomsnittlig molekylvekt som er høyere enn 300, men som er lavere enn 600, og propylenglykol. Enda mer foretrukket som løsningsmiddel er en blanding av vann, propylenglykol og polyetylenglykol 400. I en annen foretrukket utførelsesform er løsningsmidlet en blanding av vann og polyetylenglykol 400. Løsningsmidlet, eller blanding av løsningsmidler, omfatter vekt% til 90 vekt% av den totale sammensetningen, idet foretrukne mengder er på 60 vekt% til 90 vekt% av den totale sammensetningen. 2 I en foretrukket utførelsesform er vann ko-løsningsmidlet tilstede i sammensetningen i en mengde på 0 vekt% til 0 vekt% av den totale sammensetningen, mer foretrukket fra 0 vekt% til 30 vekt% av den totale sammensetningen, enda mer foretrukket er fra vekt% til vekt% av den totale sammensetningen. 30 Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis vesentlig fri for propylenglykol. I denne sammenhengen betyr vesentlig fri mindre enn eller lik 8 vekt%, mer foretrukket mindre enn eller lik 2 vekt%, av propylenglykol i sammensetningen. I en foretrukket utførelsesform inneholder sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse ikke noe propylenglykol. 3 Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er også fortrinnsvis vesentlig fri for aminer. I denne sammenhengen betyr vesentlig fri mindre enn eller lik 2 vekt%, mer foretrukket mindre enn eller lik 1 vekt%, enda mer foretrukket mindre enn eller

12 NO/EP lik 0, vekt% av amin i sammensetningen. I en foretrukket utførelsesform inneholder sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse ikke noe amin. Sammensetningene i henhold til oppfinnelsen er vesentlig fri for lipid i sammensetningen, fordi disse forbindelsene kan ha en betydelig innvirkning på smaken. Slik at ved å unngå tilsetning eller signifikant reduksjon av slike substanser, kan en hensiktsmessig palatabilitet bli oppnådd, spesielt for pediatrisk bruk. I denne sammenhengen betyr vesentlig fri mindre enn eller lik vekt%, mer foretrukket mindre enn eller lik 2 vekt%, av lipid i sammensetningen. I en foretrukket utførelsesform inneholder sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse ikke noe lipid. 1 Sammensetningen i henhold til oppfinnelsen inkluderer eventuelt ytterligere eksipienter, så som antioksidanter (f.eks. α-tokoferol, propylgallat, askorbinpalmitat, BHT, BHA eller blandinger derav) og/eller søtningsmidler (f.eks. sukralose, accesulfamkalium, natriumsakkarin eller blandinger derav) og smaksmidler (f.eks. smørtoffee, smørmint, tyggegummi, grapefrukt, kirsebær, jordbær eller blandinger derav). Det er følgelig f.eks. foretrukket å inkludere midler for å gjøre formuleringen søtere eller smake til formuleringen. Fagfolk innenfor området farmasøytiske produkter vil vite hvordan man skal velge akseptable søtningsmidler eller smaksstoffer I én utførelsesform omfatter den farmasøytiske sammensetningen: (a) 2 vekt% til vekt% av forbindelse (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; (b) vekt% til 30 vekt% av overflateaktivt middel; og (c) 60 vekt% til 90 vekt% av løsningsmidlet eller blanding av løsningsmidler; og hvor sammensetningen er vesentlig fri for lipid, eller mer foretrukket ikke inneholder noe lipid. 3 I en annen utførelsesform omfatter den farmasøytiske sammensetningen: (a) 2 vekt% til vekt% av forbindelse (1) eller farmasøytisk akseptabelt salt derav; (b) vekt% til 30 vekt% av vitamin E-TPGS; og (c) 60 vekt% til 90 vekt% av en blanding av vann, propylenglykol og polyetylenglykol 400; og

