(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 311/04 (06.01) A61K 31/33 (06.01) A61P 29/00 (06.01) C07D 40/12 (06.01) C07D 407/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , US, 761 P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA RS (73) Innehaver Array Biopharma, Inc., Walnut Street, Boulder, CO 801, US-USA (72) Oppfinner BURGESS, Laurence, E., C/o Array Biopharma Inc. Walnut Street, Boulder, CO 801, US-USA CLARK, Christopher, T., c/o Array Biopharma Inc. Walnut Street, Boulder, CO 801, US-USA COOK, Adam, c/o Array Biopharma Inc. Walnut Street, Boulder, CO 801, US-USA CORRETTE, Christopher, P., c/o Array Biopharma Inc. Walnut Street, Boulder, CO 801, US-USA DELISLE, Robert, Kirk, c/o Array Biopharma Inc. Walnut Street, Boulder, CO 801, US-USA DOHERTY, George, A., c/o Array Biopharma Inc. Walnut Street, Boulder, CO 801, US-USA HUNT, Kevin, W., c/o Array Biopharma Inc. Walnut Street, Boulder, CO 801, US-USA ROMOFF, Todd, c/o Array Biopharma Inc. Walnut Street, Boulder, CO 801, US-USA KIM, Ganghyeok, C/o Array Biopharma Inc. Walnut Street, Boulder, CO 801, US-USA (74) Fullmektig Zacco Norway AS, Postboks 03 Vika, 012 OSLO, Norge (4) Benevnelse 6-SUBSTITUERTE FENOKSYKROMANKARBOKSYLSYREDERIVATER (6) Anførte publikasjoner WO-A-04/08164, WO-A-07/14462, WO-A-08/0467

2 6-SUBSTITUERTE FENOKSYKROMANKARBOKSYLSYREDERIVATER 1 Den foreliggende oppfinnelsen vedrører hittil ukjente forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelser ifølge denne oppfinnelsen, en fremgangsmåte for å fremstille forbindelser ifølge denne oppfinnelsen og anvendelsen av forbindelser ifølge denne oppfinnelsen i terapi. Denne oppfinnelsen vedrører nærmere bestemt visse 6-substituerte fenoksykromankarboksylsyrederivater som er nyttige i behandlingen og forebyggingen av allergiske sykdommer slik som astma, allergisk rhinitt og atopisk dermatitt og andre inflammatoriske sykdommer mediert av prostaglandin D 2 (PGD 2 ). 1 2 DP2 er en G-proteinbundet reseptor som er selektivt uttrykt på celletyper som medierer allergisk inflammasjon inkludert mastceller, basofiler, eosinofiler og Th2-celler, og det er økende dokumentasjon for at det spiller en kritisk rolle i patofysiologien for allergi (Hirai et. al., Journal of Experimental Medicine (01) 193:2 261). De endogene ligandene for DP2 (PGD2 og dens aktive metabolitter) fremstilles ved aktiverte mastceller og ved Th2-celler, og kan uten videre detekteres på steder med allergisk sykdom. Agonisme av DP2 fremmer migrering og/eller aktivering av basofiler, eosinofiler og Th2-celler in vitro og in vivo (Kostenis and Ulven, Trends in Molecular Medicine (06) 12: ), hvilket antyder at denne reseptoren kan drive sykdomsprosesser in vivo. Til støtte for dette viser mus med fremprovosert DP2-mangel ved geninaktivering gjennom homolog rekombinasjon tegn på reduserte allergiske responser i pre-kliniske modeller for astma og atopisk dermatitt. Lignende resultater er rapportert ved anvendelse av selektive småmolekylinhibitorer av DP2 (gjennomgått i Pettipher, et. al., Nature Reviews Drug Discovery (07) 6:313 32). 3 Klinisk validering for DP2 som et mål for allergisk sykdom tilveiebringes også av Ramatroban (BAY u340). Ramatroban ble opprinnelig utviklet som en tromboksan A2 (TP)-reseptorantagonist, men viste uventet klinisk aktivitet ved allergi, hvilket ikke uten videre kunne forklares ved dens aktivitet mot TP. Det har nylig vært vist at ramatroban også er en inhibitor av DP2, og dens aktivitet i pre-kliniske modeller for allergi kan sammenfattes ved anvendelse av selektive inhibitorer av DP2, men ikke av TP (Sugimoto et. al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (03) :347 32; Takeshiti et. al.,

3 2 International Immunology (04) 16:947 99). Disse funnene støtter den oppfatning at den kliniske effekten observert med ramatroban ved allergisk sykdom skyldes dens aktivitet mot DP2. Ramatroban er for øyeblikket godkjent i Japan for behandling av sesongbetont allergisk rhinitt. Basert på valideringen av DP2 som legemiddelmål ved allergi har mange forsøkt å utvikle inhibitorer av DP2 for behandling av allergisk sykdom, og den første av disse er nå under klinisk utvikling. 1 Internasjonal patentsøknad, publikasjonsnummer WO 04/08164, beskriver blant annet visse 2-substituerte fenoksyfenyleddiksyrederivater som modulerer den PGD 2 -selektive reseptoren CRTH2 (kjemoattraktant reseptorhomologt molekyl uttrykt på Th2-celler), nå oftere betegnet DP2. Forbindelsene sies å være nyttige i behandlingen av immunologiske sykdommer slik som astma og allergisk inflammasjon. WO07/14462 beskriver 2-oksokromenkarboksylsyrer som modulerer den PDG 2 -selektive reseptoren for CRTH2 for behandling av allergi. Det er nå funnet at visse fenoksykromankarboksylsyrederivater med en amidbundet gruppe ved fenoksyenhetens 4-posisjon er DP2- reseptorantagonister. Ifølge ett aspekt tilveiebringer den foreliggende opprinnelsen en forbindelse med den generelle formelen I: 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: A 1 er hydrogen, CN, Cl, F, Br, OMe, (1-4C alkyl) eller syklopropyl; A 2 er hydrogen, Cl, Br, F, (1-4C alkyl) eller syklopropyl; W er -C(=O)NR 1 - eller -NR 2 C(=O)-; R 1 og R 2 er hver hydrogen eller metyl;

4 3 L er en binding, -(CR 3 R 4 ) n -(CR a R b ) m -(CR R 6 )-*, (2-4C)alkenylen, -O(1-4C alkyl)- *, -(1-4C alkyl)-o-*, -(1-4C alkyl)-s-*, (3-6C)sykloalkylen, eller hetcyc 1, hvori * indikerer bindingspunktet til G, forutsatt at når W er -C(=O)NR 2 -, så er ikke L - (CH=CH)-; m = 0, 1 eller 2; n = 0 eller 1; R a og R b er uavhengig valgt fra hydrogen og (1-4C alkyl); R 3 er hydrogen, (1-4C alkyl) eller CH 2 OH; R 4 er hydrogen eller metyl; R er hydrogen, (1-4C alkyl), OH, -O(1-4C alkyl) eller F; R 6 er hydrogen, F eller metyl, eller R og R 6 sammen med karbonet til hvilket de er bundet danner en syklopropylring, 1 forutsatt at når m = 0 og n = 0, så danner ikke R og R 6 en ring med karbonet til hvilket de er bundet; hetcyc 1 er en gruppe som har formelen hvor t er 1 eller 2 og p er 0 eller 1, og * indikerer bindingspunktet til G; 2 G er Ar 1, Ar 2, naftyl, en benzo-fusjonert (-6C)sykloalkylring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Cl og OMe, en benzo-fusjonert 6-leddet heterosyklisk ring som har 1 2 heteroatomer uavhengig valgt fra O og N, en (3-6C)sykloalkylring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra (1-4C)alkyl, en oksaspirononanylring eller t-butyl; Ar 1 er fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra F, Cl, Br, CF 3, (1-4C)alkyl, OH, -O(1-4C alkyl), -S(1-3C alkyl), -SCF 3, syklopropyl, -CH 2 N(1-3C alkyl) 2, -O-(2-3C)fluoralkyl, -O-(1-3C)difluoralkyl -O- (1-3C)trifluoralkyl, -OCH 2 (syklopropyl), og (3-4C)alkynyl; Ar 2 er fenyl som er substituert med Ar 3, -O-Ar 4, hetar 1 eller -O-hetAr 2, hvori Ar 2 er eventuelt ytterligere substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra F, Cl og CF 3 ;

