(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 9/ (06.01) A61K 31/31 (06.01) A61K 31/36 (06.01) C07D 9/ (06.01) C07D 9/32 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet 13.. (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , EP, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver Pharma Mar S.A., Avda. de los Reyes, 1 Polígono Industrial La Mina-Norte, Colmenar Viejo Madrid, ES-Spania (72) Oppfinner RODRÍGUEZ VICENTE, Alberto, Pharma Mar S.A.Polígono Industrial La Mina- NorteAvda. de los Reyes 1, E Colmenar Viejo - Madrid, ES-Spania GARRANZO GARCÍA-IBARROLA, María, Pharma Mar S.A.Polígono IndustrialLa Mina-NorteAvda. de los Reyes 1, E Colmenar Viejo - Madrid, ES-Spania MURCIA PÉREZ, Carmen, Pharma Mar S.A.Polígono Industrial La Mina-NorteAvda. de los Reyes 1, E Colmenar Viejo - Madrid, ES-Spania SÁNCHEZ SANCHO, Francisco, Pharma Mar S.A.Polígono Industrial La Mina- NorteAvda. de los Reyes 1, E Colmenar Viejo - Madrid, ES-Spania CUEVAS MARCHANTE, María del Carmen, Pharma Mar S.A.Polígono Industrial La Mina-NorteAvda. de los Reyes 1, E Colmenar Viejo - Madrid, ES-Spania MATEO URBANO, Cristina, Pharma Mar S.A.Polígono Industrial La Mina- NorteAvda. de los Reyes 1, E Colmenar Viejo - Madrid, ES-Spania DIGÓN JUÁREZ, Isabel, Pharma Mar S.A.Polígono Industrial La Mina-NorteAvda. de los Reyes 1, E Colmenar Viejo - Madrid, ES-Spania (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Antitumorale forbindelser (6) Anførte publikasjoner WO-A-0/ WO-A-07/ HERMANN C ET AL: "Total Synthesis of Hapalosin and Two Ring Expanded Analogs" TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 6, no. 43, October 00 (00--), pages , XP ISSN:

2 1 Beskrivelse ANTITUMORALE FORBINDELSER OPPFINNELSENS OMRÅDE [0001] Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye antitumorale forbindelser, farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem og anvendelse av de som antitumorale midler. OPPFINNELSENS BAKGRUNN [0002] I 1990 rapporterte Gunasekera SP et al. isolering av et nytt polyhydroksylert lakton, (+)-diskodermolid, fra den karibiske dypvannsvampen Discodermia dissoluta (Gunasekera SP et al. J. Org. Chem. 1990,, og J. Org. Chem. 1991, 6, 1346). 1 2 [0003] Denne forbindelsen har blitt vist å være et potent antimitotisk middel (Hung DT et al. Chem. Biol. 1996, 3, og ter Haar E et al. Biochemistry 1996, 3, 243-), og har en virkemåte som ligner den for det klinisk utprøvde antikreftmidlet paklitaksel (Schiff PB et al. Nature 1979, 277, ). Begge de naturlige produktene stopper cellesyklusen ved M-fasen, fremmer dannelse av mikrotubuli, og har lignende inhibitorisk effekter mot brystkreftkarsinom (IC 0 på henholdsvis 2,4 nm og 2,1 nm). [0004] D1: WO 0/ A (Kosan Biosciences Inc. [US]) vedrører Leptomycintypeforbindelser som viser antitumoral aktivitet. [000] D2: Hermann C et al., Tetrahedron, bind 6, nr. 43,. oktober 00, s , vedrører den totale syntesen av Hapalosin og to ringutvidede analoger. [0006] D3: WO 07/ A (Pharma Mar S.A.) vedrører antitumorale dihydropyran-2-on-forbindelser.