13 NO/EP hvor sammensetningen er vesentlig fri for lipid, eller mer foretrukket ikke inneholder noe lipid. I en annen utførelsesform omfatter den farmasøytiske sammensetningen: (a) 2 vekt% til vekt% av forbindelse (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; (b) vekt% til 30 vekt% av vitamin E-TPGS; og (c) 60 vekt% til 90 vekt% av en blanding av vann og polyetylenglykol 400; og hvor sammensetningen er vesentlig fri for lipid, eller mer foretrukket ikke inneholder noe lipid. Ytterligere utførelsesformer inkluderer utførelsesformer hvor sammensetningen er (1) vesentlig fri for propylenglykol, eller inneholder ikke propylenglykol, og/eller (2) vesentlig fri for et amin, eller inneholder ikke et amin. 1 Et eksempel på en metode for fremstilling ifølge oppfinnelsen er som følger: bland løsningsmidler ved en temperatur på 40 o C-0 o C, tilsett overflateaktivt middel, og bland. Tilsett deretter medikamentsubstans og bland helt til den er fullstendig oppløst. Tilsett søtningsmidlet løst opp i vann og bland. Senk temperaturen opp til 3-37 o C, tilsett smaksstoffene og bland. 2 De selvdispergerende formuleringene i henhold til foreliggende oppfinnelse danner micelløsninger når blandet med vandig medium. Formuleringen kan bli blandet med et vandig medium så som vann, fruktjuice eller liknende, før inntak. Formuleringen kan bli inntatt i væskeform, slik at det vil bli blandet med væskefluid som danner en micelløsning in situ. Under visse omstendigheter kan forbindelse (1) presipitere ut av løsningen når formuleringen blir blandet med magefluid, og som resulterer i dannelsen av en suspensjon som har et turbid eller melkeaktig utseende Sammensetningene i henhold til foreliggende oppfinnelse er nyttige for behandling av hepatitt C viral (HCV) infeksjon, og kan bli administrert i henhold til de generelle protokollene som beskrevet i US patent Erfarne leger kan velge hensiktsmessig dosering for en hvilken som helst spesiell pasient ved å følge de generelle doseringsretningslinjene funnet i nevnte patentpublikasjon, og anvendelse av sunn medisinsk vurdering ved å ta i betraktning alder, størrelse, generell helsetilstand, hvor alvorlig tilstanden er, og andre karaktertrekk ved den spesielle pasienten som skal bli behandlet.

14 NO/EP Eksemplene 1- beskriver fremstilling av forskjellige krystallinske former av forbindelse (1) 1 Eksempel 1 Fremstilling av type A krystallinsk form av forbindelse (1) Amorf forbindelse (1) (Batch 7, 13,80 g) ble tilsatt til en 00 ml trehalset flaske. Absolutt etanol (248,9 g) ble tilsatt til flasken. Ved omrøring ble innholdet av flasken oppvarmet ved 60 o C/t til 74 o C. (Faste stoffer blir ikke oppløst ved 74 o C). Vann (27,4 g) ble deretter tilsatt lineært over 4 t til den resulterende oppslemming med omrøring, og ved opprettholdelse av temperaturen ved 74 o C. Etter at vanntilsetningen var fullført, ble temperaturen redusert lineært til omgivelsestemperatur ved 8 o C/t, og deretter holdt ved omgivelsestemperatur i 6 t med omrøring. De resulterende faste stoffene ble samlet ved filtrering, og vasket med 0 ml av 1/1 (v/v) EtOH/vann. De våte faststoffene ble tørket på trakten i 30 minutter ved å dra N 2 gjennom kaken. (XRPD-analyser av denne prøven indikerte at mønsteret er likt med EtOH-solvatet). De faste stoffene ble deretter tørket ved 6-70 o C under vakuum (P = 2 i Hg) og en nitrogenblødning i 1, t. De resulterende faste stoffene (12,6 g, 9, % korrekt utbytte) ble bekreftet ved XRPD å være type A forbindelse (1). 2 Eksempel 2 Fremstilling av natriumsaltet av forbindelse (1) metode 1 2,1 g amorf natriumsalt av forbindelse (1) og 8,90 g av aceton ble tilsatt til en beholder og omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 t. Oppslemmingen ble filtrert ut, og morvæskene og de resulterende faste stoffene ble tørket i minutter under nitrogenstrøm i minutter. 1,1 g krystallinsk natriumsalt av forbindelse (1) som faste stoffer ble samlet Eksempel 3 Fremstilling av natriumsaltet av forbindelse (1) metode 2 1,6 g av type A av forbindelse (1), 17 ml av aceton og 3,6 ml vann ble tilsatt til en ml reaktor, og oppvarmet til 3 o C for å oppløse de faste stoffene. 900 µl av,0 N NaOH ble tilsatt til reaktoren, og løsningen ble tilført type A. Den tilførte løsningen ble omrørt ved 3 o C i minutter. En andre 900 µl porsjon av,0 N NaOH ble tilsatt, og systemet ble omrørt ved 3 o C i 30 minutter, idet en oppslemming ble utviklet. Oppslemmingen ble avkjølt til 19 o C ved en avkjølingsrate på 1 o C pr. time, og holdt over natt ved 19 o C. Den endelige resulterende oppslemmingen ble filtrert, og de våte faste stoffene ble vasket med 1 ml aceton. Faste stoffer tørket i 1 t ved 2 o C under vakuum med en nitrogenstrøm, og deretter ble de faste stoffene eksponert for