5 4 Ar 3 er fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra F, Cl, Br og (1-4C alkyl); Ar 4 er fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra F, Cl, Br og (1-4C alkyl); hetar 1 er et 6-leddet heteroaryl som har 1 2 nitrogenatomer og eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra (1-4C alkyl); hetar 2 er et 6-leddet heteroaryl som har 1 2 nitrogenatomer og eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra (1-4C alkyl) og CF 3 ; R 7a, R 7b og R 8 er hver uavhengig hydrogen eller metyl; R 9 er hydrogen, metyl, fluor eller NO 2 ; og R er hydrogen, metyl eller fluor. 1 Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen er funnet å være DP2- antagonister og er nyttige i behandlingen av immunologiske sykdommer slik som astma og allergisk inflammasjon. Det skal forstås at visse forbindelser ifølge oppfinnelsen kan inneholde ett eller flere asymmetrisentre og derfor kan fremstilles og isoleres i en blanding av isomerer, slik som en racemisk blanding, eller i en enantiomert ren form. 2 Forbindelsene med formelen I inkluderer farmasøytisk akseptable salter derav. Forbindelsene med formel I inkluderer i tillegg også andre salter av slike forbindelser som ikke nødvendigvis er farmasøytisk akseptable salter, og som kan være nyttige som mellomprodukter for å fremstille og/eller rense forbindelser med formel I og/eller for å separere enantiomerer av forbindelser med formel I. Eksempel på salter med formelen I inkluderer alkalimetallsalter, slik som litium-, natrium- eller kaliumsalter, eller jordalkalimetallsalter, slik som kalsiumsalter. Særlig nevnes natriumsaltet. 3 Et ytterligere eksempel på et salt inkluderer et trometaminsalt (IUPAC-navn: 2- amino-2-(hydroksymetyl)-1,3-propandiol; også kjent som Tris).

6 Det skal videre forstås at forbindelsene med formel I eller deres salter kan isoleres i form av solvater, og derfor at hvilket som helst slikt solvat er omfattet av den foreliggende oppfinnelse. Betegnelsen "(1-4C) alkyl" som anvendt heri, viser til henholdsvis et mettet lineært eller forgrenet monovalent hydrokarbonradikal av ett til fire karbonatomer. Eksempel på alkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-metyl-1-propyl, 2-butyl og 2-metyl-2- propyl. Betegnelsen "(2-4C)alkenylen" som anvendt heri, viser til et lineært eller forgrenet bivalent hydrokarbonradikal med to til fire karbonatomer som har en dobbeltbinding. Dobbeltbindingen kan være i cis- eller trans-orienteringen. 1 Betegnelsen "(3-4C)alkynyl" som anvendt heri, viser til et lineært eller forgrenet monovalent hydrokarbonradikal med 3-4 karboner som har en trippelbinding. Betegnelsen "(2-3C)fluoralkyl" som anvendt heri, viser til en C 2 -C 3 -alkylgruppe hvori ett av hydrogenatomene erstattes av et fluoratom. Betegnelsen "(1-3C)difluoralkyl" som anvendt heri, viser til en C 1 -C 3 -alkylgruppe hvori to av hydrogenatomene hver erstattes av et fluoratom. 2 Betegnelsen "(1-3C)trifluoralkyl" som anvendt heri, viser til en C 1 -C 3 -alkylgruppe hvori tre av hydrogenatomene hver erstattes av et fluoratom. I visse utførelsesformer er A 1 CN, Cl, (1-4C alkyl) eller syklopropyl. I visse utførelsesformer er A 1 CN, Cl, metyl eller syklopropyl. I visse utførelsesformer er A 1 CN, Cl eller syklopropyl. I visse utførelsesformer er A 1 CN eller Cl. 3 I visse utførelsesformer er A 1 hydrogen. I visse utførelsesformer er A 1 CN. I visse utførelsesformer er A 1 Cl. I visse utførelsesformer er A 1 (1-4C alkyl). Et

7 6 eksempel på A 1 er metyl. I visse utførelsesformer er A 1 syklopropyl. I visse utførelsesformer er A 1 OMe. I visse utførelsesformer er A 1 Br. I visse utførelsesformer er A 2 valgt fra H, Br, Cl, syklopropyl og metyl. I visse utførelsesformer er A 2 valgt fra H, Br, Cl, og syklopropyl. I visse utførelsesformer er A 2 valgt fra hydrogen og Br. I visse utførelsesformer er A 2 valgt fra hydrogen og Cl. I visse utførelsesformer er A 2 valgt fra hydrogen og syklopropyl. 1 I visse utførelsesformer er A 2 hydrogen. I visse utførelsesformer er A 2 Cl. I visse utførelsesformer er A 2 Br. I visse utførelsesformer er A 2 (1-4C alkyl). Et spesielt eksempel er metyl. I visse utførelsesformer er A 2 syklopropyl. I visse utførelsesformer er A 1 valgt fra Cl, CN og syklopropyl, og A 2 er valgt fra H, Cl og syklopropyl. I visse utførelsesformer er A 1 valgt fra CN, Cl og syklopropyl, og A 2 er H. I visse utførelsesformer er A 1 CN og A 2 er hydrogen. 2 I visse utførelsesformer er A 1 Cl og A 2 er hydrogen. I visse utførelsesformer er A 1 syklopropyl og A 2 er hydrogen. I visse utførelsesformer er A 1 Cl og A 2 er Br. I visse utførelsesformer er A 1 og A 2 begge Cl. I visse utførelsesformer er A 1 Cl og A 2 er syklopropyl. 3 I visse utførelsesformer er A 1 og A 2 begge syklopropyl. I visse utførelsesformer er A 1 og A 2 begge hydrogen.

8 7 I visse utførelsesformer er R 7a og R 7b begge hydrogen. I visse utførelsesformer er R 7a og R 7b begge metyl. I visse utførelsesformer er R 7a hydrogen og R 7b metyl. I visse utførelsesformer er R 8 hydrogen. I visse utførelsesformer er R 8 metyl. I visse utførelsesformer er hver av R 7a, R 7b og R 8 hydrogen. I visse utførelsesformer er R 9 hydrogen eller fluor. 1 I visse utførelsesformer er R 9 hydrogen. I visse utførelsesformer er R 9 fluor. I visse utførelsesformer er R 9 metyl. I visse utførelsesformer er R 9 er NO 2. I visse utførelsesformer er R hydrogen eller fluor. I visse utførelsesformer er R hydrogen. I visse utførelsesformer er R fluor. I visse utførelsesformer er R metyl. I visse utførelsesformer er hver av R 9 og R hydrogen. 2 I visse utførelsesformer er hver av R 7a, R 7b, R 8, R 9 og R hydrogen. I én utførelsesform er W -CONR 1 -. Et eksempel på en spesiell verdi for R 1 er hydrogen. I én utførelsesform er W -NR 2 CO-. I én utførelsesform er R 2 hydrogen. I en annen utførelsesform er R 2 metyl. Eksempel på verdier for W er -C(=O)NH-, -NHC(=O)- og -N(CH 3 )CO-. I en spesiell utførelsesform er W -C(=O)NH-. I én utførelsesform er L en binding. 3 I én utførelsesform er L -(CR 3 R 4 ) n -(CR a R b ) m -(CR R 6 )-*.

