(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 241/ (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61P 11/06 (06.01) C07D 401/12 (06.01) C07D 403/04 (06.01) C07D 403/12 (06.01) C07D 413/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , US, P , US, P , US, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver AstraZeneca AB,, 11 8 Södertälje, SE-Sverige (72) Oppfinner BROUGH, Stephen, AstraZeneca R&D CharnwoodBakewell Road, LoughboroughLeicestershire LE11 RH, GB-Storbritannia EVANS, Richard, AstraZeneca R&D CharnwoodBakewell Road, LoughboroughLeicestershire LE11 RH, GB-Storbritannia LUKER, Timothy, Jon, AstraZeneca R&D CharnwoodBakewell Road, LoughboroughLeicestershire LE11 RH, GB-Storbritannia RAUBO, Piotr, AstraZeneca R&D CharnwoodBakewell Road, LoughboroughLeicestershire LE11 RH, GB-Storbritannia (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse PYRAZINONDERIVATER OG DERES ANVENDELSE I BEHANDLING AV LUNGESYKDOMMER (6) Anførte publikasjoner WO-A-0/042 DATABASE CAPLUS CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; & WO-A- 07/ December 07 ( ), J. F. BEREZNAK ET AL: "Preparation of pyrazinones as cellular proliferation inhibitors" XP HANSON G J: "inhibitors of p38 kinase" EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, INFORMA HEALTHCARE, GB, vol. 7, no. 7, 1 January 1997 ( ), pages , XP ISSN: cited in the application

2 Beskrivelse [0001] Den foreliggende oppfinnelsen vedrører pyrazinonderivater, prosesser for deres fremstilling, farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse i behandling. [0002] Den essensielle funksjonen til lungene krever en skjør struktur med enorm eksponering til miljøet, blant annet forurensing, mikrober, allergener og karsinogener. Vertsfaktorer, som følge av interaksjoner av livsstilsvalg og genetisk sammensetning, påvirker responsen til denne eksponeringen. Skade eller infeksjon til lungene kan gi opphav til et bredt spekter av sykdommer i luftveiene (eller luftveissykdommer). En rekke av disse sykdommene er av stor betydning for folkehelsen. Luftveissykdommer inkluderer akutt lungeskade, akutt lungesviktsyndrom (ARDS), yrkesmessig lungesykdom, lungekreft, tuberkulose, fibrose, pneumokoniose, pneumoni, emfysem, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og astma. [0003] Blant de mest vanlige av de respiratoriske sykdommene er astma. Astma defineres generelt som en betennelsestilstand i luftveiene med kliniske symptomer som oppstår fra intermitterende luftveisobstruksjon. Det karakteriseres klinisk ved paroksysmer av tungpustethet, dyspné og hoste. Det er en kronisk invalidiserende forstyrrelse som ser ut til å øke i utbredelse og alvorlighetsgrad. Det er anslått at 1 % barn og % voksne i befolkningen i utviklede land lider av astma. Behandling bør derfor ta sikte på å bekjempe symptomer slik at normalt levesett er mulig og samtidig gi grunnlag for behandling av den underliggende inflammasjonen. [0004] KOLS er et begrep som refererer til en stor gruppe lungesykdommer som kan forstyrre den normale pusten. Kliniske retningslinjer per dags dato definerer KOLS som en sykdomstilstand karakterisert ved en luftveisbegrensning som ikke er fullt ut reversibel. Luftstrømsbegrensningen er vanligvis både progressiv og forbundet med en unormal inflammatorisk reaksjon i lungene på skadelige partikler og gasser. Den viktigste medvirkende kilden til slike partikler og gasser, i det minste i den vestlige verden, er tobakksrøyk. KOLS-pasientene har en rekke symptomer, inkludert hoste, kortpustethet, og overdreven produksjon av spytt; slike symptomer oppstår fra dysfunksjon av en rekke cellulære rom, inkludert nøytrofiler, makrofager og epiteliale celler. De to viktigste tilstandene som omfattes av KOLS er kronisk bronkitt og emfysem. [000] Kronisk bronkitt er en langvarig inflammasjon i bronkiene som fører til økt produksjon av slim og andre endringer. Pasientenes symptomer er hoste og opphost av slim. Kronisk bronkitt kan føre til hyppigere og alvorlige luftveisinfeksjoner, innsnevring og tilstopping av bronkiene, pustevansker og tapt funksjonsevne. [0006] Emfysem er en kronisk lungesykdom som påvirker alveolene og/eller endene av de minste bronkiene. Lungen mister sin elastisitet og derfor blir disse områdene i lungene forstørret. Disse forstørrede områdene feller bedervet luft og bytter det ikke

