(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 401/04 ( ) A61K 31/4439 ( ) A61P 25/00 ( ) C07D 401/14 ( ) C07D 403/04 ( ) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet , EP, (84) Utpekte stater Utpekte samarbeidende stater AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR RS (73) Innehaver F.Hoffmann-La Roche AG, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Sveits (72) Oppfinner JAESCHKE, Georg, Lerchenstrasse 76, CH-4059 Basel, Sveits LINDEMANN, Lothar, Jungstrasse 44, CH-4056 Basel, Sveits VIEIRA, Eric, Lindenstrasse 9, CH-4402 Frenkendorf, Sveits WICHMANN, Juergen, Birkenweg 25, Steinen, Tyskland (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 0104 OSLO, Norge (54) Benevnelse Imidazolderivater som mglur5 antagonister (56) Anførte publikasjoner US-A WO-A1-2004/ WO-A1-2005/118568

2 1 Beskrivelse [0001] Foreliggende oppfinnelse angår imidazolderivater med den generelle formel hvor R 1 betyr halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy; R 2 betyr lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl eller lavere alkoksyalkyl; R 3 betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl eller alkoksyalkyl; Q betyr enten -N= eller -CH=; R 4 er en gruppe med formel IIa eller IIb hvor X, Y og Z er uavhengig -CH= eller -N=, og hvor bare én av X eller Y kan være et nitrogenatom; R 5 og R 6 er uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, lavere alkoksyalkyl, - (CH 2 )m-(co)o-lavere alkyl, -(CH 2 ) m -S(O) 2 -lavere alkyl, -(CH 2 ) m -C(O)-NR'R" og hvor m = 0-3 og R' og R" er uavhengig hydrogen eller lavere alkyl; så vel som farmasøytisk akseptable salter derav. [0002] Det er nå overraskende blitt funnet at forbindelsene med den generelle formel I er metabotrope glutamatreseptorantagonister. Forbindelser med formel I utmerker seg ved å ha verdifulle terapeutiske egenskaper. De kan anvendes for behandling eller forebygging av mglur5 reseptor medierte lidelser. [0003] I sentralnervesystemet (CNS) finner transmisjonen av stimuli sted ved interaksjonen av en neurotransmitter, som sendes ut ved et neuron, med en neuroreseptor. [0004] Glutamat er den viktigste eksitatoriske neurotransmitter i hjernen og spiller en unik rolle i en rekke sentralnervesystem (CNS) funksjoner. De glutamat-avhengige stimulus reseptorer er delt opp i to hovedgrupper. Den første hovedgruppe, dvs. de

3 2 ionotrope reseptorer, danner ligand-kontrollerte ionekanaler. De metabotrope glutamatreseptorer (mglur) tilhører den andre hovedgruppen og tilhører videre familien av G- protein koblede reseptorer. [0005] Hittil er åtte forskjellig medlemmer av disse mglur kjent og av disse har noen til og med sub-typer. I henhold til deres sekvenshomologi, signaltransduksjonsmekanismer og agonistselektivitet, kan disse åtte reseptorer være sub-delt i tre undergrupper: mglur1 og mglur5 tilhører gruppe I, mglur2 og mglur3 tilhører gruppe II, og mglur4, mglur6, mglur7 og mglur8 tilhører gruppe III. [0006] Ligander av metabotrope glutamatreseptorer som tilhører den første gruppen kan anvendes for behandling eller forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser så som psykose, epilepsi, schizofreni, Alzheimers sykdom, kognitive lidelser og hukommelsessvikt, så vel som kronisk og akutt smerte. [0007] Andre indikasjoner som kan behandles i denne forbindelse er begrenset hjernefunksjon forårsaket av bypass operasjoner eller transplantater, dårlig blodtilførsel til hjernen, ryggmargskader, hodeskader, hypoksi forårsaket av graviditet, hjertestans og hypoglykemi. Ytterligere indikasjoner som kan behandles er ischemi, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose (ALS), demens forårsaket av AIDS, øyeskader, retinopati, idiopatisk parkinsonisme eller parkinsonisme forårsaket av medikamenter så vel som tilstander som fører til glutamatmangelfunksjoner, så som f.eks. muskelspasmer, kramper, migrene, urininkontinens, nikotinavhengighet, opiatavhengighet, angst, oppkast, dyskinesi og depresjoner. [0008] Lidelser mediert fullstendig eller delvis ved mglur5 er for eksempel akutte, traumatiske og kronisk degenerative prosesser i nervesystemet så som Alzheimers sykdom, senil demens, Parkinsons sykdom, L-dopa fremkalt dyskinesi, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose og multippel sklerose, psykiatrisk sykdommer så som schizofreni og angst, depresjon, smerte og medikamentavhengighet (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)). Videre beskriver Expert Opin. Ther. Patents (2008), 18(2) behandling av mglur5 antagonister i situasjoner hvor mglur5 aktivitet er forverret på grunn av en spesifikk genetisk bakgrunn så som fragil-x syndrom. Fragil X pasienter lider av kognitiv svekkelse, autismespekterlidelse, aggresjon, slagtilfelle, angst, obsessiv

4 3 kompulsiv lidelse, for høy berøringssensitivitet, løs mage og sensorisk hyper-eksitabilitet. Beskrevet i dette document er også fordelen ved behandling av avhengighet (medikamenter, opioider, nikotin og alkohol), mage-esopfagus syre-refluks sykdom (GERD), kreft og overaktiv blære. MGluR5 antagonister spiller også en rolle i situasjoner hvor forhøyet glutamat tonus er til stede, for eksempel ved autisme (Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biologycal Psychiatry, 32, 2008, 911 and WO2008/066750). [0009] Selektive mglur5 antagonister er spesielt anvendelige for behandling av fragil-x, depresjon, Parkinson og L-dopa fremkalt dyskinesi.. [0010] Oppfinnelsen angår forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter, og angår ovennevnte forbindelser som farmasøytisk aktive substanser og deres fremstilling. [0011] Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse i henhold til generelle formel I ved å følge de generelle prosedyrer som beskrevet ovenfor for forbindelser med formel I. [0012] Videre angår oppfinnelsen også medikamenter inneholdende én eller flere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler for behandling og forebygging av mglur5 reseptor medierte lidelser, så som akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser, spesielt Alzheimers sykdom, senil demens, Parkinsons sykdom, L-dopa fremkalt dyskinesi, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose og multippel sklerose, schizofreni, angst, depresjon, smerte, medikament avhengighet, fragil-x syndrom, autisme, avhengighet (medikamenter, opioider, nikotin og alkohol), mage-esopfagus syre-refluks sykdom (GERD), kreft og overaktiv blære. [0013] Oppfinnelsen angår også anvendelse av en forbindelse i henhold til foreliggende oppfinnelse så vel som dens farmasøytisk akseptabelt salt for fremstilling av medikamenter for behandling og forebygging av mglur5 reseptor medierte lidelser som beskrevet ovenfor. [0014] De følgende definisjoner av generelle betegnelser anvendt i foreliggende beskrivelse anvendes uavhengig av hvorvidt de aktuelle betegnelsene fremkommer alene eller i kombinasjon. [0015] Betegnelsen "lavere alkyl" anvendt i foreliggende beskrivelse betyr rettkjedede