9 8 I visse utførelsesformer, når L er -(CR 3 R 4 ) n -(CR a R b ) m -(CR R 6 )-*, er n 0 eller 1 og m er 0, 1 eller 2. I visse utførelsesformer er hver av R 3, R 4, R a, R b, R og R 6 hydrogen slik at L er valgt fra -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 - og -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -. I visse utførelsesformer, når L er -(CR 3 R 4 ) n -(CR a R b ) m -(CR R 6 )-* hvor en av m eller n er 0. I visse utførelsesformer er L en binding og CH 2 CH 2. 1 I visse utførelsesformer, når L er -(CR 3 R 4 ) n -(CR a R b ) m -(CR R 6 )-*, er n 0 eller 1, m er 1 eller 2, og R og R 6 sammen med atomet til hvilket de er bundet danner en syklopropylring. I visse utførelsesformer er hver av R 3 og R 4 hydrogen når n er 1 og hver av R a og R b er hydrogen. Spesielle verdier for L inkluderer - CH 2 (sykloprop-1,1,-diyl) og -CH 2 CH 2 (sykloprop-1,1,-diyl)-grupper som har strukturene: I visse utførelsesformer, når L er -(CR 3 R 4 ) n -(CR a R b ) m -(CR R 6 )-*, er R hydrogen, (1-4C alkyl), OH, -O(1-4C alkyl) eller F, og R 6 er hydrogen, F eller metyl. I visse utførelsesformer er n 1 og m er 0. I visse utførelsesformer er hver av R 3 og R 4 hydrogen. Spesielle verdier for L inkluderer strukturene: 2 hvori stjernen indikerer bindingspunktet til G-gruppen. I visse utførelsesformer, når L er -(CR 3 R 4 ) n -(CR a R b ) m -(CR R 6 )-*, er n 1, m er 0, 1 eller 2, R 3 er hydrogen, (1-4C alkyl) eller -CH 2 OH, og R 4 er hydrogen eller metyl. I visse utførelsesformer er hver av R a, R b, R og R 6 er hydrogen. I visse utførelsesformer er m 0 og hver av R og R 6 er hydrogen. Spesielle verdier for L inkluderer strukturene: hvori stjernen indikerer bindingspunktet til G-gruppen.

10 9 I visse utførelsesformer er L (2-4C)alkenylen. Spesielle verdier for L inkluderer - CH 2 =CH 2 - og -CH 2 CH 2 CH=CH 2 -. I visse utførelsesformer er L -O(1-4C alkyl)-* hvori stjernen indikerer bindingspunktet til G-gruppen. En spesiell verdi er -OCH 2 -*. I visse utførelsesformer er L -(1-4C alkyl)-o-* hvori stjernen indikerer bindingspunktet til G-gruppen. En spesiell verdi er -CH 2 CH 2 O-*. I visse utførelsesformer er L -(1-4C alkyl)-s-* hvori stjernen indikerer bindingspunktet til G-gruppen. En spesiell verdi er -CH 2 CH 2 S-*. 1 I visse utførelsesformer er L (3-6C)sykloalkylen, det vil si en divalent sykloalkylring som har fra 3 6 karbonatomer i ringen, hvori radikalene befinner seg på ulike karbonatomer innenfor ringen. Eksempel inkluderer syklopropylen-, syklobutylen-, syklopentylen- og sykloheksylenringer. Spesielle verdier for L inkluderer strukturene: I visse utførelsesformer er L hetcyc 1 som er representert ved formelen 2 hvor t og p er som definert heri og stjernen indikerer bindingspunktet til G- gruppen. Spesielle verdier for L inkluderer strukturene:

11 I visse utførelsesformer med formel I er L valgt fra en binding, -(CR 3 R 4 ) n - (CR a R b ) m -(CR R 6 )-*, (3-6C)sykloalkylen, -O(1-4C alkyl)-*, -(1-4C alkyl)-o-*, og -(1-4C alkyl)-s-. I visse utførelsesformer med formel I er L valgt fra hetcyc 1, -O(1-4C alkyl)-*, - (1-4C alkyl)-o-*, og -(1-4C alkyl)-s-*. I visse utførelsesformer med formel I er L valgt fra -O(1-4C alkyl)-*, -(1-4C alkyl)-o-*, og -(1-4C alkyl)-s-*. I visse utførelsesformer med formel I er L hetcyc 1. 1 I visse utførelsesformer med formel I er L valgt fra en binding, -(CR 3 R 4 ) n - (CR a R b ) m -(CR R 6 )-*, og (3-6C)sykloalkylen. I visse utførelsesformer med formel I er L valgt fra en binding og -(CR 3 R 4 ) n - (CR a R b ) m -(CR R 6 )-*. I visse utførelsesformer med formel I er L valgt fra en binding og CH 2 CH 2. I visse utførelsesformer er G-gruppen Ar 1. 2 I visse utførelsesformer er Ar 1 fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra F, Cl, Br, CF 3, (1-4C)alkyl, OH, -O(1-4C alkyl), -S(1-3C alkyl), -SCF 3, syklopropyl, -CH 2 N(1-3C alkyl) 2, -O-(2-3C)fluoralkyl, -O- (1-3C)difluoralkyl -O-(1-3C)trifluoralkyl, -OCH 2 (syklopropyl), og (3-4C)alkynyl. 3 I spesielle utførelsesformer er Ar 1 fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra F, Cl, Br, CF 3, metyl, etyl, propyl, tert-butyl, OH, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, tert-butoksy, SMe, SCF 3, syklopropyl, CH 2 NMe 2, OCH 2 CH 2 F, OCH 2 CH 2 CH 2 F, OCHF 2, OCF 3, - OCH 2 (syklopropyl), og propynyl. I visse utførelsesformer er Ar 1 fenyl eventuelt substituert med 2 av nevnte substituenter. I visse utførelsesformer er Ar 1 fenyl eventuelt substituert med 3 av nevnte substituenter. Spesielle verdier for G når den er representert ved Ar 1 inkluderer fenyl, 2- klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2,4-