3 effektivt ut med frisk luft. Dette resulterer i pustevansker og kan føre til at det leveres for lite oksygen til blodet. Det dominerende symptomet hos pasienter med emfysem er kortpustethet. [0007] De terapeutiske midlene som anvendes ved behandling av luftveissykdommer inkluderer kortikosteroider. Kortikosteroider (også kjent som kortikosteroider eller glukokortikoider) er potente antiinflammatoriske midler. Selv om deres nøyaktige virkningsmekanisme ikke er klar, er sluttresultatet av kortikosteroidbehandling en nedgang i antallet, aktiviteten og bevegelsen av inflammatoriske celler i det bronkiale submukosa, som fører til nedsatt luftveisreaksjon. Kortikosteroider kan også føre til redusert shedding av bronkialt epitelbelegg, vaskulær permeabilitet og slimsekret. Mens kortikosteroidbehandling kan gi viktige fordeler, er effekten av disse midlene ofte langt fra tilfredsstillende, spesielt i KOLS. Dessuten, mens anvendelsen av steroider kan føre til terapeutiske effekter, er det ønskelig å kunne anvende steroider i lave doser for å minimere forekomsten og alvorligheten av uønskede bivirkninger som kan være forbundet med regelmessig administrering. Nyere studier har også belyst problemet med ervervelse av steroidresistens blant pasienter som lider av luftveissykdommer. For eksempel er sigarettrøykere med astma funnet å være ufølsomme for kortsiktig inhalasjonskortikosteroidbehandling, men forskjellen i respons mellom røykere og ikke-røykere ser ut til å bli redusert med inhalert kortikosteroid av høy dose (Tomlinson et al., Thorax 0;60: ). [0008] En ytterligere klasse av terapeutisk middel anvendt ved behandling av luftveissykdommer er bronkodilatorer. Bronkodilatorer kan anvendes til å lindre symptomer på luftveissykdommer ved å slappe av i den bronkiale glattmuskulaturen, redusere luftveisobstruksjon, redusere lungehyperinflasjon og redusere kortpustethet. Typer av bronkodilatorer i klinisk anvendelse inkluderer β2-adrenoceptoragonister, muskarine reseptorantagonister og metylxantiner. Bronkodilatorer foreskrives i hovedsak for symptomlindring og de anses ikke å endre den naturlige historien til luftveissykdommer. [0009] Serin/treonin-kinasen, p38, er et medlem av den belastnings- og mitogenaktiverte proteinkinasefamilien (SAPK/MAPK) og deltar i intracellulære signalkaskader involvert i en rekke reaksjoner forbundet med inflammatoriske prosesser. Fire isoformer av p38-kinase er kjent for å eksistere, identifisert som p38α, p38β, p38γ og p38δ. [00] p38-veien aktiveres ved belastning (inkludert tobakksrøyk, infeksjoner eller oksidative produkter) og pro-inflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-1 eller TNF-α) og involveres i induksjon av cytokiner, som f.eks. TNF-α, IL-1, IL-6 og matriksmetallprotease ved bakteriell lipopolysakkarid (LPS). Aktivering av p38 ved en dobbelt fosforylering av thr 180 og tyr 182 lokalisert i aktiveringsløkken oppnås ved todobbel spesifisitet oppstrøms MAP-kinasekinasene (MKK); MKK3 og MKK6. I sin tur

4 fosforylerer p38 en rekke mål inkludert andre kinaser og transkripsjonsfaktorer. I tillegg til virkningene på transkripsjon er p38 involvert i kontroll av mrna-stabilitet av flere cytokiner, inkludert TNF-α, IL-3, IL-6 og IL-8. Således gjennom denne kaskaden, antas p38-kinase å spille en viktig rolle i kontrollen av transkripsjon og translasjon som er ansvarlig for induksjon av pro-inflammatoriske gener og etterfølgende frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner som f.eks. TNF-α fra celler. Denne mekanismen har blitt validert ved undersøkelse av effektene av å hemme p38- kinaseenzymet på kronisk betennelse og artritt (Kumar et al, Nature Reviews Drug Discovery (03) 2: ). Nærmere bestemt er p38-kinasehemmere blitt beskrevet som potensielle midler for behandling av revmatoid artritt. [0011] I tillegg til linken mellom p38-aktivering og kronisk inflammasjon og artritt, er det også data som impliserer en rolle for p38 i patogenesen av luftveissykdommer, spesielt KOLS og astma. Stresstimuleringsmidler (inkludert tobakksrøyk, infeksjoner eller oksidative produkter) kan føre til betennelse i omgivelsene rundt lungen. Hemmere av p38 er blitt vist å hemme LPS og ovalbuminindusert luftveis-tnf-α, IL- 1-β, IL-6, IL-4, IL- og IL-13 (Haddad et al Br J Pharmacol, 01, 132 (8), 171; Underwood et al., Am J Physiol Lung cell Mol 0, 279, L89; Duan et al., 0 Am J Respir Crit Care Med, 171, 71; Escott et al Br J Pharmacol., 00, 131, 173; Underwood et al., J Pharmacol Exp Ther. 293, 281). Videre hemmer de signifikant nøytrofili og frigjøringen av MMP-9 i LPS-, ozon- eller sigarettrøykmodeller. Det er også en betydelig kropp av prekliniske data som fremhever de potensielle fordelene ved hemming av p38-kinase som kan være relevant i lungene (Lee et al. Immunopharmacology, 00, 47, 18-0). Dermed kan terapeutisk hemming av p38- aktivering være viktig i reguleringen av luftveisinflammasjon. Effekt er forventet når p38-kinasehemmerne administreres enten lokalt til lungene (f.eks. ved inhalering og intranasal levering) eller via systemiske veier (f.eks. oral, intravenøs og subkutan levering). [0012] Et spesielt aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske sammensetninger som formuleres for å tillate at forbindelsene beskrevet i dette dokumentet skal administreres lokalt til lungene. Fordeler forbundet med en slik inhalert legemiddellevering inkluderer et stort lungeoverflateområde for doseabsorpsjon; rask legemiddelabsorpsjon, rask innsettende effekt; unngåelse av mage-tarmkanalen, og første-passasje-metabolisme, lavere dose og reduserte bivirkninger. [0013] Kjente hemmere av p38-kinase gjennomgås av G. J. Hanson in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, , J Hynes et al Current Topics in Medicinal chemistry 0,, , C Dominguez et al in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 0, 1, Det er offentliggjort pyrazin- og pyrazinonderivater i WO 0/042 og WO 07/