5 4 eller forgrenede mettede hydrokarbonrester med 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis med 1 til 4 karbonatomer, så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl og lignende. [0016] Betegnelsen "lavere alkoksy" betyr en -O-C 1-6 alkylgruppe, hvor alkyl er som definert ovenfor så som metoksy, etoksy, n-propyloksy, i-propyloksy, n-butyloksy, i- butyloksy, t-butyloksy, pentyloksy, heksyloksy, omfattende deres isomerer. [0017] Betegnelsen "lavere alkoksyalkyl" betyr en lavere alkoksygruppe som definert ovenfor, hvor O-atomet videre er bundet til en lavere alkylgruppe. [0018] Betegnelsen "lavere hydroksyalkyl" betyr en lavere alkylgruppe som definert ovenfor, hvor minst ett hydrogenatom blir erstattet med en hydroksygruppe. [0019] Betegnelsen "halogen" betyr fluor, klor, brom og jod. [0020] Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" angir hvilket som helst salt avledet fra en uorganisk eller organisk syre eller base. [0021] Omfattet av foreliggende oppfinnelse er også alle tautomere former av forbindelser med formel I, for eksempel for R 4, hvis R 5 og R 6 er hydrogen: [0022] Forbindelsene med formel I omfatter de følgende sub-strukturer: hvor R 1 betyr halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy; R 2 betyr lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl eller lavere alkoksyalkyl;

6 5 R 3 betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl eller alkoksyalkyl; X, Y og Z er uavhengig -CH= eller -N= og hvor bare én av X eller Y kan være et nitrogenatom; R 5 og R 6 er uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, lavere alkoksyalkyl, - (CH 2 ) m -(CO)O-lavere alkyl, -(CH 2 ) m -S(O) 2 -lavere alkyl, -(CH 2 ) m -C(O)-NR'R" og hvor m = 0-3 og R og R" er uavhengig hydrogen eller lavere alkyl; så vel som farmasøytisk akseptable salter derav. [0023] En utførelsesform ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel IA, hvor X og Y er -CH= og R 1 er halogen, for eksempel de følgende forbindelser: 4-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1H-pyridin-2-on 4-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1-metyl-1H-pyridin-2-on, eller on. [0024] En ytterligere utførelsesform er forbindelser med formel IB, hvor X og Y er -CH= og R 1 er halogen, for eksempel de følgende forbindelser: 4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1H-pyridin-2-on 4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1-metyl-1H-pyridin-2-on 4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1-etyl-1H-pyridin-2-on 2-on 4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1H-pyridin-2-on 4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1-metyl-1H-pyridin-2-on 4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1-etyl-1H-pyridin-2-on 4-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1-metyl-1H-pyridin-2-4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1-(2-metoksy-etyl)-1H-pyridin- 4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1-(2-metoksy-etyl)-1Hpyridin-2-on, eller 4-[4-(3-fluor-fenyletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1-metyl-1H-pyridin-2-on.

7 6 [0025] En ytterligere utførelsesform er forbindelser med formel IB, hvor X og Y er -CH= og R 1 er lavere alkyl, for eksempel de følgende forbindelser: 4-(2-metyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl)-1H-pyridin-2-on 1-metyl-4-(2-metyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl)-1H-pyridin-2-on 1-etyl-4-(2-metyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl)-1H-pyridin-2-on 1-(2-metoksy-etyl)-4-(2-metyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl)-H-pyridin-2-on 4-[2,5-dimetyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl]-1-metyl-1H-pyridin-2-on 4-[2,5-dimetyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl]-1-etyl-1H-pyridin-2-on, eller on. [0026] En ytterligere utførelsesform er forbindelser med formel IB, hvor X er -N= og Y er -CH= og R 1 er halogen, for eksempel de følgende forbindelser: 5-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-2-metyl-2H-pyridazin-3-on 5-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-2-metyl-2H-pyridazin-3-on 5-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-2-etyl-2H-pyridazin-3-on, eller [4-(2-metyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl)-2-okso-2H-pyridin-1-yl]-eddiksyreetylester 4-[2,5-dimetyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl]-1-(2-metoksy-etyl)-1H-pyridin-2-5-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-2-(2-metoksy-etyl-2H-pyridazin- 3-on. [0027] En ytterligere utførelsesform er forbindelser med formel IB, hvor X er -N= og Y er -CH= og R 1 er lavere alkyl, for eksempel de følgende forbindelser: 2-metyl-5-(2-metyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl)-2H-pyridazin-3-on 5-(2,5-dimetyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on 2-etyl-5-(2-metyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl)-2H-pyridazin-3-on, eller

8 7 2-(2-metoksy-etyl)-5-(2-metyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl)-2H-pyridazin-3-on. [0028] En ytterligere utførelsesform er forbindelser med formel IB, hvor X er -CH= og Y er -N= og R 1 er lavere alkyl, for eksempel den følgende forbindelse: 6-(2,5-dimetyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl)-3-metyl-3H-pyrimidin-4-on. [0029] En ytterligere utførelsesform er forbindelser med formel IC, hvor Z er -CH= og R 1 er halogen, for eksempel den følgende forbindelse: 6-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-pyridin-2-ol. [0030] En ytterligere utførelsesform er forbindelser med formel ID, hvor Z er -CH= og R 1 er halogen, for eksempel de følgende forbindelser: 6-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-pyridin-2-ol, eller 6-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1-metyl-1H-pyridin-2-on. [0031] Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til en fremgangsmåte som omfatter: (a) omsetning av en forbindelse med formel IV hvor R 1, R 2, R 3 og Q har betydningene som definert ovenfor, med en beskyttet forbindelse med formler hvor A er halogen eller triflurometansulfonyloksy (OSO 2 CF 3 ), trimetylstannyl, tributylstannyl eller -B(OR a ) 2 hvor R a enten kan være hydrogen, lavere alkyl eller begge R a grupper kan være bundet sammen for å danne en 5-6 leddet (dioksolan