12 diklorfenyl, 2,-diklorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 3,-diklorfenyl, 2-klor-6-fluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2- bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 4- trifluormetylfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2- hydroksyfenyl, 3-hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 3- metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-tert-butoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 3- isopropoksyfenyl, 2-trifluormetoksyfenyl, 2-tiometylfenyl, 3-tiometylfenyl, 4- tiometylfenyl, 4-trifluormetyltiofenyl, 2-syklopropylfenyl, 4-syklopropylfenyl, 3- tert-butylfenyl, 4-tert-butylfenyl, 4-(dimetylamino)metylfenyl, 3,4- dimetoksyfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 2,4-dimetoksyfenyl, 3-metoksy-4-klorfenyl, 2-klor-4-metoksyfenyl, 2-metoksy-4-bromfenyl, 2-metoksy-4-klorfenyl, 2- metoksy-4-fluorfenyl, 2-metoksy-4-trifluormetylfenyl, 2-metoksy-4- syklopropylfenyl, 2-fluor--klorfenyl, 2-klor-4-trifluormetylfenyl, 2-klor-4- bromfenyl, 2-metyl-4-klorfenyl, 2,-dimetoksyfenyl, 2-metoksy--bromfenyl, 2- brom-4-klorfenyl, 2-klor-4-syklopropylfenyl, 2-syklopropyl-4-klorfenyl, 2,4- diklor-6-metoksyfenyl, 3-metoksy-4-klorfenyl, 4-difluormetoksyfenyl, 2-klor-4,6- dimetoksyfenyl, 2,6-dimetoksyfenyl, 4-klor-2,6-dimetoksyfenyl, 2-klor-6- metoksyfenyl, 2,4-diklor-6-etoksyfenyl, 2-metyl-4-klorfenyl, 2-etyl-4-klorfenyl, 2-propyl-4-klorfenyl, 2,6-diklor-4-metoksyfenyl, 2-trifluormetyl-4-klorfenyl, 2,4- dietoksyfenyl, 3,-dimetoksyfenyl, 2-metoksy-3-klorfenyl, 3-klor-- metoksyfenyl, 2,4-trifluormetylfenyl, 2-etylfenyl, 2-tiometyl-4-klorfenyl, 2- etoksy-4-metoksyfenyl, 2-metoksy--klorfenyl, 2-etoksy-4-klorfenyl, 2- trifluormetoksy-4-klorfenyl, 2-tert-butoksy-4-klorfenyl, 2-syklopropylmetoksy-4- klorfenyl, 2-isopropoksy-4-klorfenyl, 2-etoksy-4-klorfenyl, 2-propoksy-- klorfenyl, 4-klor-2-(2-fluoretoksy)fenyl, 4-klor-2-(3-fluorpropoksy)fenyl, og 2- klor-4-(propyn-1-yl)fenyl. Ytterligere verdier for G når den er representert ved Ar 1 inkluderer 2,4- di(trifluormetyl)fenyl, 2-syklopropyl-4-trifluormetylfenyl, 2,4,6-trimetoksyfenyl, 2-metoksy-4-etoksyfenyl, 2-fluor-4-klorfenyl og 2-hydroksy-4-klorfenyl. I visse utførelsesformer med formel I er G Ar 2. 3 I visse utførelsesformer er Ar 2 en fenylgruppe substituert med Ar 3, hvori Ar 2 er eventuelt ytterligere substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra F, Cl og CF 3. Eksempel på Ar 3 inkluderer fenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4- klorfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 3,4-dimetylfenyl, og 2,3-dimetylfenyl.

13 12 Spesielle verdier for G når den er representert ved Ar 2 inkluderer strukturene: 1 I visse utførelsesformer med formel I er G Ar 2, og Ar 2 er fenyl substituert med O- Ar 4, hvori Ar 2 -gruppen er eventuelt ytterligere substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra F, Cl og CF 3. Eksempel på O-Ar 4 -substituenter inkluderer fenoksygrupper eventuelt substituert med fluor, klor eller brom. Spesielle eksempel på O-Ar 4 kan være representert ved strukturen: hvor X 1 og X 2 er uavhengig valgt fra fluor, klor og brom.

14 Eksempel på G når den er representert ved Ar 2 inkluderer strukturene: 13 hvori X 1 og X 2 er uavhengig valgt fra fluor, klor og brom. Spesielle eksempel på G når den er representert ved Ar 2 inkluderer strukturene: I visse utførelsesformer med formel I er G Ar 2 og Ar 2 er fenyl substituert med hetar 1, hvori nevnte Ar 2 er eventuelt ytterligere substituert med én eller flere

15 14 substituenter uavhengig valgt fra F, Cl og CF 3. Eksempel på hetar 1 -substituenter inkluderer pyridyl og pyrimidylringer. I visse utførelsesformer er hetar 1 substituert med én eller flere (1-4C alkyl)-grupper, for eksempel én eller flere metylgrupper. Spesielle eksempel på hetar 1 inkluderer metylpyrimidylgrupper, slik som 2-metylpyrimidyl. Et bestemt eksempel på G når den er representert ved Ar 2 er strukturen: I visse utførelsesformer med formel I er G Ar 2 hvori Ar 2 er fenyl substituert med -O-hetAr 2, hvori nevnte Ar 2 er eventuelt ytterligere substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra F, Cl og CF 3. Eksempel på O-hetAr 2 inkluderer pyridinyloksy og pyrimidinyloksygrupper, hver av hvilke er eventuelt substituert med CF 3. Eksempel på G når den er representert ved Ar 2 inkluderer strukturene: 1 Spesielle eksempel på G når den er representert ved Ar 2 inkluderer strukturene: I visse utførelsesformer er G naftyl. Eksempel inkluderer 1-naftyl og 2-naftyl.

16 1 I visse utførelsesformer er G en benzo-fusjonert (-6C)sykloalkylring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Cl og OMe. Eksempel på benzo-fusjonert (-6C)sykloalkylring inkluderer usubstituert og substituert 2,3-dihydro-1H-indenyl og tetrahydronaftylringer, for eksempel usubstituert og substituert 2,3-dihydro-1H-inden-1-yl, 2,3-dihydro-1H-inden-2- yl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylringer. Spesielle verdier for G-gruppen inkluderer strukturene: 1 I visse utførelsesformer er G en benzo-fusjonert -6-leddet heterosyklus som har 1-2 ringheteroatomer uavhengig valgt fra O og N. Eksempel inkluderer kromanyl, tetrahydrokinolinyl, og benzodioksolylringer. Spesielle verdier for G inkluderer strukturene: I visse utførelsesformer er G en (3-6C)sykloalkylring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra (1-4C)alkyl. Eksempel inkluderer syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl- og sykloheksylringer eventuelt substituert med én eller flere alkylgrupper, slik som én eller flere metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- og t-butylgrupper. I visse utførelsesformer er G en sykloalkylgruppe substituert med én eller flere metyl- eller t-butylgrupper. Spesielle eksempel på G inkluderer strukturene:

17 16 I visse utførelsesformer er G en oksaspirononanylring. Et bestemt eksempel er 1-oksaspiro[4,4]nonanyl. I visse utførelsesformer er G en tert-butylgruppe. I visse utførelsesformer er G valgt fra Ar 1, Ar 2 og en (3-6C)sykloalkylring. I visse utførelsesformer er G valgt fra Ar 1 og Ar 2. I visse utførelsesformer er G valgt fra Ar 1 og Ar 2, hvor Ar 2 er fenyl substituert med Ar 3. 1 Spesielle utførelsesformer med formel I inkluderer forbindelser hvori: Ar 1 er fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra F, Cl, Br, CF 3, metyl, etyl, propyl, tert-butyl, OH, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, tert-butoksy, SMe, SCF 3, syklopropyl, CH 2 NMe 2, OCH 2 CH 2 F, OCH 2 CH 2 CH 2 F, OCHF 2, OCF 3, -OCH 2 (syklopropyl) og propynyl; Ar 3 er valgt fra fenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 3-metylfenyl, 4- metylfenyl, 3,4-dimetylfenyl og 2,3-dimetylfenyl; -O-Ar 4 er valgt fra grupper som har formelen hvor X 1 og X 2 er uavhengig valgt fra fluor, klor og brom; 2 hetar 1 er valgt fra en pyridyl- og pyrimidylring, hver av hvilke er eventuelt substituert med én eller flere (1-4C alkyl)-grupper; og O-hetAr 2 er valgt fra pyridinyloksy og pyrimidinyloksygrupper, hver av hvilke er eventuelt substituert med CF 3. Eksempel på spesielle verdier for -L-G- grupper inkluderer grupper hvori:

18 17 L er en binding og G er Ar 1, Ar 2, naftyl, en benzo-fusjonert (-6 C)sykloalkylring, en benzofusjonert--6-leddet heterosyklisk ring, en (3-6C)sykloalkylring, eller en oksaspirononanylring; L er CH 2 og G er Ar 1, naftyl, eller en benzo-fusjonert (-6 C)sykloalkylring; L er CH 2 CH 2 og G er Ar 1, Ar 2, naftyl, (3-6C sykloalkyl), eller tert-butyl; L er -(CR 3 R 4 ) n -(CR a R b ) m -(CR R 6 )- og G er Ar 1 ; L er CH 2 CH 2 CH=CH og G er Ar 1 ; L er -OCH 2 og G er Ar 1 ; L er CH 2 CH 2 S- og G er Ar 1 ; L er CH 2 CH 2 O- og G er Ar 1 ; L er hetcyc 1 og G er Ar 1 ; og L er (3-6C)sykloalkylen og G er Ar 1 ; hvori hver av de ovenstående G-gruppene er eventuelt substituert som definert heri. 1 I visse utførelsesformer med formel I er-l-g- en gruppe hvori L er en binding eller CH 2 CH 2 og G er Ar 1, Ar 2, naftyl, (3-6C sykloalkyl), eller tert-butyl, eller en gruppe hvori L er -(CR 3 R 4 ) n -(CR a R b ) m -(CR R 6 )- hvor en av m eller n er 0 og G er Ar 1. I spesielle utførelsesformer med formel I er -L-G- en gruppe hvori L er en binding eller CH 2 CH 2 og G er Ar 1, Ar 2 eller en (3-6C)sykloalkylring, eller en gruppe hvori L er -(CR 3 R 4 ) n -(CR a R b ) m -(CR R 6 )- og G er Ar 1. 2 I visse utførelsesformer med formel I er -L-G- en gruppe hvori L er en binding eller CH 2 CH 2 og G er Ar 1 eller Ar 2, eller en gruppe hvori L er -(CR 3 R 4 ) n -(CR a R b ) m - (CR R 6 )- og G er Ar 1. I visse utførelsesformer med formel I er -L-G- er en gruppe hvori L er en binding eller -(CR 3 R 4 ) n -(CR a R b ) m -(CR R 6 )- og G er Ar 1. I hver av de ovenfor beskrevne -L-G- kombinasjonene er G eventuelt substituert som beskrevet for formel I.

19 I visse utførelsesformer av -L-G- kombinasjonene ovenfor er W C(=O)NH. 18 Forbindelser med formel I inkluderer forbindelser med formel Ia hvori: A 1 er CN, Cl eller syklopropyl; A 2 er hydrogen, Cl, Br eller syklopropyl; W er -C(=O)NH-; L er som definert for formel I; G er Ar 1, Ar 2, naftyl, en benzo-fusjonert (-6C)sykloalkylring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Cl og OMe, en benzo-fusjonert -6-leddet heterosyklisk ring som har 1-2 heteroatomer uavhengig valgt fra O og N, eller en (3-6C)sykloalkylring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra (1-4C)alkyl; Ar 1 er som definert for formel I; Ar 2 er som definert for formel I; 1 R 7a, R 7b og R 8 er hver uavhengig hydrogen; R 9 er hydrogen, metyl, fluor eller NO 2 ; og R er hydrogen, metyl eller fluor. Forbindelser med formel I inkluderer også forbindelser med formel Ib hvori: A 1 er CN, Cl eller syklopropyl; A 2 er hydrogen, Cl, Br eller syklopropyl; W er -C(=O)NH-; L er som definert for formel I; G er Ar 1, Ar 2, naftyl, eller en (3-6C)sykloalkylring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra (1-4C)alkyl; 2 Ar 1 er som definert for formel I; Ar 2 er som definert for formel I; R 7a, R 7b og R 8 er hver uavhengig hydrogen; R 9 er hydrogen, metyl, fluor eller NO 2 ; og R er hydrogen, metyl eller fluor. Forbindelser med formel I inkluderer også forbindelser med formel Ic hvori: A 1 er CN, Cl eller syklopropyl;

20 19 A 2 er hydrogen, Cl, Br eller syklopropyl; W er -C(=O)NH-; L er en binding eller -(CR 3 R 4 ) n -(CR a R b ) m -(CR R 6 )- hvori R 3, R 4, R a, R b, R og R 6 er som definert for formel I; G er Ar 1, Ar 2, naftyl, en benzo-fusjonert (-6C)sykloalkylring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Cl og OMe, en benzo-fusjonert -6-leddet heterosyklisk ring som har 1-2 heteroatomer uavhengig valgt fra O og N, eller en (3-6C)sykloalkylring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra (1-4C)alkyl; Ar 1 er som definert for formel I; Ar 2 er som definert for formel I; R 7a, R 7b og R 8 er hver uavhengig hydrogen; R 9 er hydrogen, metyl, fluor eller NO 2 ; og R er hydrogen, metyl eller fluor. 1 I en spesiell utførelsesform med formel Ic er L en binding eller CH 2 CH 2. Forbindelser med formel I inkluderer også forbindelser med formel Id hvori: A 1 er CN, Cl eller syklopropyl; A 2 er hydrogen, Cl, Br eller syklopropyl; W er -C(=O)NH-; L er en binding eller -(CR 3 R 4 ) n -(CR a R b ) m -(CR R 6 )- hvori R 3, R 4, R a, R b, R og R 6 er som definert for formel I; 2 G er Ar 1, Ar 2, naftyl eller en (3-6C)sykloalkylring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra (1-4C)alkyl; Ar 1 er som definert for formel I; Ar 2 er som definert for formel I; R 7a, R 7b og R 8 er hver uavhengig hydrogen; R 9 er hydrogen, metyl, fluor; og R er hydrogen, metyl eller fluor.

21 I en spesiell utførelsesform med formel Id er L er en binding eller CH 2 CH 2. 1 I visse utførelsesformer med formel Id er G Ar 1, hvori Ar 1 er fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra F, Cl, Br, CF 3, metyl, etyl, propyl, tert-butyl, OH, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, tertbutoksy, SMe, SCF 3, syklopropyl, CH 2 NMe 2, OCH 2 CH 2 F, OCH 2 CH 2 CH 2 F, OCHF 2, OCF 3, -OCH 2 (syklopropyl), og propynyl. I visse utførelsesformer er Ar 1 substituert med en til tre av nevnte substituenter. I visse utførelsesformer er Ar 1 substituert med to av nevnte substituenter. Ifølge et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen I eller et salt derav som definert heri ovenfor, hvilken omfatter: (a) for en forbindelse med formel I i hvilken A 1 er CN og A 2 er hydrogen, omsettende en tilsvarende forbindelse med formelen (II): i hvilken P 1 representerer et hydrogenatom eller en karboksylbeskyttelsesgruppe og Z 1 representerer et fraspaltelig atom eller en fraspaltelig gruppe, med en tilsvarende forbindelse med formelen (III) i nærvær av en base; eller (b) binde en forbindelse med formelen (IV)