5 4 [0014] Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse av formel (I): der: R 1 og R 2 uavhengig velges fra H, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoksy, halo, CF 3 og CN; R 1a er hydrogen; R 3 er hydrogen; R 4 velges fra H, metyl, etyl, metoksy, etoksy, Cl, Br, CN, fenyl og CONH 2, der metyl eventuelt er substituert med en NR 12 R 13 -gruppe; R velges fra NR 16 R 17 og heterosykloalkyl; R 6 velges fra H, (C 1 -C 4 )alkyl, (C 1 -C 4 )alkoksy og (C 3 -C 6 )sykloalkyl; R 7 velges fra H, (C 1 -C 4 )alkyl, (C 1 -C 4 )alkoksy og (C 3 -C 6 )sykloalkyl; 1 2 R 16 velges fra H, aryl, (C 3 -C 7 )sykloalkyl og der (C 3 -C 7 )sykloalkylet eventuelt kan substitueres med en arylgruppe; R 17 velges fra H, (C 1 -C 6 )alkyl, aryl, heteroaryl, heterosykloalkyl og (C 3 -C 7 )sykloalkyl, der (C 1 -C 6 )alkylet eventuelt kan substitueres med 1, 2 eller 3 grupper uavhengig valgt fra (C 1 -C 6 )alkoksy, (C 3 -C )sykloalkyl, heterosykloalkyl, heteroaryl og NR R 21 ; R 22 velges fra H, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoksy, OH, NR 29 R, heterosykloalkyl og aryl, der (C 1 -C 6 )alkylet eventuelt kan substitueres med 1, 2 eller 3 R 28 -grupper; og der arylet eventuelt kan substitueres med 1, 2 eller 3 grupper uavhengig valgt fra (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoksy, halo, CF 3 og OH; R 23 velges fra H og (C 1 -C 6 )alkyl; eller R 22 og R 23 sammen med karbonatomet som de er bundet til danner en (C 3 - C 7 )sykloalkyl- eller heterosykloalkylring; X er en binding eller en (CR 24 R 2 ) n -gruppe; R 24 og R 2 velges uavhengig fra H, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoksy, OH, heterosykloalkyl og NR 39 R 40 ; eller R 24 og R 2 sammen med karbonatomet som de er bundet til kan danne en heterosykloalkylring; Z er en aryl- eller heteroarylring, der aryl- eller heteroarylringen substitueres med R 26 og R 27 ; R 26 velges fra H, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoksy, OH, aryl, O-aryl, halo, heterosykloalkyl, O-heterosykloalkyl, heteroaryl, O-heteroaryl, sykloalkyl, O-

6 1 2 3 sykloalkyl, S(O) p R 34, NR 34 R 3 og CONR 34 R 3, der (C 1 -C 6 )alkylet eller (C 1 - C 6 )alkoksyet eventuelt kan substitueres med 1, 2 eller 3 grupper uavhengig valgt fra halo, OH, heterosykloalkyl eller NR 34 R 3 ; R 27 velges fra H, halo og (C 1 -C 6 )alkyl, der (C 1 -C 6 )alkylet eventuelt kan substitueres med 1, 2 eller 3 halogrupper; eller R 26 og R 27 kan sammen danne en metylendioksygruppe, når det er festet til tilstøtende karbonatomer i aryl- eller heteroarylringen; hver forekomst av R 28 velges uavhengig fra NR 29 R, halo, CH 2 CF 3, CF 3, heterosykloalkyl, (C 1 -C 6 )alkoksy, OR 36, COOR 42, CONR 31 R 32 og SO 2 NR 37 R 38 ; R 29 og R velges uavhengig fra H, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 7 )sykloalkyl, SO 2 R 41 og C(O)R 41, der (C 1 -C 6 )alkylet eventuelt kan substitueres med OH, NR 6 R 7 eller heterosykloalkyl; R 31 og R 32 velges uavhengig fra H, (C 1 -C 6 )alkyl og (C 3 -C 7 )sykloalkyl; eller R 31 og R 32 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en 4- til 7-leddet ring, eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom valgt fra NR 33, S og O; R 34 og R 3 velges uavhengig fra H, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 3 -C 7 )sykloalkyl, C-linket heterosykloalkyl og C(O)O(C 1 -C 6 )alkyl, der (C 1 -C 6 )alkylet eventuelt kan substitueres med OH, halo, (C 1 - C 6 )alkoksy, NR 8 R 9, C(O)OH og heterosykloalkyl; eller R 34 og R 3 sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en 4- til 7-leddet ring; R 36 velges fra H, (C 1 -C 6 )alkyl og heterosykloalkyl, der (C 1 -C 6 )alkylet eventuelt kan substitueres med heterosykloalkyl; R 12, R 13, R, R 21, R 33, R 37, R 38, R 39, R 40, R 41 og R 42 velges uavhengig fra H og (C 1 - C 6 )alkyl; n er 1 eller 2; hver forekomst av p velges uavhengig fra 0, 1 eller 2; sykloalkyl er en ikke-aromatisk karbosyklisk ring, eventuelt fusert til en arylgruppe, der sykloalkylringen inneholder eventuelt, om mulig, opptil 2 dobbeltbindinger; og der, med mindre annet er angitt, sykloalkylet eventuelt kan substitueres med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoksy, OH, CN, CF 3, halo og NR 43 R 44 ; heterosykloalkyl er en C-bundet eller N-bundet 3- til 9-leddet ikke-aromatisk, monoeller bisyklisk ring, eventuelt fusert til en aryl- eller heteroarylgruppe, der heterosykloalkylringen inneholder: 1 eller 2 NR 4 -atomer, eller ett N-atom, eller ett N-atom og ett NR 4, eller ett N-atom, ett NR 4 og ett S(O) p eller ett O-atom, eller ett N-atom, og ett S(O) p eller ett O-atom, eller ett S-atom, eller