9 8 eller dioksan) ring, G er hydrogen eller en egnet O-beskyttelsesgruppe så som trimetylsilyoksymetyl (SEM) eller metoksymetyl (MOM) eller allyl eller lignende, Hal er fortrinnsvis klor eller fluor som kan omdannes til en GO- gruppe ved kjente prosedyrer (f.eks. hydrolyse, alkoholysis og lignende), G er hydrogen eller en egnet N-beskyttelsesgruppe så som tert-butyloksykarbonyl (Boc), en pyrrol ring (f.eks. 2,5- dimetylpyrrole), benzyl, benzoyl, acetyl, ftalimido eller lignende, og avbeskyttelse av de oppnådde forbindelser eller (b) omsetning av en forbindelse med formel VII hvor R 2, R 3 og R 4 har betydningene som definert ovenfor og G 3 er hydrogen eller trialkylsilyl- med en forbindelse med formel VIII hvor R 1 A og Q har betydningene som definert ovenfor, eller (c) omsetning av en forbindelse med formel IX hvor R 2, R 3 og R 4 har betydningene som definert ovenfor og Hal er halogen, fortrinnsvis brom eller jod med en forbindelse med formel X hvor R 1, G 3 og Q har betydningene som definert ovenfor, og om ønsket omdannelse av de oppnådde forbindelsene til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. [0032] Videre kan forbindelser med formel IX

10 9 hvor R 2, R 3 og R 4 har betydningene som definert ovenfor og Hal er halogen, syntetiseres ved de følgende prosedyrer: i) ved reaksjon av en forbindelse med formel V eller VI med en forbindelse med formel X for å danne en forbindelse med formel XI Forbindelse XI blir deretter omdannet via halogenering til en forbindelse med formel XII som kan selektivt transformeres til en forbindelse med formel IX: ii) Ved anvendelse av en annen prosedyre, kan en forbindelse med formel V direkte transformeres til en forbindelse med formel IX ved omsetning med en forbindelse med formel XIV hvor A er halogen, fortrinnsvis fluor eller klor. iii) Til slutt, kan forbindelser med formel I også oppnås ved alkylering av hvilket som helst av de ovennevnte mellomprodukter hvor R 5, R 6 eller R 7 er hydrogen med alkyleringsmidler (alkylhalogenider, alkyltriflater, dialkylsulfater og lignende) for å oppnå forbindelser med formel I hvor R 5, R 6 eller R 7 ikke er hydrogen. [0033] Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel I kan lett fremstilles i henhold til metoder kjent per se og ved å ta i betraktning naturen av forbindelsen som skal omdannes til et salt. Uorganiske eller organiske syrer så som for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre eller sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende er egnet for dannelse av farmasøytisk akseptable salter av basiske forbindelser med formel I. Forbindelser som inneholder alkalimetallene eller

11 10 jordalkalimetallene, for eksempel natrium, kalium, kalsium, magnesium eller lignende, basiske aminer eller basiske aminosyrer er egnet for dannelse av farmasøytisk akseptable salter av sure forbindelser. [0034] Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter er, som allerede nevnt ovenfor, metabotrope glutamatreseptorantagonister og kan anvendes for behandling eller forebygging av mglur5 reseptormedierte lidelser, så som akutt og/eller kronisk nevrologiske lidelser, kognitive lidelser og hukommelsessvikt, så vel som akutt og kronisk smerte. Som kan behandles nevrologiske lidelser er for eksempel Alzheimers sykdom, senil demens, Parkinsons sykdom, L-dopa fremkalt dyskinesi, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose og multippel sklerose, schizofreni, angst, depresjon, smerte, medikament avhengighet, fragil-x syndrom, autisme, avhengighet (medikamenter, opioider, nikotin og alkohol), mage-esopfagus syre-refluks sykdom (GERD), kreft og overaktiv [0035] Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter er spesielt anvendelige ved behandling av fragil-x, depresjon, Parkinson og L-dopa fremkalt dyskinesi. [0036] Den farmakologiske aktiviteten av forbindelsene ble testet ved anvendelse av den følgende metode: [0037] For bindingsforsøk, ble cdna som koder for human mglu5a reseptor transient transfektert inn i EBNA celler ved anvendelse av en prosedyre beskrevet av E.-J. Schlaeger og K. Christensen (Cytotechnology 1998, 15, 1-13). For funksjonelle forsøk, ble [Ca 2+ ]i målinger utført stort sett som beskrevet tidligere (Porter et al., Br J. Pharmacol 1999, 128, 13-20) på stabilt uttrykte rekombinante humane mglu 5a reseptorer i HEK-293 celler. Cellene ble farge-lastet ved anvendelse av Fluo 4-AM (anskaffet fra Molecular Probes, 2 μm endelig konsentrasjon) [Ca 2+ ]i målinger ble utført ved anvendelse av en fluorometrisk avbildnings-plateleser (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). Antagonist evaluering ble utført etter en 5 minutters preinkubering med testforbindelsene fulgt av tilsetning av en submaksimal tilsetning av agonist. [0038] Inhiberings (antagonister) kurver ble utstyrt med en fire parameter logistisk ligning hvilket gir IC 50 og Hill koeffisient ved anvendelse av den iterative ikke-lineær kurve tilpasningsprogramvaren Xcel fit.