3 2 [0007] På den annen side har noen uvanlige lineære dipeptider som inneholder en N-acylenamidfunksjonalitet blitt isolert fra en myxobakterie som tilhører slekten Chondromyces (Kunze B et al. J. Antibiot. 1994, 47, og Jansen R et al. J. Org. Chem. 1999, 8-89). Nærmere bestemt er disse forbindelsene crocaciner A, B, C og D, og er en gruppe av elektron-transport-inhibitorer. 1 [0008] Crocacinene A-D inhiberer veksten moderat av noen Gram-positive bakterier og er potente inhibitorer av dyrecellekulturer og flere gjær- og sopptyper. Den mest aktive er crocacin D som fremviste en MIC på 1,4 ng/ml mot soppen Saccharomyces cerevisiae og sterk toksisitet (IC 0 på 0,06 mg/l) mot L929-musefibroblastcellekultur. [0009] Gudasheva et al. (Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 07, 44(4), 413-4, og Pharmaceutical Chemistry Journal, 06, 40(7), ) rapporterte utformingen av dipeptidforbindelser basert på strukturen av det endogene tetrapeptidet kolescystokinin-4 (CCK-4). I dette henseende er det beskrevet at L-tryptofanderivater oppviste anksiolytiske egenskaper og D-tryptofanderivatene, anksiogene egenskaper. To av dipeptidforbindelsene beskrevet av Gudasheva et al. er de følgende: og de følgende forbindelsene ble beskrevet som mellomprodukter i syntesen av forbindelsene R og U:

4 3 [00] Kreft er en ledende årsak til død hos dyr og mennesker. Stor innsats har blitt og blir fortsatt foretatt for å oppnå et antitumormiddel som er aktivt og sikkert for administrering til pasienter som lider av kreft. Problemet som skal løses ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser som er anvendelige ved behandling av kreft.

5 4 OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN [0011] I ett aspekt er den foreliggende oppfinnelsen rettet mot forbindelser med generell formel I eller farmasøytisk akseptable salter, tautomerer eller stereoisomerer derav 1 hvori Y er valgt fra -CHR ay -, -CHR ay -CHR by -, -CR ay =CR by -, -C C-, -CHR ay -CHR by -CHR cy -, -CHR ay -CR by= CP cy -, og -CHR ay -C C-; hver R ay, R by og R cy er uavhengig valgt fra hydrogen, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl og substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl; hver R 1, R 2, R 3, R 4 og R er uavhengig valgt fra hydrogen, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, og substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl; R 6 er valgt fra NR 8 R 9 og OR ; A er 2 W er valgt fra O og NR 7 ; R 7 er valgt fra hydrogen, COR a, COOR a, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, og substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, eller R 7 og R sammen med det tilsvarende N-atomet og C-atomet hvortil de er bundet kan danne en substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe; R 8 er valgt fra hydrogen, COR a, COOR a substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, og substituert eller usubstituert C 4 -C 12 -alkenynyl; R er valgt fra hydrogen, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, og substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl; hver prikket linje representerer en eventuell ytterligere binding, men når en trippelbinding er til stede mellom C-atomene som R 1 og R 2 er bundet til, er R 1 og R 2 fraværende, og når en trippelbinding er til stede mellom C-atomene som R 3 og R 4 er bundet til, er R 3 og R 4 fraværende; R 9 er valgt fra hydrogen, COR a, COOR a, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, og substituert eller usubstituert C 4 -C 12 -alkenynyl, med den