7 ett O-atom; som eventuelt inneholder, om mulig, 1 eller 2 dobbeltbindinger; og eventuelt substituert på karbon med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 - C 6 )alkoksy, OH, CN, CF 3, halo, =O, NR 46 R 47, -C(O)NR 46 R 47, toverdig substituent - OCH 2 CH 2 O- (der endeoksygenatomene er bundet til det samme ringkarbonatomet), toverdig substituent -CH 2 NHCH 2 - (der endekarbonatomene er bundet til det samme ringkarbonatomet), en tetrahydro-1,1-dioksido-3-tienylgruppe, og aryl, der (C 1 - C 6 )alkylet eventuelt kan substitueres med aryl, (C 1 -C 6 )alkoksy eller OH; og hvor hver arylgruppe eventuelt kan substitueres med (C 1 -C 6 )alkoksy (som i sin tur eventuelt kan substitueres med NR 34 R 3 ), (C 1 -C 6 )alkyl, OH, CF 3 og halo; aryl er en aromatisk ring som inneholder 6 eller karbonatomer; der, med mindre annet er angitt, arylet eventuelt kan substitueres med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoksy, OH, halo, CN, CF 3 og NR 48 R 49 ; heteroaryl er en -, 6-, 9- eller -leddet aromatisk ring, som inneholder fra 1 eller 2 N- atomer, og eventuelt et NR 0 -atom, eller ett NR 0 -atom og ett S- eller O-atom, eller ett S-atom, eller ett O-atom; der, med mindre annet er angitt, heteroarylet eventuelt kan substitueres med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 - C 6 )alkoksy, OH, halo, CN, CF 3 og NR 1 R 2 ; R 4 velges fra H, (C 1 -C 6 )alkyl, C(O)(C 1 -C 6 )alkyl, C(O)O(C 1 -C 6 )alkyl og aryl, der (C 1 - C 6 )alkylet eventuelt substitueres med en gruppe valgt fra (C 1 -C 3 )alkoksy, OH, halo, heterosykloalkyl og NR 29 R ; og der C(O)O(C 1 -C 6 )alkylet eventuelt substitueres med en arylgruppe; R 0 velges fra H, (C 1 -C 6 )alkyl og C(O)O(C 1 -C 6 )alkyl, der (C 1 -C 6 )alkylet eventuelt kan substitueres med en gruppe valgt fra (C 1 -C 3 )alkoksy, OH, halo, (C 3 -C 6 )sykloalkyl og NR 3 R 4 ; R 43, R 44, R 46, R 47, R 48, R 49, R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 6, R 7 og R 9 velges hver uavhengig fra H og (C 1 -C 6 )alkyl; R 8 velges fra H, (C 1 -C 6 )alkyl, der (C 1 -C 6 )alkylet eventuelt kan substitueres med en gruppe valgt fra (C 1 -C 3 )alkoksy og OH; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette. [001] I et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen et promedikament av en forbindelse av formelen (I) som definert i dette dokumentet, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette. [0016] I nok et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen et N-oksid av en forbindelse av formelen (I) som definert i dette dokumentet, eller et promedikament eller farmasøytisk akseptabelt salt av dette.

8 [0017] Det vil forstås at visse forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan eksistere i solvatiserte, f.eks. hydratiserte, så vel som usolvatiserte former. Det skal forstås at den foreliggende oppfinnelsen omfatter alle slike solvatiserte former. [0018] Den foreliggende oppfinnelsen omfatter også de følgende utførelsesformene og kombinasjonene av disse; [0019] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formelen (I) der R 1 og R 1a er H og R 2 velges fra (C 1 -C 4 )alkyl, F og Cl. [00] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formelen (I) der R 1 og R 1a er H og R 2 er metyl. [0021] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formelen (I) der R 1 og R 1a er H og R 2 velges fra (C 1 -C 4 )alkyl og F. [0022] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formelen (I) der R 1a er H, R 1 er F og R 2 er (C 1 -C 4 )alkyl. [0023] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formelen (I) der R 1a er H, R 1 er F og R 2 er metyl. [0024] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formelen (I) der R 1a er H. [002] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formelen (I) der R 1a er H og R 1 og R 2 velges uavhengig fra H, (C 1 -C 4 )alkyl, halo og CF 3. [0026] I en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formelen (I) der R 1a er H og R 1 og R 2 velges uavhengig fra H, (C 1 - C 4 )alkyl og F. [0027] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formelen (I) der R 1a er H, R 1 velges fra H og F og R 2 velges fra (C 1 - C 4 )alkyl og F. I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 1a er H, R 1 er H og R 2 velges fra (C 1 - C 4 )alkyl og F. [0028] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formelen (I) der R 1a er H, R 1 er H og R 2 er metyl. [0029] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 3 er H og R 4 velges fra H, metyl, etyl, metoksy, etoksy, Cl, Br, CN, fenyl og CONH 2, der metyl eventuelt substitueres med en NR 12 R 13 -gruppe. [00] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 3 og R 4 er H. [0031] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R velges fra NR 16 R 17 og heterosykloalkyl. [0032] I nok en ytterligere utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R er NR 16 R 17.

9 8 [0033] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 6 og R 7 velges uavhengig fra H, (C 1 -C 4 )alkyl, (C 1 -C 4 )alkoksy og (C 3 -C 6 )sykloalkyl. [0034] I en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 6 er H og R 7 velges fra (C 1 -C 4 )alkyl, (C 1 -C 4 )alkoksy og (C 3 -C 6 )sykloalkyl. [003] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 6 er H og R 7 velges fra metoksy (OCH 3 ), etoksy (OCH 2 CH 3 ) og (C 3 -C 6 )sykloalkyl. [0036] I nok en ytterligere utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 6 er H og R 7 er syklopropyl. [0037] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 16 er 1 [0038] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 16 er [0039] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 16 er [0040] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en 2 3 forbindelse av formel (I) der R 16 er der R 22 og R 23 hver uavhengig representerer (C 1 -C 6 )alkyl, eller R 22 og R 23 sammen med karbonatomet som de er bundet til danner en (C 3 -C 7 )sykloalkylring. [0041] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 17 velges fra H og (C 1 -C 6 )alkyl. [0042] I en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 17 er H. [0043] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 22 velges fra H, (C 1 -C 6 )alkyl, heterosykloalkyl og aryl, der (C 1 - C 6 )alkyl eventuelt kan substitueres med 1 eller 2 R 28 -grupper. [0044] I en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 22 velges fra H og (C 1 -C 6 )alkyl; der (C 1 -C 6 )alkylet eventuelt kan substitueres med en enkelt R 28 -gruppe.