12 11 [0039] Ki verdiene av de testede forbindelsene er gitt. Ki verdien er definert ved den følgende formel: hvor IC 50 verdiene er de konsentrasjoner av forbindelsene som er testet som forårsaker 50 % inhibering av den konkurrerende radioligand ([ 3 H]MPEP). [L] er konsentrasjonen av radioligand anvendt i bindingsforsøket og K d verdien av radioliganden er empirisk bestemt for hver batch av fremstilte membraner. [0040] Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er mglur5a reseptorantagonister. Aktivitetene av forbindelser med formel I som målt i forsøket beskrevet ovenfor er i området K i < 1000 nm. Eksempel nr./formel Ki (nm) Eksempel nr./formel Ki (nm) 1/IB 40 29/IB 58 2/IB 69 30/IB 211 3/IB 39 31/IB 61 4/IB /IB 46 5/IB 44 33/IB 446 6/IA /IB 87 7/IA /IA 347 8/IB /IA 173 9/IB 42 37/IA /IB 75 39/IA /IB /IB 52 12/IB 40 42/IB 38 13/IB 94 43/IA /ID 42 44/IB 71 15/ID /IB 74 16/ID /IA /IC /IB /IC /IB 559

13 12 Eksempel nr./formel Ki (nm) Eksempel nr./formel Ki (nm) 19/IC /IB 53 20/IC /IB 37 21/IB 40 53/IA /IA /IB /IB 52 55/IB 93 24/IA /IA /IB /IA /IB 33 27/IB 40 28/IB 222 [0041] Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Imidlertid, kan administreringen også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger. [0042] Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav kan prosesseres med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske bærere for fremstilling av farmasøytiske preparater. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller dens salter og lignende kan anvendes, for eksempel som slike bærere for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede bærere for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler og lignende; avhengig av typen av den aktive substans er imidlertid ingen bærere vanligvis nødvendig i tilfellet av myke gelatinkapsler. Egnede bærere for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, sukrose, invert sukker, glukose og lignende. Adjuvanser så som alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer og lignende, kan anvendes for vandige injeksjonsløsninger av vannoppløselig salter av forbindelser med formel I, men er som regel ikke nødvendig. Egnede bærere for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, halvflytende eller flytende polyoler og lignende.

14 13 [0043] I tillegg, kan de farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksidanter. De kan også inneholde ytterligere andre terapeutisk verdifulle substanser. [0044] Dosen kan variere innen vide grenser og vil selvfølgelig være tilpasset til de individuelle krav i hvert spesielt tilfelle. Generelt, er den effektive dosen for oral eller parenteral administrering mellom 0,01-20 mg/kg/dag, med en dose av 0,1-10 mg/ kg/dag som foretrukket for alle indikasjonene som er beskrevet. Den daglige dosen for et voksent menneske som veier 70 kg ligger følgelig mellom 0, mg pr. dag, fortrinnsvis mellom 7 og 700 mg pr. dag. De følgende eksempler er gitt for ytterligere å belyse oppfinnelsen: Eksempel 1 4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1H-pyridin-2-on: [0045] a) 2-klor-4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-pyridin (120 mg, 0,366 mmol) ble oppløst i 6 ml tert-butanol. En 50% løsning av KOH (2 ml, 26,7 mmol) ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, ph ble regulert til 7 ved tilsetning av 37% HCl løsning og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med 40 ml etylacetat. Den organiske fasen ble vasket én gang med 10 of saltvann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Tittelforbindelsen (104 mg, 0,336 mmol, 92%) ble oppnådd som et krystallinsk lysegult fast stoff, MS: m/e = 310,1, 312,2 (M+H + ). b) 2-klor-4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-pyridin: Til en løsning av 400 mg (1,85 mmol) 4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl -1H-imidazol og 1,12 ml (1,46 g, 11,1 mmol) 2-klor-4-fluorpyridin i 5 ml DMF ble det tilsatt 1,2 g (3,69 mmol) cesiumkarbonat. Blandingen ble oppvarmet til 100 C i 4 timer, fikk avkjøles og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i 20 ml etylacetat og den organiske fasen ble vasket to ganger med 20 ml vann og tørket over

15 14 magnesiumsulfat. Etter behandling med trekull, ble løsningen filtrert og konsentrert, hvilket gir 531 mg (1,62 mmol, 88%) av tittelforbindelsen som en gråhvitt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 328,1, 330,1 (M+H + ). c) 4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-1H-imidazol: Til en løsning av 500 mg (2,40 mmol) 5-jod-2-metyl-1H-imidazol (CAS: [ ]) i 7 ml DMF ble det tilsatt, under en argonatmosfære, 118 mg (0,17 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium-diklorid og 0,67 ml (4,81 mmol) trietylamin. Blandingen ble omrørt i 10 min ved romtemperatur. Deretter ble 0,52 ml (575 mg, 4,09 mmol) 3-klor-1-etynyl-benzen og 13,7 mg (0,072 mmol) kobber(i)jodid tilsatt og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved 60 C. Blandingen ble konsentrert i vakuum, oppløst i en minimal volum av metylenklorid og renset ved kromatografi på 20 g silikagel (gradient Heptan/EtOAc 85:15 -> EtOAc), hvilket gir 430 mg (83%) av tittelforbindelsen som en oransje krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 217,2, 219,2 (M+H + ). Eksempel 2 4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1-metyl-1H-pyridin-2-on: [0046] [0047] Til en løsning av 85 mg (0,274 mmol) 4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metylimidazol-1-yl]-1H-pyridin-2-on i 6 ml DME ble det tilsatt 76 mg (0,55 mmol) kaliumkarbonat og 0,034 ml (0,55 mol) metyljodid. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 30 timer. Blandingen ble fortynnet med 20 ml etylacetat, filtrert og konsentrert i vakuum. Etter rensning ved flash kromatografi på silikagel ble det oppnådd 53 mg (0,163 mmol, 60%) av tittelforbindelsen som et krystallinsk gult fast stoff, MS: m/e = 324,2, 326,2 (M+H + ). Eksempel 3 4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1-etyl-1H-pyridin-2-on:

16 15 [0048] [0049] Tittelforbindelsen, oransje gummi, MS: m/e = 338,3, 340,2 (M+H + ), ble fremstilt metyl-imidazol-1-yl]-1h-pyridin-2-on og etyljodid i aceton istedenfor DME. Eksempel 4 i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 2 fra 4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1-(2-hydroksy-etyl)-1Hpyridin-2-on: [0050] [0051] Tittelforbindelsen, oransje gummi, MS: m/e = 354,2, 356,2 (M+H + ), ble fremstilt metyl-imidazol-1-yl]-1h-pyridin-2-on og 2-jodetanol. Eksempel 5 i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1-(2-metoksy-etyl)-1Hpyridin-2-on: [0052] [0053] Tittelforbindelsen, lysebrunt fast stoff, MS: m/e = 368,1, 370,0 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-[4-(3-klorfenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1H-pyridin-2-on og 2-brometyl-metyleter. Eksempel 6