6 1 2 3 forutsetningen at når Y er -CHR ay -CHR by -CHR cy - eller -CHR ay -CR by =CR cy - og en enkelt- eller dobbeltbinding er til stede mellom C-atomene som R 3 og R 4 er bundet til er R 9 substituert eller usubstituert C 4 -C 12 -alkenynyl; og R 16, R 17 og R 18 er uavhengig valgt fra hydrogen, OR a, OCOR a, OCOOR a, NR a R b, NR a COR b, og NR a C(=NR a )NR a Rb, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl og substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl; hver R a og R b er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, substituert eller usubstituert aryl og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe. [0012] I et annet aspekt er den foreliggende oppfinnelsen også rettet mot en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller stereoisomer derav, for anvendelse som medikament. [0013] I et annet aspekt er den foreliggende oppfinnelsen også rettet mot en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller stereoisomer derav, for anvendelse som medikament for behandling av kreft. [0014] I et ytterligere aspekt er den foreliggende oppfinnelsen også rettet mot anvendelse av forbindelser med formel I, eller farmasøytisk akseptable salter, tautomerer eller stereoisomerer derav, ved behandling av kreft, eller for fremstilling av et medikament for behandling av kreft. Andre aspekter av oppfinnelsen er fremgangsmåter for behandling, og forbindelser for anvendelse i disse fremgangsmåtene. Derfor tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen videre en fremgangsmåte for behandling av ethvert pattedyr, særlig et menneske, rammet av kreft, som omfatter å administrere det rammede individet med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller stereoisomer derav. [001] I et enda ytterligere aspekt er den foreliggende oppfinnelsen også rettet mot en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller stereoisomer derav, for anvendelse som antikreftmiddel. [0016] I et annet aspekt er den foreliggende oppfinnelsen rettet mot farmasøytiske sammensetninger som omfatter en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en tautomer eller stereoisomer derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel. DETALJERT BESKRIVELSE AV FORETRUKNE UTFØRELSESFORMER [0017] Den foreliggende oppfinnelsen vedrører forbindelser med den generelle formelen I som definert ovenfor.

7 [0018] I disse forbindelsene kan gruppene velges i henhold til følgende retningslinjer: [0019] Alkylgruppene kan være forgrenet eller uforgrenet, og fortrinnsvis ha fra 1 til ca. 12 karbonatomer. En mer foretrukket klasse av alkylgrupper har fra 1 til ca. 6 karbonatomer. Enda mer foretrukket er alkylgrupper som har 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer. Metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl, inkludert tert-butyl, sek-butyl og isobutyl er særlig foretrukne alkylgrupper i forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen. En annen foretrukket klasse av alkylgrupper har fra 6 til ca. karbonatomer; og enda mer foretrukket 7, 8 eller 9 karbonatomer. Heptyl, oktyl og nonyl er de mest foretrukne alkylgruppene i denne klassen. [00] Foretrukne alkenyl- og alkynylgrupper i forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen kan være forgrenet eller uforgrenet, har én eller flere umettede bindinger og fra 2 til ca. 12 karbonatomer. En mer foretrukket klasse av alkenyl- og alkynylgrupper har fra 2 til ca. 6 karbonatomer. Enda mer foretrukket er alkenyl- og alkynylgrupper som har 2, 3 eller 4 karbonatomer. En annen foretrukket klasse av alkenyl- og alkynylgrupper har fra 4 til ca. karbonatomer, enda mer foretrukket 6 til ca. karbonatomer; og enda mer foretrukket 7, 8 eller 9 karbonatomer. [0021] Vi definerer alkenynylgruppe som en alkylgruppe inneholdende én eller flere dobbeltbindinger og én eller flere trippelbindinger, og foretrukne alkenynylgrupper er de som har fra 4 til ca. 12 karbonatomer. En mer foretrukket klasse av alkenynylgruppene har fra 6 til ca. karbonatomer. [0022] Egnede arylgrupper i forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen innbefatter enkle og multiple ringforbindelser, inkludert multiple ringforbindelser som inneholder separate og/eller sammensmeltede arylgrupper. Typiske arylgrupper inneholder fra 1 til 3 separerte eller sammensmeltede ringer og fra 6 til ca. 18 karbonringatomer. Fortrinnsvis inneholder arylgruppene fra 6 ca. karbonringatomer. Særlig foretrukne arylgrupper inkluderer substituert eller usubstituert fenyl, substituert eller usubstituert naftyl, substituert eller usubstituert bifenyl, substituert eller usubstituert fenantryl og substituert eller usubstituert antryl. [0023] Egnede heterosykliske grupper inkluderer heteroaromatiske og heteroalisykliske grupper inneholdende fra 1 til 3 separerte eller sammensmeltede ringer og fra til ca. 18 ringatomer. Fortrinnsvis inneholder de heteroaromatiske og heteroalisykliske gruppene fra til ca. ringatomer, mest foretrukket, 6 eller 7 ringatomer. Egnede heteroaromatiske grupper i forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen inneholder ett, to eller tre heteroatomer valgt fra N-, O- eller S-atomer og inkluderer f.eks. coumarinyl inkludert 8-coumarinyl, kinolyl inkludert 8-kinolyl, isokinolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, furyl, pyrrolyl, tienyl, tiazolyl, isotiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, imidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pteridinyl, purinyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, pyridazinyl, triazinyl, cinnolinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl,