10 [004] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 22 velges fra H og forgrenet (C 1 -C 6 )alkyl; der det forgrenede (C 1 -C 6 )alkylet substitueres med en enkelt R 28 -gruppe. [0046] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 22 velges fra H og isopropyl; der isopropylet substitueres med en enkelt R 28 -gruppe. [0047] I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 22 velges fra H og (C 1 -C 6 )alkyl. [0048] I nok en ytterligere utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 22 er H. [0049] I nok en ytterligere utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 22 er metyl. [000] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 23 er H. [001] I en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 23 er (C 1 -C 6 )alkyl. [002] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 23 er metyl. [003] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der X er en binding. [004] I en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der X er en (CR 24 R 2 ) n -gruppe og n er 1. [00] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 24 og R 2 velges uavhengig fra H, OH og (C 1 -C 6 )alkyl. [006] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 24 og R 2 er H. [007] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 26 velges fra H, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoksy, OH, O-aryl, halo, aryl, NR 34 R 3 og CONR 34 R 3, der (C 1 -C 6 )alkylet eventuelt kan substitueres med 1, 2 eller 3 grupper uavhengig valgt fra halo og NR 34 R 3. [008] I en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 26 velges fra H, (C 1 -C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoksy, OH, halo, aryl, NR 34 R 3 og CF 3. [009] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 26 velges fra H, (C 1 -C 4 )alkyl, (C 1 -C 4 )alkoksy, OH, Cl og F. [0060] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 27 er H.

11 1 [0061] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der hver forekomst av R 28 velges uavhengig fra heterosykloalkyl, halo, CF 3, CH 2 CF 3 og NR 29 R. [0062] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der hver forekomst av R 28 velges uavhengig fra heterosykloalkyl og NR 29 R. [0063] I nok en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der R 28 er heterosykloalkyl. [0064] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der Z er en arylring substituert med R 26 og R 27. [006] I en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der Z er en fenylring substituert med R 26 og R 27. [0066] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der heterosykloalkyl er en C-bundet eller N-bundet - til 6-leddet ikkearomatisk, monosyklisk ring, eventuelt fusert til en arylgruppe, der heterosykloalkylringen inneholder: ett N-atom, eller ett N-atom og ett NR 4, eller ett N-atom, og ett S(O) p - eller ett O-atom, 2 3 og substitueres eventuelt på karbon med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra (C 1 - C 6 )alkyl, (C 1 -C 6 )alkoksy, OH, CN, CF 3, halo, NR 46 R 47 og aryl, der (C 1 -C 6 )alkylet eventuelt kan substitueres med aryl, (C 1 -C 6 )alkoksy eller OH; og der hver arylgruppe eventuelt kan substitueres med (C 1 -C 6 )alkoksy som etter tur eventuelt kan substitueres med NR 34 R 3 ), (C 1 -C 6 )alkyl, OH, CF 3 og halo. [0067] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der halo velges fra Cl og F. [0068] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der halo er F. [0069] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) der n er 1. [0070] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IA) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne

12 11 der: 1 2 R 1 og R 2 velges uavhengig fra H, (C 1 -C 4 )alkyl og F; R 22 og R 23 velges hver uavhengig fra H og (C 1 -C 6 )alkyl; eller R 22 og R 23 sammen med karbonatomet som de begge er bundet til danner et (C 3 - C 4 )sykloalkyl; R 26 er (C 1 -C 6 )alkoksy som eventuelt kan substitueres med NR 34 R 3 ; og R 34 og R 3 velges uavhengig fra H og (C 1 -C 6 )alkyl, der (C 1 -C 6 )alkylet eventuelt kan substitueres med OH. [0071] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IA) der R 1 velges fra H og F. [0072] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IA) der R 1 er H. [0073] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IA) der R 1 er F. [0074] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IA) der R 2 er metyl. [007] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IA) der R 1 er F og R 2 er metyl. [0076] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IA) der R 22 og R 23 sammen med karbonatomet som de er bundet til danner en syklopropylring. [0077] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IA) der R 22 og 23 hver uavhengig representerer metyl eller etyl. [0078] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IA) der R 26 er (C 1 -C 6 )alkoksy substituert med NR 34 R 3, der R 34 og R 3 uavhengig velges fra H og (C 1 -C 4 )alkyl der (C 1 -C 4 )alkylet eventuelt kan substitueres med OH. [0079] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IA) der R 26 velges fra -OCH 2 CH 2 NH 2, -OCH 2 CH 2 NHCH 3, -OCH 2 CH 2 NHCH 2 CH 3, -OCH 2 CH 2 NHCH(CH 3 ) 2, -OCH 2 CH 2 N(CH 2 CH 3 ) 2,