17 16 4-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1H-pyridin-2-on: [0054] a) Tittelforbindelsen, hvitt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 311,2, 313,2 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1a ved behandling av 2- klor-4-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-pyridin med 50% KOH i tert-butanol. Eksempel 7 b) 2-klor-4-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-pyridin: Tittelforbindelsen, hvitt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 329,2,331,1 (M+H + ) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1b fra 2-klor-4-(2- metyl-1h-imidazol-4-yletynyl)-pyridin (CAS: [ ]) og 2-klor-4-fluorpyridin. 4-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1-metyl-1H-pyridin-2- on: [0055] [0056] Tittelforbindelsen, hvitt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 325,2,327,1 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 2 fra 4-[4-(2-klorpyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1H-pyridin-2-on og metyljodid. Eksempel 8 4-(2-metyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl)-1H-pyridin-2-on:

18 17 [0057] a) Tittelforbindelsen, hvitt fast stoff, MS: m/e = 290,1 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1a fra 2-klor-4-(2-metyl-4-m-tolyletynylimidazol-1-yl)-pyridin og KOH i tert-butanol. b) 2-klor-4-(2-metyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl]-pyridin: Tittelforbindelsen, lysebrunt fast stoff, MS: m/e = 308,2, 310,1 (M+H + ) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1b fra 2-metyl-4-m-tolyletynyl-1Himidazol og 2-klor-4-fluorpyridin. c) 2-metyl-4-m-tolyletynyl-1H-imidazol: Tittelforbindelsen, oransje fast stoff, MS: m/e = 197,2 (M+H + ) ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1c fra 5-jod-2-metyl-1H-imidazol og 1- etynyl-3-metylbenzen. Eksempel 9 1-metyl-4-(2-metyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl)-1H-pyridin-2-on: [0058] [0059] Tittelforbindelsen, lysebrunt fast stoff, MS: m/e = 304,2 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-(2-metyl-4-m-tolyletynylimidazol-1-yl)-1H-pyridin-2-on og metyljodid. Eksempel 10 1-etyl-4-(2-metyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl)-1H-pyridin-2-on:

19 18 [0060] [0061] Tittelforbindelsen, lysebrunt fast stoff, MS: m/e = 318,2 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-(2-metyl-4-m-tolyletynylimidazol-1-yl)-1H-pyridin-2-on og etyljodid. Eksempel 11 1-(2-hydroksy-etyl)-4-(2-metyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl)-1H-pyridin-2-on: [0062] [0063] Tittelforbindelsen, lysegult fast stoff, MS: m/e = 334,2 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-(2-metyl-4-m-tolyletynylimidazol-1-yl)-1H-pyridin-2-on og 2-jodoetanol. Eksempel 12 1-(2-metoksy-etyl)-4-(2-metyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl)-1H-pyridin-2-on: [0064] [0065] Tittelforbindelsen, fargeløs harpiks, MS: m/e = 348,3 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-(2-metyl-4-m-tolyletynylimidazol-1-yl)-1H-pyridin-2-on og 2-brometyl-metyleter. Eksempel 13

20 19 [4-(2-metyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl)-2-okso-2H-pyridin-1-yl]-eddiksyreetylester: [0066] [0067] Tittelforbindelsen, brunt fast stoff, MS: m/e = 376,3 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-(2-metyl-4-m-tolyletynylimidazol-1-yl)-1H-pyridin-2-on og etylbromacetat. Eksempel 14 6-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-pyridin-2-ol: [0068] a) Tittelforbindelsen, lysegult fast stoff, MS: m/e = 310,1, 312,0 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1a fra 2-[4-(3-klorfenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-6-fluor-pyridin og KOH i tert-butanol. b) 2-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-6-fluor-pyridin: Tittelforbindelsen, gråhvitt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 312,1, 314,1 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1b fra 4-(3-klorfenyletynyl)-2-metyl-1H-imidazol og 2,6-difluorpyridin. Eksempel 15 6-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1-metyl-1H-pyridin-2-on: [0069]

21 20 [0070] Tittelforbindelsen, gråhvitt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 324,2, 326,1 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 6-[4-(3- klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-pyridin-2-ol og metyljodid, sammen med O- alkyleringsproduktet som den ble separert fra ved flash kromatografi (gradient: EtOAc til EtOAc/MeOH 95:5). Eksempel 16 6-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1H-pyrazin-2-on: [0071] a) En løsning av 75 mg (0,214 mmol) 2-allyloksy-6-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl imidazol-1-yl]-pyrazin i 5 ml metylenklorid ble avgasset med argon. Deretter ble 0,052 ml (0,428 mmol) fenyl silan og 2,5 mg (0,002 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)- palladium tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble vann (1 ml) tilsatt og blandingen ble kraftig omrørt i 5 min., fortynnet med 10 ml metylenklorid og den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det oppnådde faste stoff ble utgnidd med benzen for å fjerne urenheter (trifenylfosfinoksid), filtrert og tørket, hvilket gir 30 mg (0,097 mmol, 45%) av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 311,1, 313,1 (M+H + ). b) 2-allyloksy-6-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-pyrazin: Tittelforbindelsen, hvitt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 351,2, 353,2 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1b fra 4-(3-klorfenyletynyl)-2-metyl-1H-imidazol og 2-allyloksy-6-klor-pyrazin (CAS:[ ]. Eksempel 17 6-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-pyridin-2-ol: [0072]

22 21 a) Tittelforbindelsen, hvitt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 311,2, 313,2 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1a fra 2-fluor-6-[4-(2- klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-pyridin og KOH i tert-butanol. Eksempel 18 b) 2-fluor-6-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-pyridin: Tittelforbindelsen, gråhvitt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 313,2, 315,1 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1b fra 2-klor-4-(2- metyl-1h-imidazol-4-yletynyl)-pyridin og 2,6-difluorpyridin. 6-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1-metyl-1H-pyridin-2- on: [0073] [0074] Tittelforbindelsen, gult krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 325,2, 327,1 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 2 fra 6-[4-(2-klorpyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-pyridin-2-ol og metyljodid, sammen med O- alkyleringsproduktet som den ble separert fra ved flash kromatografi (gradient: EtOAc til EtOAc/MeOH 95:5). Eksempel 19 6-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1H-pyrazin-2-on: [0075] a) Tittelforbindelsen, gråhvitt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 312,0, 314,0 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1a fra 2-allyloksy-6- [4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-pyrazin.