22 21 i hvilken P 2 er som definert for P 1 og Z 2 representerer -NH 2 eller -C(=O)OH, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formelen (V) H-Z 3 -L-G (V) i hvilken Z 3 representerer henholdsvis OC(=O) eller NH, eller et reaktivt derivat derav; eller (c) for en forbindelse med formel I i hvilken A 1 er Cl, (1-4C-alkyl), OMe eller syklopropyl og A 2 er (1-4C-alkyl), klor, brom eller syklopropyl, binde en forbindelse med formelen (VI) 1 i hvilken P 3 er som definert for P 1 og A 1 er Cl, (1-4C-alkyl) eller syklopropyl, og A 2 er (1-4C-alkyl), klor, brom eller syklopropyl, med en tilsvarende forbindelse med formelen (VII) hvori E er en elektronfraspaltelig gruppe og Z 4 er et fraspaltelig atom, i nærvær av en base, og om ønsket fjerne den elektronfraspaltelige gruppen; eller

23 22 (d) for en forbindelse med formelen I hvor G er Ar x hvor Ar x er (1) Ar 1 substituert med syklopropyl eller (1-4C)alkyl og eventuelt ytterligere substituert som definert for Ar 1, eller (2) Ar 2 hvor Ar 2 er fenyl substituert med Ar 3 og eventuelt ytterligere substituert med F eller Cl, omsettende en tilsvarende forbindelse med formelen (VIII) hvor P 4 er som definert for P 1 og Z er et fraspaltelig atom eller en fraspaltelig gruppe, med en forbindelse med formelen Y-B(OH) 2 hvor Y er syklopropyl, (1-4 C-alkyl) eller Ar 3, i nærvær av en overgangsmetallkatalysator og en ligand; eller (e) for en forbindelse med formel I hvor L er en binding og G er Ar 1 eller Ar 2, omsettende en tilsvarende forbindelse med formelen (IX) 1 hvori P er som definert for P 1, med en forbindelse med formelen Ar 1 -Z 6 eller Ar 2 - Z 6 hvor Z 6 er et fraspaltelig atom eller en fraspaltelig gruppe, i nærvær av en metallkatalysator og en ligand; eller (f) for en forbindelse med formel I hvor A 1 er klor, A 2 er syklopropyl, R 9 og R er hydrogen, og W er C(=O)NH, omsettende en tilsvarende forbindelse med formelen (X)

24 23 1 hvori P 6 er som definert for P 1, E er en elektronfraspaltelig gruppe, og B er O- tert-butyl, NH 2 eller NH-L-G, med ca. 2 ekvivalenter av syklopropylboronsyre i nærvær av en egnet base, en metallkatalysator og en ligand ved temperaturer mellom ca. 0 C og ca. C, etterfulgt av fjerning av den elektronfraspaltelige gruppen, om ønsket, og binding med en forbindelse med formelen H 2 N-L-G når B er O-tBu, eller binding med en forbindelse med formelen X-L-G når B er NH 2, hvor X er en fraspaltelig gruppe eller et fraspaltelig atom; eller (g) for en forbindelse med formel I hvor A 1 er syklopropyl, A 2 er syklopropyl, R 9 og R er hydrogen og W er C(=O)NH, omsettende en tilsvarende forbindelse med formelen (X) med ca. 4 ekvivalenter av syklopropylboronsyre i nærvær av en egnet base, en metallkatalysator og en ligand ved temperaturer mellom ca. 0 C og C, etterfulgt av fjerning av den elektronfraspaltelige gruppen, om ønsket, og binding med en forbindelse med formelen H 2 N-L-G når B er O- tbu, eller binding med en forbindelse med formelen X-L-G når B er NH 2, hvor X er en fraspaltelig gruppe eller et fraspaltelig atom; eller (h) for en forbindelse med formel I hvor A 1 er syklopropyl, A 2 er hydrogen, R 9 og R er hydrogen og W er C(=O)NH, omsettende en tilsvarende forbindelse med formelen (XI)

25 24 med ca. 3 ekvivalenter av syklopropylboronsyre i nærvær av en egnet base, en metallkatalysator og en ligand ved temperaturer mellom ca. 90 C og C, f.eks. 1 C, etterfulgt av fjerning av den elektronfraspaltelige gruppen, om ønsket, og binding med en forbindelse med formelen H 2 N-L-G når B er O-tBu, eller binding med en forbindelse med formelen X-L-G når B er NH 2, hvor X er en fraspaltelig gruppe eller et fraspaltelig atom; og fjerne hvilken som helst beskyttelsesgruppe eller -grupper og om ønskelig danne et salt. 1 Karboksylbeskyttelsesgruppene i hvilke som helst av ovenstående fremgangsmåter kan være hvilken som helst formålstjenlig karboksylbeskyttelsesgruppe, f.eks. som beskrevet i Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. Eksempel på karboksylbeskyttelsesgrupper inkluderer (1-6C)alkylgrupper, slik som metyl, etyl og t-butyl. Fjerning av karboksylbeskyttelsesgruppen kan utføres ved anvendelse av fremgangsmåter som er kjent i teknikken. Alkylbeskyttelsesgruppene kan for eksempel fjernes ved hydrolyse, f.eks. ved å behandle den beskyttede forbindelsen med et metallhydroksid, f.eks. litium-, kalium- eller natriumhydroksid, i et egnet løsemiddel slik som THF eller et alkohol (f.eks. etanol) eller blandinger derav. Tert-butyl-beskyttelsesgrupper kan fjernes ved syrehydrolyse, f.eks. med TFA eller hydrogenklorid i et organisk løsemiddel. 2 Under henvisning til fremgangsmåte (a) kan det fraspaltelige atomet representert ved Z 1 være for eksempel et halogenatom slik som et fluoratom. Z 1 kan alternativt være en fraspaltelig gruppe slik som et triflat eller tosylat. Basen kan for eksempel være et alkalimetallhydrid eller -karbonat, slik som natriumhydrid, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller et tertiæramin, slik som trietylamin, eller N,N-diisopropyletylamin. Praktiske løsemiddel inkluderer N-metylpyrrolidinon, eller amider, sulfoksider og nitriler, slik som DMF, DMSO eller acetonitril. Reaksjonen kan utføres ved en forhøyet temperatur, slik som i området fra 0 til C. 3 Forbindelser med formelen (II) er kjent eller kan fremstilles ved å behandle det tilsvarende bromderivatet med formelen (IIa)

26 2 med Cu(I)CN i et egnet løsemiddel, slik som N-metylpyrrolidon. Reaksjonen utføres passende ved forhøyede temperaturer, f.eks. mellom 0 og 0 C, slik som ved 160 C. Forbindelser med formelen (IIa) kan fremstilles ved å behandle det tilsvarende derivatet med formelen (IIb) med N-bromsuksinimid i et egnet løsemiddel, slik som DMF. Reaksjonen utføres passende ved temperaturer mellom omgivelsestemperatur og 0 C, f.eks. ved 0 C. 1 Forbindelser med formelen (IIb) hvori R 8 er Me, kan fremstilles ved å reagere en tilsvarende forbindelse med formelen (IIb) hvori R 8 er H med metyljodid i nærvær av en egnet base, slik som et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat) eller et alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid). Forbindelser med formelen (IIb) kan fremstilles ved å homologere en tilsvarende forbindelse med formelen (IIc)