13 12 -OCH 2 CH 2 CH 2 NHCH 3, -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NHCH 3, -OCH 2 CH 2 NHCH2 C H 2 OH, -OCH 2 CH 2 N(CH 3 )CH 2 CH 2 OH, -OCH 2 CH 2 NHCH(CH 3 )CH 2 OH, -OCH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 CH 2 OH og -OCH 2 CH 2 NHCH 2 CH(OH)CH 3. [0080] I én utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IA) valgt fra: N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[2-(metylamino)etoksy]fenyl]etyl]amino]- 2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-[2-[2-(metylamino)etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]- 2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-benzamid 1 N-syklopropyl-3-fluor--[3-[[1-[2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etoksy]fenyl]-1- metyletyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-3-fluor--[3-[[1-[2-[2-[[(2R)-2-hydroksypropyl]amino]etoksy]fenyl]-1- metyletyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-3-fluor--[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-hydroksypropyl]amino]etoksy]fenyl]-1- metyletyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-3-fluor-4-metyl--[3-[[1-[2-[2- (metylamino)etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid 2 N-syklopropyl-3-fluor--[3-[[1-[2-[2-[(2- hydroksyetyl)amino]etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4- metylbenzamid 3-[3-({1-[2-(2-aminoetoksy)fenyl]-1-metyletyl}amino)-2-oksopyrazin-1(2H)-yl]-Nsyklopropyl--fluor-4-metylbenzamid 3-[3-({1-[2-(2-aminoetoksy)fenyl]syklopropyl}amino)-2-oksopyrazin-1(2H)-yl]-Nsyklopropyl--fluor-4-metylbenzamid 3 og

14 13 N-syklopropyl-3-fluor--[3-{[1-(2-{2-[(2- hydroksyetyl)(metyl)amino]etoksy}fenyl)syklopropyl]amino}-2-oksopyrazin-1(2h)- yl]-4-metylbenzamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette. [0081] I én utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IA) valgt fra: N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[2-(metylamino)etoksy]fenyl]etyl]amino]- 2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-[2-[2-(metylamino)etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]- 2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-benzamid 1 N-syklopropyl-3-fluor-4-metyl--[3-[[1-[2-[2- (metylamino)etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1 (2H)-pyrazinyl]-benzamid og N-syklopropyl-3-fluor--[3-[[1-[2-[2-[(2- hydroksyetyl)amino]etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4- metylbenzamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette. 2 [0082] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (ID) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne der: R 1 og R 2 velges uavhengig fra H, (C 1 -C 4 )alkyl og F; R 6 er (C 1 -C 4 )alkoksy; 3

15 14 R 22 og R 23 velges hver uavhengig fra H og (C 1 -C 6 )alkyl; eller R 22 og R 23 sammen med karbonatomet som de begge er bundet til danner et (C 3 - C 4 )sykloalkyl; R 26 er (C 1 -C 6 )alkoksy som eventuelt kan substitueres med NR 34 R 3 ; og R 34 og R 3 velges uavhengig fra H og (C 1 -C 6 )alkyl, der (C 1 -C 6 )alkylet eventuelt kan substitueres med OH. 1 2 [0083] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (ID) der R 1 velges fra H og F. [0084] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (ID) der R 1 er H. [008] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (ID) der R 1 er F. [0086] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (ID) der R 2 er metyl. [0087] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (ID) der R 6 er metoksy. [0088] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (ID) der R 22 og R 23 sammen med karbonatomet som de begge er bundet til danner en syklopropylring. [0089] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (ID) der R 22 og 23 hver uavhengig representerer metyl eller etyl. [0090] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (ID) der R 26 er (C 1 -C 6 )alkoksy substituert med NR 34 R 3, der R 34 og R 3 uavhengig velges fra H og (C 1 -C 4 )alkyl der (C 1 -C 4 )alkylet eventuelt kan substitueres med OH. [0091] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (ID) der R 26 er -OCH 2 CH 2 NHCH 3. [0092] I én utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (ID) valgt fra: 3 3-fluor-N-metoksy-4-metyl--{3-[(1-metyl-1-{2-[2- (metylamino)etoksy]fenyl}etyl)amino]-2-oksopyrazin-1(2h)-yl}benzamid og

16 1 N-metoksy-4-metyl-3-{3-[(1-{2-[2-(metylamino)etoksy]fenyl}syklopropyl)amino]-2- oksopyrazin-1(2h)-yl}benzamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette. [0093] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IE) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne der: R 1 og R 2 velges uavhengig fra H, (C 1 -C 4 )alkyl og F; 1 R 6 er syklopropyl eller (C 1 -C 4 )alkoksy; R 22 og R 23 velges hver uavhengig fra H og (C 1 -C 6 )alkyl; eller R 22 og R 23 sammen med karbonatomet som de begge er bundet til danner et (C 3 - C 4 )sykloalkyl; og R 34 og R 3 velges uavhengig fra H og (C 1 -C 6 )alkyl, der (C 1 -C 6 )alkylet eventuelt kan substitueres med OH. 2 [0094] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IE) der R 1 velges fra H og F. [009] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IE) der R 1 er H. [0096] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IE) der R 1 er F. [0097] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IE) der R 2 er metyl. [0098] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IE) der R 6 er syklopropyl. 3

17 16 [0099] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IE) der R 22 og R 23 sammen med karbonatomet som de begge er bundet til danner en syklopropylring. [00] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IE) der R 22 og 23 hver uavhengig representerer metyl eller etyl. [01] I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IE) der R 34 og R 3 velges uavhengig fra H og (C 1 -C 6 )alkyl. [02] I én utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (IE) valgt fra: N-syklopropyl-3-fluor--[3-{[1-(2-{[(2R)-2-hydroksy-3- (metylamino)propyl]oksy}fenyl)-1-metyletyl]amino}-2-oksopyrazin-1(2h)-yl]-4- metylbenzamid 1 og N-syklopropyl-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-3-(etylamino)-2-hydroksypropyl]oksy}fenyl)-1- metyletyl]amino}-2-oksopyrazin-1(2h)-yl]--fluor-4-metylbenzamid N-syklopropyl-3-fluor--[3-{[1-(2-{[(2S)-2-hydroksy-3- (metylamino)propyl]oksy}fenyl)-1-metyletyl]amino}-2-oksopyrazin-1(2h)-yl]-4- metylbenzamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette. 2 [03] I én utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) valgt fra: N-metoksy-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-3-(4-morfolinyl)-1-fenylpropyl]amino]-2- okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid; N-metoksy-4-metyl-3-[2-okso-3-[[(1R)-1-fenylpropyl]amino]-1(2H)-pyrazinyl]- benzamid; N-metoksy-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-1-fenyl-3-(1-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2- okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid; 3 N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[2-(metylamino)etoksy]fenyl]etyl]amino]- 2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-benzamid;