15 NO/EP laboratorieluft i 1 time. 12,1 g av forbindelse (1) krystallinsk natriumsalt faste stoffer ble samlet. 1 Eksempel 4 Fremstilling av natriumsaltet av forbindelse (1) metode 3 2,4 kg av amorf forbindelse (1), 228 L THF og 11,1 kg av vekt% NaOH (aq) ble tilsatt til en reaktor. Komponentene ble blandet ved 2 o C for å løse opp alle de faste stoffene. Den resulterende løsningen ble filtrert, og reaktoren og filteret ble vasket med 23 L THF. 180 L av løsningsmidlet ble fjernet under atmosfærisk destillasjon ved 6 o C. 19 L av MIBK ble tilsatt, og 166 L av løsningsmidlet ble fjernet ved vakuumdestillasjon ved 44 o C. 161 L av MIBK og 0,41 kg av vann ble tilsatt tilbake til reaktoren, og innholdet ble oppvarmet til 70 o C. 2 g av forbindelse (1) natriumsaltfrø ble tilsatt ved 70 o C, og 1,42 L av vann ble tilsatt over 1, timer. Etter vanntilsetningen ble oppslemmingen holdt ved 70 o C i 4 minutter, og deretter avkjølt til 4 o C over 1 t. Den resulterende oppslemmingen ble filtrert og vasket med 64 L MIBK inneholdende 0,8 vekt% vann. Den våte kaken ble tørket ved o C for å tilveiebringe 2 kg av krystallinsk natriumsalt av forbindelse Eksempel Fremstilling av natriumsaltet av forbindelse (1) metode 4 2,00 g av amorf forbindelse (1), 9,96 g av THF og 0,11 g vann ble tilsatt til en reaktor og omrørt ved omgivelsestemperatur for å oppløse de faste stoffene. 0,8 ml av 21 vekt% NaOET i etanol ble dråpevis tilsatt, mens løsningen ble omrørt for å tilveiebringe løsning A. 1,9 g av n-buac og 160 µl vann ble tilsatt til en andre reaktor, og oppvarmet til 6 o C (løsning B). 2,6 g av løsning A ble tilsatt til løsning B ved 6 o C, og den resulterende blandingen ble utsådd med 40 mg av forbindelse (1) natriumsaltfrø. Den tilsatte blandingen eldet ved 6 o C i 4 minutter. 2,6 g av løsning B ble tilsatt til løsning A, og eldet i 4 minutter i fire separate intervaller. Etter den endelige tilsetningen og eldingen ble oppslemmingen avkjølt til 0 o C over 1 time, og filtrert. Den våte kaken ble vasket med 6 ml n-buac inneholdende 0, vekt% vann. De endelige faste stoffene ble tørket ved 0 o C under vakuum ved anvendelse av en nitrogenspyling. Forbindelse (1) krystallinsk natriumsalt faste stoffer ble samlet. Det følgende eksemplet tilveiebringer ytterligere eksempler på farmasøytiske formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse. 3 Eksempel 6 Farmasøytiske sammensetninger av forbindelse (1) natriumsalt De følgende ingredienser i tabell IV, V, VI, VII, VIII og IX ble blandet for å danne en flytende formulering.