23 22 b) 2-allyloksy-6-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-pyrazin: Tittelforbindelsen, lysegul viskøs olje, MS: m/e = 352,2, 354,2 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1b fra 2-klor-4-(2-metyl-1Himidazol-4-yletynyl)-pyridin (CAS:[ ]) og 2-allyloksy-6-klor-pyrazin (CAS:[ ]. Eksempel 20 6-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1-metyl-1H-pyrazin-2- on: [0076] [0077] Tittelforbindelsen, gult krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 326,1, 328,2 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 6-[4-(2-klorpyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-1H-pyrazin-2-on og metyljodid, sammen med O-alkyleringsproduktet som den ble separert ved flash kromatografi (gradient: EtOAc til EtOAc/MeOH 95:5). Eksempel 21 5-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-2-metyl-2H-pyridazin-3-on: [0078] a) En løsning av 8 mg bis(trifenyl-fosfin)palladium-diklorid i 3 ml DMF ble avgasset med argon. Deretter ble 52 mg (0,165 mmol) 5-(4-jod-2-metyl-imidazol-1-yl)-2 - metyl-2h-pyridazin-3-on, 1 mg (0,03 mmol) trifenylfosfin, 0,046 ml (0,33 mmol) trietylamin tilsatt og blandingen ble omrørt i 5 min ved romtemperatur. Deretter ble 1 mg (0,005 mmol) kobber(i)jodid og 0,042 ml (0,33 mmol) 1-klor-3-etynyl-benzen tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 50 C. Blandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum og tatt opp i 5 ml etylacetat. Deretter ble ca. 1 g silikagel tilsatt og suspensjonen ble inndampet til tørrhet. Det silikagel inneholdende adsorberte produkt

24 23 ble lstatet på en 20 g flash kromatografi kolonne. Produktet ble eluert med etylacetat. De rene fraksjoner ble konsentrert, hvilket gir 36 mg (0,111 mmol, 67%) av tittelforbindelsen som et lysegult krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 325,2,327,2 (M+H+). b) 5-(4-jod-2-metyl-imidazo-1-yl)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on: En løsning av 240 mg (0,543 mmol) 5-(4,5-dijod-2-metyl-imidazol-1-yl)-2-metyl-2Hpyridazin-3-on i 17 ml tørr THF ble avkjølt til -78 C og 0,41 ml av en 1,6M løsning av n-butyllitium (0,65 mmol) i heksan ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 min., quenchet ved tilsetning av 0,5 ml metanol og omrørt i ytterligere 10 min ved -78 C. Deretter ble 2 ml mettet ammoniumklorid-løsning tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter standard opparbeiding med etylacetat/vann, ble det rå materialet renset ved flash kromatografi på silikagel ved anvendelse av en 90:10 blanding av etylacetat/heptan som elueringsmiddel, hvilket gir 53 mg (0,168 mmol, 31%) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff, MS: m/e = 316,9 (M+H+). c) 5-(4,5-dijod-2-metyl-imidazol-1-yl)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on: Til en løsning av 400 mg (2,10 mmol) 2-metyl-5-(2-metyl-imidazol-1-yl)-2Hpyridazin-3-on i 15 ml DMF ble det tilsatt 2,37 g (10,5 mmol)n-jodsuccinimid i porsjoner. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved 75 C. Etter avdampning av løsningsmidlet i vakuum, ble residuet tatt opp i 100 ml etylacetat. Etter standard opparbeiding med etylacetat/natriumbikarbonat/natriumbisulfitt/saltvann og tørking over magnesiumsulfat, ble det rå materialet renset ved krystallisering fra etylacetat/ heptan, hvilket gir 702 mg (1,588 mmol, 76%) av tittelforbindelsen som et krystallinsk lysegult fast stoff, MS: m/e = 443,0 (M+H+). d) 2-metyl-5-(2-metyl-imidazol-1-yl)-2H-pyridazin-3-on: Til en løsning av 3,30 g (14,7 mmol) 4-klor-2-metyl-5-(2-metyl-imidazol-1-yl)-2Hpyridazin-3-on i 60 ml etanol ble det ved 50 C tilsatt 2,44 ml (1,78 g, 17,6 mmol) trietylamin og 0,312 g Pd 10%/C. Suspensjonen ble omrørt under en hydrogenatmosfære i 15 timer ved 50 C. Katalysatoren ble filtrert fra og vasket to ganger med 10 ml etanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum og tatt opp i 50 ml metylenklorid. Den organiske fasen ble vasket fire ganger med vann, tørket og konsentrert, hvilket gir tittelforbindelsen (2,30 g, 12,09 mmol, 82%) som et hvitt, krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 191,2 (M+H+). e) 4-klor-2-metyl-5-(2-metyl-imidazol-1-yl)-2H-pyridazin-3-on: En løsning av 10,0 g (54,2 mmol) 4,5-diklor-2-metyl-2H-pyridazin-3-on (CAS: [933-

25 ]) og 8,90 g (108,4 mmol) 2-metylimidazol i 50 ml dioksan ble omrørt i 16 timer ved 100 C. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble renset ved flash kromatografi over silikagel ved anvendelse av en 95:5 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, hvilket gir 3,33 g (14,82 mmol, 27%) av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 225,1, 227,1 (M+H+). Eksempel 22 5-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-2-metyl-2H-pyridazin- 3-on: [0079] a) Tittelforbindelsen, lysebrunt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 326,2, 328,3 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 21a fra 5- (4-jod-2-metyl-imidazol-1-yl)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on og 2-klor-4-trimetylsilanyletynyl-pyridin (CAS: [ ]). Eksempel 23 2-metyl-5-(2-metyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl)-2H-pyridazin-3-on: [0080] a) Tittelforbindelsen, fargeløs harpiks, MS: m/e = 305,2 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 21a fra 5-(4-jod-2-metyl-imidazol- 1-yl)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on og 1-etynyl-3-metyl-benzen. b) 5-(4-jod-2-metyl-imidazol-1-yl)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on: Til en løsning av 160 mg (1,11 mmol)5-klor-2-metyl-2h-pyridazin-3-on (CAS: [ ]), 230 mg (1,11 mmol) 4-jod-2-metyl-1H-imidazol (CAS:[ ]), i 3,5 ml tørr DMF ble det tilsatt 721 mg (2,21 mmol) cesiumkarbonat. Suspensjonen