18 17 N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[3- (metylamino)propoksy]fenyl]etyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid; N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[2-(1- pyrrolidinyl)etoksy]fenyl]etyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid; N-metoksy-4-metyl-3-[3-[(1-metyl-1-fenyletyl)amino]-2-okso-1(2H)-pyrazinyl]- benzamid; 3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroksy-2-metyl-1-fenylpropyl]amino]-2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-Nmetoksy-4-metyl-benzamid; N-syklopropyl-4-metyl-3-[2-okso-3-[[(1R)-1-[2-[2-(1- pyrrolidinyl)etoksy]fenyl]propyl]amino]-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid; N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(1,1-dimetyletyl)amino]-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid; N-metoksy-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-3-(4-morfolinyl)-1-(1- naftalenyl)propyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid; 1 N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1 (2H)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid; N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[4-(hydroksymetyl)-1-piperidinyl]-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1 (2H)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid; N-metoksy-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-1-(1-naftalenyl)-3-(1- pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-okso-1-(2h)-pyrazinyl]-benzamid; N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(2,2-dimetylpropyl)amino]-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1-(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid; N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(1,1-dimetyletyl)metylamino]-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1-(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid; 2 N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(2R)-2-(metoksymetyl)-1-pyrrolidinyl]-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1-(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid; N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(2S)-2-(metoksymetyl)-1-pyrrolidinyl]-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1-(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid; N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-3-(4-morfolinyl)-1-fenylpropyl]amino]- 2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-benzamid; N-syklopropyl-4-metyl-3-[2-okso-3-[[(1R)-1-fenylpropyl]amino]-1(2H)-pyrazinyl]- benzamid;

19 18 N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(4-hydroksy-1-piperidinyl)-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid; N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(dietylamino)-2-metyl-1-fenylpropyl]amino]-2-okso- 1(2H)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid; N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[[2-(dimetylamino)etyl]metylamino]-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1-(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid; N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-1-fenyl-3-(1-piperidinyl)propyl]amino]- 2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-benzamid; N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-1-fenyl-3-(1- pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid; N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(dimetylamino)-2-metyl-1-fenylpropyl]amino]-2-okso- 1 (2H)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid; N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-3-(4-metyl-1-piperazinyl)-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid; 1 3-[3-[[(1R,2S)-3-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-metyl-1-fenylpropyl]amino]-2-okso-1(2H)- pyrazinyl]-n-syklopropyl-4-metyl-benzamid; N-syklopropyl-3-[3-[[1-(2-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]-2-okso-1(2H)- pyrazinyl]-4-metyl-benzamid; N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[2-(3-metylfenyl)-1-pyrrolidinyl]-2-okso-1(2H)- pyrazinyl]-benzamid; N-syklopropyl-3-[3-[2-(2-metoksyfenyl)-1-pyrrolidinyl]-2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-4- metylbenzamid; N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-[2-[2-(metylamino)etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]- 2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-benzamid; 2 N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-[2-[2-(etylamino)etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2- okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid; og N-syklopropyl-3-fluor-4-metyl--[3-[[1-metyl-1-[2-[2- (metylamino)etoksy]fenyl]etyl]amino]-2-okso-1-(2h)-pyrazinyl]-benzamid, N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-3-(4-metyl-1-piperidinyl)-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-3-[4-(1-metyletyl)-1-piperazinyl]-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid

20 19 N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-1-fenyl-3-(-piperazinyl)propyl]amino]- 2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(heksahydro-4-metyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1-(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(4-fluor-1-piperidinyl)-2-metyl-1-fenylpropyl]amino]- 2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(4,4-difluor-1-piperidinyl)-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1-(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[4-(dimetylamino)-1-piperidinyl]-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1-(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-1-fenyl-3-[4-(trifluormetyl)-1- piperidinyl]propyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-3-(3-okso-1-piperazinyl)-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid 1 N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.]dec-8-yl)-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-3-[(3R)-3-metyl-1-piperazinyl]-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-3-[(3S)-3-metyl-1-piperazinyl]-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-3-[(2-metylpropyl)amino]-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(syklopropylamino)-2-metyl-1-fenylpropyl]amino]-2- okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid 2 N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-3-[(2R)-2-metyl-1-pyrrolidinyl]-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(3S)-3-hydroksy-1-piperidinyl]-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(3R)-3-hydroksy-1-piperidinyl]-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-3-[(2R)-2-metyl-1-piperazinyl]-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1-(2h)-pyrazinyl]-benzamid