16 NO/EP Tabell IV: sammensetninger av forbindelse (1) natriumsalt oral løsning omfattende forskjellige medikamentbelastninger Ingrediens F32 F324 F14 Forbindelse (1) natriumsalt 2,2 4,4 6,3 Polyetylenglykol , 34,3 42,7 Propylenglykol,4,4 7,2 Vitamin E polyetylenglykolsuksinat 29,6 29,6 26,8 Vann, renset 22,4 22,4 13,4 Sukralose 1,9 1,9 1,8 Smørtoffee 2,0 2,0 0,9 Smørmint - - 0,9 Total vekt 0,0 0,0 0,0 Tabell V: Sammensetninger av forbindelse (1) natriumsalt oral løsning omfattende forskjellige forhold av vitamin E-TPGS og DS Ingrediens F296 F14 F331 F3 F332 F333 F334 Forbindelse (1) 2,2 6,3 4,4 4,4 4,4 4,4 4,4 natriumsalt Polyetylenglykol 400 6,1 42,7 4,9 0,4 4,9 7,6 9,4 Propylenglykol 7,1 7,2,4,4,4,4,4 Vitamin E 17,7 26,8 18,0 13, 9,0 6,3 4, polyetylenglykolsuksinat Vann, renset 13,3 13,4 22,4 22,4 22,4 22,4 22,4 Sukralose 1,8 1,8 1,9 1,9 1,9 1,9 1,9 Smørmint 0,9 0, Smørtoffee 0,9 0,9 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Total vekt 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Dispersjon 2x i gastrisk fluid (ph 1,2) Klar Klar Klar Klar Litt turbid Litt turbid Turbid Tabell VI: Sammensetninger av forbindelse (1) natriumsalt oral løsning omfattende forskjellige kombinasjoner av løsningsmiddel

17 NO/EP Ingrediens F30 F304 F327 g F336 g F299 g F326 F213 F212 Forbindelse 2,2 2,2 2,2 4,4 4,4 4,4 6,3 6,3 (1) natriumsalt Polyetylenglykol 4,1 42,4 40,8 39,7 43,0 38, 23,1 32,0 400 Propylenglykol - 6,0 7,1 -,7 7,1 26,8 17,9 Vitamin E 32,2 30,2 28,3 29,6 28,6 28,2 26,8 26,8 polyetylenglykolsuksinat Vann, 16,1 1,1 18,0 22,4 14,4 17,9 13,4 13,4 renset Sukralose 2,2 2,1 1,8 1,9 1,9 1,9 1,8 1,9 Smørmint 1,1 1,0 0,9-1,0 1,0 0,9 0,9 Smørtoffee 1,1 1,0 0,9 2,0 1,0 1,0 0,9 0,9 Total vekt 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Tabell VII: Sammensetninger av forbindelse (1) natriumsalt oral løsning omfattende lave nivåer av vann Ingrediens F343 F344 F34 Forbindelse (1) 4,4 4,4 4,4 natriumsalt Polyetylenglykol 76,3 71,3 66,3 400 Propylenglykol,4,4,4 Vitamin E polyetylenglykolsuksinat Vann, renset Sukralose 1,9 1,9 1,9 Smørtoffee 2,0 2,0 2,0 Total vekt 0,0 0,0 0,0

18 NO/EP Tabell VIII: Sammensetninger av forbindelse (1) natriumsalt oral løsning omfattende forskjellige overflateaktive midler Ingrediens F170 F172 F340 Forbindelse (1) 6 6 6,3 natriumsalt Polyetylenglykol 49,6 49,6 42,8 400 Propylenglykol 6,8 6,8 7,1 Vitamin E 12,8 12,8 - polyetylenglykolsuksinat Cremophor EL 8, - - Cremophor RH 40-8, 26,8 Vann, renset 12,8 12,8 13,4 Sukralose 1,7 1,7 1,8 Smørmint 0,9 0,9 0,9 Smørtoffee 0,9 0,9 0,9 Total vekt 0,0 0,0 0,0 Tabell IX: Sammensetninger av forbindelse (1) natriumsalt oral løsning omfattende aminer Ingrediens F383 F382 Forbindelse (1) natriumsalt 4,60 4,60 Polyetylenglykol 400 4,6 4,3 Propylenglykol,4,4 Vitamin E 13, 13, polyetylenglykolsuksinat Vann, renset 17,9 17,9 Tris 0,2 0,4 Sukralose 1,9 1,9 Smørtoffee 2,0 2,0 Total vekt 0,0 0,0 Eksempel 7: Farmasøytiske sammensetninger av forbindelse (1) natriumsalt