27 26 ved anvendelse av metoder som er kjent i teknikken [slik som via enoletere, epoksider, cyanohydriner, α,β-umettede sulfoner, ketentioacetaler, glysidiske estere, nitriler og α-acetoksyakrylonitriler], for å tilsette den ene karbonenheten etterfulgt av reduktiv hydrolyse med tinn(ii)klorid under sure betingelser. I én utførelsesform kan forbindelsen med formelen (IIc) for eksempel behandles med trimetylsilylnitril og en katalysator slik som sinkjodid eller I 2, enten rent eller i et egnet løsemiddel, f.eks. diklormetan. Reaksjonen utføres passende ved omgivelsestemperatur. Forbindelse med formelen (IIb) hvori R 7a og R 7b hver er Me, kan fremstilles ved å syklisere en forbindelse med formelen 1 med 2-propanon i nærvær av en egnet base, f.eks. en aminbase slik som pyrrolidin. Reaksjonen utføres passende ved forhøyede temperaturer, slik som 0 0 C, f.eks. 80 C. 2 Under henvisning til fremgangsmåte (b) kan bindingen av forbindelsen med formelen (IV) med en forbindelse med formelen (V) utføres ved anvendelse av konvensjonelle betingelser for dannelse av amidbinding, f.eks. ved å behandle karboksylsyren med et aktiveringsmiddel, etterfulgt av tilsetning av aminet i nærvær av en base. Egnede aktiveringsmiddel inkluderer oksalylklorid, tionylklorid, EDCI, HATU og HOBt. Egnede baser inkluderer aminbaser, f.eks. trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin eller overskuddsammoniakk. Egnede løsemiddel inkluderer DCM, DCE, THF og DMF. Dannelsen av amidbindingen kan alternativt utføres ved å binde et reaktivt derivat av en karboksylsyre, f.eks. et syrehalid, slik som et syreklorid. I en særlig utførelsesform kan en forbindelse med formelen (IV) hvor A 1 er Cl, A 2 er hydrogen og Z 2 er CO 2 H, fremstilles ved å binde en forbindelse med formelen (IVa)

28 27 med en tilsvarende forbindelse med formelen 1 2 hvor Z 7 er et fraspaltelig atom eller en fraspaltelig gruppe, i nærvær av kobber(i)klorid og en uorganisk base, etterfulgt av hydrolyse av esteren for å danne den tilsvarende syren. Egnede uorganiske baser inkluderer karbonater, slik som cesiumkarbonat. Fraspaltelige atomer representert ved Z 7 inkluderer halogenatomer, f.eks. Br eller I. Z 7 kan alternativt være en fraspaltelig gruppe slik som en alkylsulfonyl- eller arylsulfonylgruppe, f.eks. en triflatgruppe. Under henvisning til fremgangsmåte (c) inkluderer eksempel på fraspaltelige atomer representert ved Z 4 halogenatomer, f.eks. F og Cl. Z kan alternativt være en fraspaltelig gruppe slik som en alkylsulfonyl- eller arylsulfonylgruppe, f.eks. en triflatgruppe. Eksempel på elektronfraspaltelige grupper inkluderer NO 2. I utførelsesformer hvori den elektronfraspaltelige gruppen er NO 2, kan denne gruppen fjernes, om ønsket, ved å redusere nitrogruppen til en aminogruppe ved anvendelse av hvilke som helst formålstjenlige reduserende betingelser (f.eks. Zn og NH 4 Cl) etterfulgt av spalting av aminogruppen (f.eks. ved å behandle aminoforbindelsen med isobutylnitritt). Under henvisning til fremgangsmåte (d) inkluderer eksempel på et fraspaltelig atom representert ved Z F, Cl, Br og I. Z kan alternativt være en fraspaltelig gruppe slik som en alkylsulfonyl- eller arylsulfonylgruppe, f.eks. en triflatgruppe. Egnede overgangsmetallkatalysatorer inkluderer palladiumkatalysatorer, slik som Pd(II)-katalysatorer, f.eks. Pd(OAc) 2 i nærvær av en egnet ligand. Liganden kan være en fosfinligand, slik som PPh 3. Egnede baser inkluderer uorganiske baser, f.eks. alkalimetallkarbonater slik som kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller cesiumkarbonat. Reaksjonen utføres passende i et egnet løsemiddel slik som DMF, DMA, DMSO, NMP eller dioksan, ved temperaturer fra ca. 0 til 160 C.

29 28 Under henvisning til fremgangsmåte (e) kan det fraspaltelige atomet representert ved Z 6 være et halogenatom, f.eks. F, Cl, Br, eller I. Z kan alternativt være en fraspaltelig gruppe slik som en alkylsulfonyl- eller arylsulfonylgruppe, f.eks. en triflatgruppe. Egnede metallkatalysatorer inkluderer palladiumkatalysatorer, slik som Pd(II)-katalysatorer, f.eks. Pd(OAc) 2 i nærvær av en egnet ligand. Liganden kan være en fosfinligand, slik som PPh 3. Reaksjonen utføres passende i nærvær av en uorganisk base slik som et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat eller cesiumkarbonat) i et egnet løsemiddel, slik som toluen, DMF, THF eller NMP. Reaksjonen utføres passende ved temperaturer i området C. 1 2 Under henvisning til fremgangsmåtene (f), (g) og (h) inkluderer egnede baser uorganiske baser, f.eks. alkalimetallfosfater, slik som kaliumfosfat. Egnede katalysatorer inkluderer palladiumkatalysatorer, slik som Pd(II)-katalysatorer, f.eks. Pd(OAc) 2 i nærvær av en egnet ligand. Liganden kan være en fosfinligand, slik som trisykloheksylfosfin. Eksempel på elektronfraspaltelige grupper inkluderer NO 2. I utførelsesformer hvori den elektronfraspaltelige gruppen er NO 2, kan denne gruppen fjernes, om ønsket, ved å redusere nitrogruppen til en aminogruppe ved anvendelse av hvilke som helst formålstjenlige reduserende betingelser (f.eks. Zn og NH 4 Cl) etterfulgt av spalting av aminogruppen (f.eks. ved å behandle aminoforbindelsen med isobutylnitritt). Egnede løsemiddel inkluderer xylen og toluen. Reaksjonen utføres passende ved løsemiddelets reflukstemperatur. Forbindelsene med formlene (IV), (VI), (VIII), (IX), (X) og (XI) antas også å være hittil ukjente, og tilveiebringes som ytterligere aspekter ved denne oppfinnelsen. Også tilveiebrakt heri er en forbindelse med generell formel Ie:

30 29 eller et salt derav, hvori: Pg er en karboksylbeskyttelsesgruppe; A 1 er hydrogen, CN, Cl, F, Br, OMe, (1-4C alkyl) eller syklopropyl; A 2 er hydrogen, Cl, Br, F, (1-4C alkyl) eller syklopropyl; W er -C(=O)NR 1 - eller -NR 2 C(=O)-; R 1 og R 2 er hver hydrogen eller metyl; L er en binding, -(CR 3 R 4 ) n -(CR a R b ) m -(CR R 6 )-*, (2-4C)alkenylen, -O(1-4C alkyl)- *, -(1-4C alkyl)-o-*, -(1-4C alkyl)-s-*, (3-6C)sykloalkylen, eller hetcyc 1, hvori * indikerer bindingspunktet til G, forutsatt at når W er -NR 2 C(=O)- så er ikke L - (CH=CH)-; m = 0, 1 eller 2; n = 0 eller 1; R a og R b er uavhengig valgt fra hydrogen og (1-4C alkyl); 1 R 3 er hydrogen, (1-4C alkyl) eller CH 2 OH; R 4 er hydrogen eller metyl; R er hydrogen, (1-4C alkyl), OH, -O(1-4C alkyl) eller F; R 6 er hydrogen, F eller metyl, eller R og R 6 danner, sammen med karbonet til hvilket de er bundet, en syklopropylring; hetcyc 1 er en gruppe som har formelen hvor t er 1 eller 2 og p er 0 eller 1, og * indikerer bindingspunktet til G;