26 25 ble omrørt i 30 min ved 45 C, deretter i 3 timer ved 65 C og fikk avkjøles. Det krystalliserte produkt blir filtrert fra, vasket med etylacetat og tørket i vakuum, hvilket gir 250 mg (0,791 mmol, 71%) av tittelforbindelsen som et krystallinsk lysegult fast stoff, MS: m/e = 316,9 (M+H + ). c) 5-klor-2-metyl-2H-pyridazin-3-on: En blanding av 1,50 g (10,70 mmol) 5-metoksy-2-metyl-2H-pyridazin-3-on og 7,8 ml (13,1 g, 85,6 mmol) fosforoksyklorid ble oppvarmet ved 110 C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen hellet i 100 ml is/vann med kraftig omrøring. Etter nøytralisering ved tilsetning av mettet natriumkarbonatløsning, ble forbindelsen opparbeidet med metylenklorid/vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Det rå materialet ble renset ved flash kromatografi på silikagel ved anvendelse av en 80:20 blanding av etylacetat og heptan som elueringsmiddel, hvilket gir 904 mg (6,25 mmol, 58%) av tittelforbindelsen som et krystallinsk hvitt fast stoff, MS: 141,2(M+H+). d) 5-metoksy-2-metyl-2H-pyridazin-3-on: En løsning av 3,90 g (22,34 mmol) 4-klor-5-metoksy-2-metyl-2H-pyridazin-3-on og 3,74 ml (2,71 g, 26,8 mmol) trietylamin i 60 ml etanol ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk over 950 mg (0,894 mmol) 10% palladium på trekull i 20 timer ved 55 C. Suspensjonen ble filtrert varm og katalysatoren ble vasket tre ganger med 10 ml etanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet ble tatt opp i 70 ml metylenklorid, som ble vasket fire ganger med 20 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, hvilket gir 2,79 g (19,9 mmol, 89%) av tittelforbindelsen som et krystallinsk hvitt fast stoff, MS: 141,2 (M+H+). e) 4-klor-5-metoksy-2-metyl-2H-pyridazin-3-on: Natrium-metall (613 mg, 26,7 at-g) ble oppløst i 35 ml metanol. Til denne løsningen ble det tilsatt 4,15 g (23,18 mmol) 4,5-diklor-2-metyl-2H-pyridazin-3-on i fire porsjoner over 5 min. Etter omrøring av suspensjonen i 4 timer ved romtemperatur, ble løsningen nøytralisert ved tilsetning av 1 ml mettet ammoniumkloridløsning og konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i 100 ml etylacetat, vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket gir 3,94 g (22,6 mmol, 97%) av tittelforbindelsen som et krystallinsk hvitt fast stoff, MS: 175,2, 177,0 (M+H+). Eksempel 24

27 26 6-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-3-metyl-3H-pyrimidin- 4-on: [0081] a) Til en løsning av 50,0 mg (0,160 mmol) 6-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metylimidazol-1-yl]-3H-pyrimidin-4-on og 0,020 ml (45,5 mg, 0,321 mmol) metyljodid i 10 ml aceton ble det tilsatt 44 mg (0,321 mmol) kaliumkarbonat. Suspensjonen ble omrørt i 48 ved romtemperatur. Suspensjonen ble filtrert og saltene ble vasket med aceton. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat/metanol, 1 g silikagel ble tilsatt og suspensjonen ble konsentrert i vakuum. Det silikagelinneholdende adsorberte produkt ble lastet på en flash kromatografi kolonne og eluert med en 90:10 blanding av etylacetat og metanol. Det blir oppnådd 6 mg (0,018 mmol, 11,5%) av tittelforbindelsen som et krystallinsk lysegult fast stoff, MS: 326,2, 328,2(M+H+) separert fra det uønskede O-alkyleringsprodukt. b) 6-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl)-imidazol-1-yl]-3H-pyrimidin-4-on: Tittelforbindelsen, hvitt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = MS: 312,0, 314,0 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 16a ved avbeskyttelse av 4-allyloksy-6-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]- pyrimidin. c) 4-allyloksy-6-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2-metyl-imidazol-1-yl]-pyrimidin: Tittelforbindelsen, hvitt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = MS: 312,0, 314,0 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1b ved omsetning av 2-klor-4-(2-metyl-1H-imidazol-4-yletynyl)-pyridin CAS:[ ] og 4-allyloksy- 6-klor-pyrimidin. d) 4-allyloksy-6-klor-pyrimidin: Til en løsning av 7,5 g (50,3 mmol) 4,6-diklorpyrimidin og 3,61 ml (3,07 g, 52,9 mmol) allylalkohol i 40 ml dioksan ble det tilsatt 19,6 g (60,4 mmol) cesiumkarbonat. Suspensjonen ble omrørt i 14 timer ved 85 C og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Løsningen ble filtrert og saltene ble vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert i vakuum og renset ved flash kromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvilket gir 4,42 g (25,9 mmol, 51%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

28 27 Eksempel 25 4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1H-pyridin-2-on: [0082] a) Tittelforbindelsen, lysebrunt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 324,2, 326,1 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 21a fra 4- (4-jod-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl)-1H-pyridin-2-on og 1-klor-3-etynyl-benzen. b) 4-(4-jod-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl)-1H-pyridin-2-on: Tittelforbindelsen, hvitt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 315,9 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1a fra 2-klor-4-(4-jod-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl)- pyridin og KOH i tert-butanol. c) 2-klor-4-(4-jod-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl)-pyridin: Tittelforbindelsen, hvitt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 329,2, 331,1 (M+H + ), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1b fra 4-jod-2,5- dimetyl-1h-imidazol (CAS:[ ]) og 2-klor-4-fluorpyridin. Eksempel 26 4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1-metyl-1H-pyridin-2-on: [0083] [0084] Tittelforbindelsen, hvitt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 338,1,340,0 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-[4-(3-klorfenyletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1H-pyridin-2-on og metyljodid. Eksempel 27

29 28 4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1-etyl-1H-pyridin-2-on: [0085] [0086] Tittelforbindelsen, hvitt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 352,2, 354,1 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-[4-(3-klorfenyletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-l-yl]-1H-pyridin-2-on og etyljodid. Eksempel [4-(3-klor-fenyletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1-(2-hydroksy-etyl)-1Hpyridin-2-on: [0087] [0088] Tittelforbindelsen, hvitt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 368,1, 370,1 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-[4-(3-klorfenyletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1H-pyridin-2-on og 2-jodetanol. Eksempel 29 4-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1-(2-metoksy-etyl)-1Hpyridin-2-on: [0089] [0090] Tittelforbindelsen, hvitt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 382,3, 384,1 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-[4-(3-klorfenyletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1H-pyridin-2-on og 2-brometyl-metyleter.