19 NO/EP De følgende ingrediensene i tabell X ble blandet for å danne en flytende formulering. En prøve på ml av slike sammensetninger ble dispergert og agitert med ml gastrisk fluid (ph 1,2) i 1 time. En prøve av den resulterende dispersjonen ble målt enten ved statisk lysspredning, eller alternativt ved dynamisk lysspredning (også kjent som fotonkorrelasjonsspektroskopi eller PCS). Visuell observasjon og partikkelstørrelsesresultater er vist i tabell X. Tabell X: Sammensetninger av forbindelse (1) natriumsalt oral løsning omfattende forskjellige forhold av vitamin E-TPGS til DS Ingrediens F331 F332 F333 Forbindelse (1) 4,4 4,4 4,4 natriumsalt Polyetylenglykol 4,9 4,9 7,6 400 Propylenglykol,4,4,4 Vitamin E 18,0 9,0 6,3 polyetylenglykolsuksinat Vann, renset 22,4 22,4 22,4 Sukralose 1,9 1,9 1,9 Smørmint Smørtoffee 2,0 2,0 2,0 Total vekt 0,0 0,0 0,0 Dispersjon 2x i Klar Lett turbid Lett turbid gastrisk fluid (ph 1,2) Gjennomsnittlig 0,064 µm - - partikkelstørrelse målt ved dynamisk lysspredning eller PCS Gjennomsnittlig partikkelstørrelse (målt ved statisk lysspredning) - 19,21 µm 16,41 µm

20 NO/EP PATENTKRAV 1. Flytende farmasøytisk sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter: (a) mindre enn eller lik 4,6 vekt% av forbindelse (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: 1 (b) minst ett vekt% til 30 vekt% overflateaktivt middel; og (c) minst ett 60 vekt% til 90 vekt% av et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel; hvor vektforholdet mellom overflateaktivt middel og forbindelse (1) eller farmasøytisk akseptabelt salt derav er høyere enn eller lik 2,7; og hvor sammensetningen er vesentlig fri for lipid, og hvor sammensetningen danner en klar dispersjon som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 1 µm med fortynning i simulert gastrisk fluid. 2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at det overflateaktive midlet har en hydrofil/lipofil balanse som er høyere enn Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at det overflateaktive midlet er vitamin E-TPGS, en polyetoksylert lakserolje, en polyoksyhydrogenert lakserolje, en polyoksyetylensorbitan fettester, et kaprylokaproyl makrogolglyserid eller en blanding derav.

21 NO/EP Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at det farmasøytisk akseptable løsningsmidlet er propylenglykol, polypropylenglykol, polyetylenglykol, glyserol, etanol, triacetin, dimetylisosorbid, glykofurol, propylenkarbonat, vann, dimetylacetamid eller blandinger derav.. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at løsningsmidlet er en blanding av vann, polyetylenglykol som har en gjennomsnittlig molekylvekt som er høyere enn 300, men lavere enn 600, og propylenglykol Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den farmasøytiske sammensetningen ikke inneholder noe lipid. 7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den farmasøytiske sammensetningen er vesentlig fri for propylenglykol. 8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den farmasøytiske sammensetningen er vesentlig fri for et amin Flytende farmasøytisk sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter: (a) mindre enn eller lik 6,3 vekt% av forbindelse (1), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:

22 NO/EP (b) minst ett vekt% til 30 vekt% overflateaktivt middel; og (c) minst ett 60 vekt% til 90 vekt% av et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel; Hvor vektforholdet mellom overflateaktivt middel og forbindelse (1) eller farmasøytisk akseptabelt salt derav er høyere enn eller lik 4,3; Og hvor sammensetningen er vesentlig fri for lipid, og hvor sammensetningen danner en klar dispersjon som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse som er mindre enn 1 µm ved fortynning i simulert gastrisk fluid.. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, k a r a k t e r i s e r t v e d at det overflateaktive midlet har en hydrofil/lipofil balanse som er høyere enn Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, k a r a k t e r i s e r t v e d at det overflateaktive midlet er vitamin E-TPGS, en polyetoksylert lakserolje, en polyoksylhydrogenert lakserolje, en polyoksyetylensorbitan fettester, en kaprylokaproyl makrogolglyserid eller en blanding derav Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, k a r a k t e r i s e r t v e d at det farmasøytisk akseptable løsningsmidlet er propylenglykol, polypropylenglykol, polyetylenglykol, glyserol, etanol, triacetin, dimetylisosorbid, glykofurol, propylenkarbonat, vann, dimetylacetamid eller blandinger derav.

23 NO/EP Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, k a r a k t e r i s e r t v e d at løsningsmidlet er en blanding av vann, polyetylenglykol som har en gjennomsnittlig molekylvekt som er høyere enn 300, men lavere enn 600, og propylenglykol. 14. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, k a r a k t e r i s e r t v e d at den farmasøytiske sammensetningen ikke inneholder noe lipid. 1. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, k a r a k t e r i s e r t v e d at den farmasøytiske sammensetningen er vesentlig fri for propylenglykol Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, k a r a k t e r i s e r t v e d at den farmasøytiske sammensetningen er vesentlig fri for et amin.