31 G er Ar 1, Ar 2, naftyl, en benzo-fusjonert (-6C)sykloalkylring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Cl og OMe, en benzo-fusjonert 6-leddet heterosyklisk ring som har 1 2 heteroatomer uavhengig valgt fra O og N, en (3-6C)sykloalkylring eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra (1-4C)alkyl, en oksaspirononanylring eller t-butyl; Ar 1 er fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra F, Cl, Br, CF 3, (1-4C)alkyl, OH, -O(1-4C alkyl), -S(1-3C alkyl), -SCF 3, syklopropyl, -CH 2 N(1-3C alkyl) 2, -O-(2-3C)fluoralkyl, -O-(1-3C)difluoralkyl -O- (1-3C)trifluoralkyl, -OCH 2 (syklopropyl), og (3-4C)alkynyl; Ar 2 er fenyl som er substituert med Ar 3, -O-Ar 4, hetar 1 eller -O-hetAr 2, hvori Ar 2 er eventuelt ytterligere substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra F, Cl og CF 3 ; 1 Ar 3 er fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra F, Cl, Br og (1-4C alkyl); Ar 4 er fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra F, Cl, Br og (1-4C alkyl); hetar 1 er et 6-leddet heteroaryl som har 1 2 nitrogenatomer og eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra (1-4C alkyl); hetar 2 er et 6-leddet heteroaryl som har 1 2 nitrogenatomer og eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra (1-4C alkyl) og CF 3 ; R 7a, R 7b og R 8 er hver uavhengig hydrogen eller metyl; R 9 er hydrogen, metyl, fluor eller NO 2 ; og 2 R er hydrogen, metyl eller fluor. Beskyttelsesgruppen representert ved Pg i formel Ie kan være hvilken som helst formålstjenlig karboksylbeskyttelsesgruppe, f.eks. som beskrevet i Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. Eksempel på karboksylbeskyttelsesgrupper inkluderer (1-6C)alkylgrupper, slik som metyl, etyl og t-butyl. Det skal forstås at de ovennevnte prosessene kan omfatte dannelsen av et mellomprodukt med formel Ie i hvilken Pg er en karboksylbeskyttelsesgruppe

32 31 (for eksempel (1-6C)alkyl, slik som metyl eller etyl), hvilken beskyttelsesgruppe fjernes for å gi en forbindelse med formel I. Slike forbindelser utgjør et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen. Forbindelser med formelen Ie kan også fungere som prolegemiddel av forbindelser med formelen I. Testforbindelsers evne til å virke som DP2-reseptorantagonister kan demonstreres ved assayet beskrevet i eksempel A. Forbindelser som er antagonister for DP2, er nyttige i behandlingen av sykdommer eller lidelser mediert av PGD 2, f.eks. sykdommer eller lidelser assosiert med overproduksjon eller deregulering av PGD 2. 1 Som anvendt heri inkluderer betegnelsen behandling profylakse samt behandling av en eksisterende tilstand. Eksempel på lidelser eller sykdommer som kan behandles med forbindelser ifølge oppfinnelsen, inkluderer immunologiske sykdommer. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan i tillegg være nyttige for å behandle inflammatoriske sykdommer og lidelser. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også være nyttige for å behandle kløe/pruritt. 2 Eksempel på immunologiske sykdommer inkluderer allergisk inflammatorisk sykdom slik som astma, dermatitt, allergisk rhinitt, elveblest, anafylakse, angioødem, allergier, kontakthypersensitivitet (f.eks. nikkelsensitivitet), legemiddelhypersensitivitet og allergisk konjunktivitt i tillegg til inflammatoriske autoimmune sykdommer slik som hypereosinofile syndromer, psoriasis, systemiske mastcellelidelser, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, inflammatorisk tarmsykdom og artritt. Eksempel på immunologiske sykdommer inkluderer allergiske inflammatoriske sykdommer, slik som astma, atopisk dermatitt, allergisk rhinitt, sesongbetonte allergier, næringsmiddelallergier, kontakthypersensitivitet (f.eks. nikkelsensitivitet), hypereosinofile syndromer og allergisk konjunktivitt. 3 Ytterligere eksempel på allergiske inflammatoriske sykdommer inkluderer astma (inkludert mild til moderat astma, alvorlig astma, refraktær astma, steroidresistent astma, steroidinsensitiv astma, og mosjonsindusert astma),

33 32 allergier slik som alvorlig allergi / anafylakse, næringsmiddelallergier, planteallergier, legemiddelallergier, lateksallergi, allergiske reaksjoner på giftige stikk, sesongbetont allergisk rhinitt, og perennial allergisk rhinitt, kronisk rhinosinusitt, cystisk fibrose, eosinofile sykdommer og lidelser (inkludert eosinofil gastroenteritt, eosinofil øsofagitt, akutt eosinofil pneumoni, kronisk eosinofil pneumoni, pulmonal eosinofili (Löfflers sykdom), eosinofili-myalgi-syndrom, Chrug-Strauss' syndrom, eosinofil fasciitt, familial eosinofil cellulitt, kutan eosinofili, ikke-allergisk rhinitt med eosinofilisyndrom, familial eosinofili og legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer), hyper-igesyndrom, allergiske sykdommer i mage-tarm-kanalen, cøliaki, glutenenteropati, glutenintoleranse, akutt hypersensitivitetsreaksjon og forsinket hypersensitivitetsreaksjon. 1 Ytterligere eksempel på allergiske inflammatoriske sykdommer inkluderer alvorlig allergi / anafylakse, eosinofil gastroenteritt, eosinofil øsofagitt, alvorlig astma, refraktær astma, steroid-resistensastma, allergiske sykdommer i magetarm-kanalen, cøliaki, glutenenteropati, glutenintoleranse, akutt hypersensitivitetsreaksjon og forsinket hypersensitivitetsreaksjon. 2 3 Ytterligere sykdommer eller lidelser som kan behandles med forbindelser ifølge denne oppfinnelsen, inkluderer inflammatoriske tarmsykdommer slik som Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, ileitt og enteritt, vaskulitt, Behcets syndrom, psoriasis og inflammatoriske dermatoser slik som dermatitt, eksem, elveblest, virale kutane patologier slik som dem avledet fra humant papillomvirus, HIV- eller RLVinfeksjon, bakterielle, fungale og andre parasittale kutane patologier og kutan lupus erythematosus, respiratoriske allergiske sykdommer slik som hypersensitivitetslungesykdommer, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom og lignende, autoimmune sykdommer, slik som artritt (inkludert rhevmatoid og psoriatisk), systemisk lupus erythematosus, diabetes type I, myasthenia gravis, multippel sklerose, Graves' sykdom, glomerulonefritt og lignende, transplantatavstøtning (inkludert allograftavstøtning og transplantat-mot-vertsykdom), f.eks. hudtransplantatavstøtning, fast organtransplantatavstøtning, benmargstransplantatavstøtning, feber, kardiovaskulære lidelser slik som akutt hjertesvikt, hypotensjon, hypertensjon, angina pectoris, myokardinfarkt, kardiomyopati, kongestiv hjertesvikt, aterosklerose, koronararteriesykdom, restenose, trombose og vaskulær stenose, cerebrovaskulære lidelser slik som traumatisk hjerneskade, slag, iskemisk reperfusjonsskade og aneurisme, cancere