30 29 Eksempel 30 4-(2,5-dimetyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl)-1H-pyridin-2-on: [0091] [0092] Tittelforbindelsen, lysebrunt fast stoff, MS: m/e = 304,1 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 21a fra 4-(4-jod-2,5-dimetyl-imidazol- 1-yl)-1H-pyridin-2-on og 1-etynyl-3-metyl-benzen. Eksempel 31 4-[2,5-dimetyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl]-1-metyl-1H-pyridin-2-on: [0093] [0094] Tittelforbindelsen, brun fast stoff, MS: m/e = 318,2 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-[2,5-dimetyl-4-m-tolyletynylimidazol-1-yl]-1H-pyridin-2-on og metyljodid. Eksempel 32 4-[2,5-dimetyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl]-1-etyl-1H-pyridin-2-on: [0095] [0096] Tittelforbindelsen, lysebrunt fast stoff, MS: m/e = 332,2 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-[2,5-dimetyl-4-m-tolyletynylimidazol-1-yl]-1H-pyridin-2-on og etyljodid.

31 30 Eksempel 33 4-[2,5-dimetyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl]-1-(2-hydroksy-etyl)-1H-pyridin- 2-on: [0097] [0098] Tittelforbindelsen, lysebrunt fast stoff, MS: m/e = 348,2 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-[2,5-dimetyl-4-m-tolyletynylimidazol-1-yl]-1H-pyridin-2-on og 2-jodetanol. Eksempel 34 4-[2,5-dimetyl-4-m-tolyletynyl-imidazol-1-yl]-1-(2-metoksy-etyl)-1H-pyridin-2- on: [0099] [0100] Tittelforbindelsen, lysebrunt fast stoff, MS: m/e = 362,3 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-[2,5-dimetyl-4-m-tolyletynylimidazol-1-yl]-1H-pyridin-2-on og 2-brometyl-metyleter. Eksempel 35 4-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1H-pyridin-2-on: [0101] [0102] En løsning av 47 mg (0,067 mmol) bis(trifenyl-fosfin)palladium-diklorid i 4 ml DMF ble avgasset med argon. Deretter ble 300 mg (0,952 mmol) 4-(4-jod-2,5-dimetylimidazol-1- yl)-1h-pyridin-2-on, 5 mg (0,019 mmol) trifenylfosfin og 0,265 ml (193 mg,

32 31 1,90 mmol) trietylamin tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 min ved romtemperatur. Deretter ble 399 mg (1,904 mmol) 2-klor-4-trimetylsilanyl-etynyl-pyridin CAS: [ ] og 5,4 mg (0,029 mmol) kobber(i)jodid ble tilsatt og den gule løsning ble omrørt i ytterligere 10 min. Blandingen ble oppvarmet til 60 C og 1,43 ml 1M tetrabutylammoniumfluoridløsning (1,43 mmol) ble tilsatt dråpevis over en periode på 50 min. Den mørke brune blanding ble omrørt i 48 timer ved 50 C, fikk avkjøles og ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble tatt opp i 5 ml etylacetat, 3 g silikagel ble tilsatt og suspensjonen ble inndampet til tørrhet. Det silikagel-inneholdende adsorberte produkt ble lastet på en 50 g flash kromatografi kolonne. Produktet ble eluert med en gradient heptan: etylacetat 80:20 til etylacetat : metanol 90:10. De rene fraksjoner ble konsentrert, hvilket gir 94 mg (0,289 mmol, 30%) av tittelforbindelsen som et brunt, fast stoff, MS: m/e = 325,2, 327,1 (M+H+). Eksempel (2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1-metyl-1H-pyridin- 2-on: [0103] a) Tittelforbindelsen, grått fast stoff, MS: m/e = 339,2, 341,1 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 35 fra 4-(4-jod-2,5-dimetylimidazol-1-yl)-1-metyl-1H-pyridin-2-on og 2-klor-4-trimetylsilanyl-etynyl-pyridin. b) 4-(4-jod-2,5-dimetyl-imidazol-l-yl)-1-metyl-1H-pyridin-2-on: Tittelforbindelsen, hvitt fast stoff, MS: m/e = 330,1 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-(4-jod-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl)-1Hpyridin-2-on og metyljodid. Eksempel 37 4-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1-etyl-1H-pyridin-2- on:

33 32 [0104] [0105] Tittelforbindelsen, lysebrunt fast stoff, MS: m/e = 353,3, 355,2 (M+H+), ble yletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1h-pyridin-2-on og etyljodid. Eksempel 38 fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-[4-(2-klor-pyridin-4-4-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1-(2-hydroksyetyl)-1H-pyridin-2-on: [0106] [0107] Tittelforbindelsen, oransje fast stoff, MS: m/e = 369,0, 371,2 (M+H+), ble yletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1h-pyridin-2-on og 2-jodetanol. Eksempel 39 fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-[4-(2-klor-pyridin-4-4-[4-(2-klor-pyridin-4-yletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1-(2-metoksy-etyl)- 1H-pyridin-2-on: [0108] [0109] Tittelforbindelsen, lysebrunt fast stoff, MS: m/e = 382,3, 384,1 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 3 fra 4-[4-(2-klor-pyridin-4- yletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1h-pyridin-2-on og 2-brometyl-metyleter. Eksempel 40

34 33 4-[4-(3-metoksy-fenyletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl)-1H-pyridio-2-on: [0110] [0111] Tittelforbindelsen, lysebrunt fast stoff, MS: m/e = 320,1 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1c fra 4-(4-jod-2,5-dimetyl-imidazol- 1-yl)-1-metyl-1H-pyridin-2-on og 1-etynyl-3-metoksy-benzen. Eksempel 41 4-[4-(3-fluor-fenyletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-1-metyl-1H-pyridin-2-on: [0112] [0113] Tittelforbindelsen, brunt voksaktig fast stoff, MS: m/e = 322,1 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1c fra 4-(4-jod-2,5-dimetylimidazol-1-yl)-1-metyl-1H-pyridin-2-on og 1-etynyl-3-fluor-benzen. Eksempel 42 5-[4-(3-klor-fenyletynyl)-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl]-2-metyl-2H-pyridazin-3- on: [0114] a) Tittelforbindelsen, lysebrunt krystallinsk fast stoff, MS: m/e = 339,2, 341,1 (M+H+), ble fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 1c fra 5-(4- jod-2,5-dimetyl-imidazol-1-yl)-2-metyl-2h-pyridazin-3-on og 1-klor-3-etynyl-benzen.