21 N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(2,7-diazaspiro[3.]non-7-yl)-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-1-fenyl-3-(4- tiomorfolinyl)propyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(3S)-3-hydroksy-1-pyrrolidinyl]-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1-(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-1-fenyl-3-[4-(tetrahydro-1,1-dioksido- 3-tienyl)-1-piperazinyl]propyl]amino]-2-okso-1-(2H)-pyrazinyl]-benzamid 1-[((2S,3R)-3-[[4-[-[(syklopropylamino)karbonyl]-2-metylfenyl]-3,4-dihydro-3- oksopyrazinyl]amino]-2-metyl-3-fenylpropyl]- 4-piperidinkarboksamid N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(2-hydroksy-1,1-dimetyletyl)amino]-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(3R,S)-3,-dimetyl-1-piperazinyl]-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1-(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid 1 N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-1-fenyl-3-(4- piperidinylamino)propyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-metyl-3-(-metyl-2,-diazabisyklo[2.2.1]hept- 2-yl)-1-fenylpropyl]amino]-2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(2,2-dimetyl-1-pyrrolidinyl)-2-metyl-1- fenylpropyl]amino]-2-okso-1-(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-(etylamino)etoksy]fenyl]-1-metyletyl]amino]-2-okso- 1(2H)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid. N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[2-(1- piperazinyl)etoksy]fenyl]etyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid 2 N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-(dietylamino)etoksy]fenyl]-1-metyletyl]amino]-2-okso-1 (2H)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[2-(1-piperidinyl)etoksy]fenyl]etyl]amino]- 2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[2-(4-metyl-1- piperazinyl)etoksy]fenyl]etyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[2-(4-morfolinyl)etoksy]fenyl]etyl]amino]- 2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-benzamid

22 21 N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[4- (metylamino)butoksy]fenyl]etyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[4-[(2,2,2- trifluoretyl)amino]butoksy]fenyl]etyl]amino]-2-okso-1-(2h)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[4-(4-metyl-1- piperazinyl)butoksy]fenyl]etyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[3-[(2,2,2- trifluoretyl)amino]propoksy]fenyl]etyl]amino]-2-okso-1-(2h)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[3-(4-metyl-1- piperazinyl)propoksy]fenyl]etyl]amino]-2-okso-1-(2h)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[1-metyl-2-(4-metyl-1- piperazinyl)etoksy]fenyl]etyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-metoksyetyl)amino]etoksy]fenyl]-1- metyletyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid 1 N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etoksy]fenyl]-1- metyletyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[2-[(1- metyletyl)amino]etoksy]fenyl]etyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-hydroksypropyl]amino]etoksy]fenyl]-1- metyletyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metyl- 6-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-(4-piperidinylmetoksy)fenyl]etyl]amino]- 2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-[2-(3-azetidinyloksy)fenyl]-1-metyletyl]amino]-2- okso-1 (2H)-pyrazinyl]-benzamid 2 N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-(3-pyrrolidinyloksy)fenyl]etyl]amino]-2- okso-1 (2H)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[2-(4-piperidinyl)etoksy]fenyl]etyl]amino]- 2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-(3-piperidinylmetoksy)fenyl]etyl]amino]- 2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-(4-piperidinyloksy)fenyl]etyl]amino]-2- okso-1 (2H)-pyrazinyl]-benzamid

23 22 N-etoksy-4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[2-(metylamino)etoksy]fenyl]etyl]amino]-2- okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid 4-metyl-N-(1-metylsyklopropyl)-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[2- (metylamino)etoksy]fenyl]etyl]amino]-2-okso-1 (2H)-pyrazinyl]-benzamid 4-metyl-3-[3-[[1-metyl-1-[2-[2-(metylamino)etoksy]fenyl]etyl]amino]-2-okso-1(2H)- pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2- hydroksypropyl]amino]etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4- metylbenzamid 1 N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-metoksyetyl)amino]etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]- 2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[4-(2-hydroksyetyl)-1- piperazinyl]etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metylbenzamid N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(2- hydroksyetyl)amino]etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4- metyl-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(1- metyletyl)amino]etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid 2 N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-(heksahydro-4-metyl-1H-1,4-diazepin-1- yl)etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1 (2H)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(3R)-3-hydroksy-1- pyrrolidinyl]etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metylbenzamid N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-(dimetylamino)etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso- 1(2H)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[2-okso-3-[[1-[2-[2-(1- pyrrolidinyl)etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(2S)-2-(hydroksymetyl)-1- pyrrolidinyl]etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1 (2H)-pyrazinyl]-4-metylbenzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[2-okso-3-[[1-[2-[2-[(2,2,2- trifluoretyl)amino]etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid

24 23 N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-(etylmetylamino)etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2- okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(3-hydroksy-2,2- dimetylpropyl)amino]etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4- metylbenzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[2-okso-3-[[1-[2-[2-(1- piperazinyl)etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-(3,3-difluor-1- pyrrolidinyl)etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metylbenzamid N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-fluoretyl)amino]etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2- okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid 1 N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(1- metylpropyl)amino]etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]- benzamid N-syklopropyl-4-metyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(2R)-2-metyl-1- pyrrolidinyl]etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benzamid 3-[3-[[1-[2-[2-(syklobutylamino)etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1(2H)- pyrazinyl]-n-syklopropyl-4-metyl-benzamid 2 N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[[(1R)-2-hydroksy-1- metyletyl]amino]etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4- metylbenzamid N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(3- hydroksypropyl)amino]etoksy]fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4- metyl-benzamid 3-[3-[[1-[2-(2-aminoetoksy)fenyl]syklopropyl]amino]-2-okso-1(2H)-pyrazinyl]-Nsyklopropyl-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-(etylamino)etoksy]fenyl]-1-metyletyl]amino]-2-okso- 1(2H)-pyrazinyl]--fluor-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-3-fluor--[3-[[1-[2-[2-[(2-hydroksyetyl)amino]etoksy]fenyl]-1- metyletyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-4-metyl-benzamid N-syklopropyl-3-fluor-4-metyl--[3-[[1-metyl-1-[2-[2-[(1- metyletyl)amino]etoksy]fenyl]etyl]amino]-2-okso-1(2h)-pyrazinyl]-benamid