8 benzofurazanyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, naftyridinyl og furopyridyl. Egnede heteroalisykliske grupper i forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen inneholder ett, to eller tre heteroatomer valgt fra N-, O- eller S-atomer og inkluderer f.eks. pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tioksanyl, piperazinyl, azetidinyl, oksetanyl, tietanyl, homopiperidyl, oksepanyl, tiepanyl, oksazepinyl, diazepinyl, tiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioksanyl, 1,3-dioksolanyl, pyrazolinyl, ditianyl, ditiolanyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabisyklo[3.1.0]heksyl, 3-azabisyklo[4.1.0]heptyl, 3H-indolyl og kinolizinyl. [0024] De ovennevnte gruppene kan substitueres med én eller flere tilgjengelige stillinger ved hjelp av én eller flere egnede grupper så som OR', =O, SR', SOR', SO 2 R', NO 2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR') 2, NHSO 2 R', NR'C(=NR')NR'R', CN, halogen, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', beskyttet OH, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe, hvori hver av R'-gruppene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, OH, NO 2, NH 2, SH, CN, halogen, COH, CO-alkyl, CO 2 H, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe. Der slike grupper selv er substituert, kan substituentene bli valgt fra den foregående listen. [002] Egnede halogensubstituenter i forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer F, Cl, Br og I. [0026] Egnede beskyttende grupper for OH er godt kjent for fagmannen innen teknikken. En generell gjennomgang av beskyttende grupper i organisk kjemi er gitt av Wuts, PGM og Greene TW i Protecting Groups in Organic Synthesis, 4. utg. Wiley- Interscience, og av Kocienski PJ i Protecting Groups, 3. utg. Georg Tieme Verlag. Disse referansene tilveiebringer seksjoner på beskyttende grupper for OH. Alle disse referansene er innført ved referanse i sin helhet. Eksempler på slike beskyttede OH inkluderer etere, silyletere, estere, sulfonater, sulfenater og sulfinater, karbonater og karbamater. I tilfellet med etere kan den beskyttende gruppen for OH velges fra metyl, metoksymetyl, metyltiometyl, (fenyldimetylsilyl)metoksymetyl, benzyloksymetyl, p-metoksybenzyloksymetyl, [(3,4-dimetoksybenzyl)oksy]metyl, p-nitrobenzyloksymetyl, o-nitrobenzyloksymetyl, [(R)-1-(2-nitrofenyl)etoksy]metyl, (4-metoksyfenoksy)metyl, guaiakolmetyl, [(p-fenylfenyl)oksy]metyl, t-butoksymetyl, 4-pentenyloksymetyl, siloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2-cyanoetoksymetyl,

9 bis(2-kloretoksy)metyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, mentoksymetyl, o-bis(2-acetoksyetoksy)metyl, tetrahydropyranyl, fluorholdig tetrahydropyranyl, 3-bromtetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1-metoksysykloheksyl, 4-metoksytetrahydropyranyl, 4-metoksytetrahydrotiopyranyl, 4-metoksytetrahydrotiopyranyl S,S-dioksid, 1-[(2-klor-4-metyl)fenyl]-4- metoksypiperidin-4-yl, 1-(2-fluorfenyl)-4-metoksypiperidin-4-yl, 1-(4-klorfenyl)-4- metoksypiperidin-4-yl, 1,4-dioksan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofuranyl, 2,3,3a,4,,6,7,7a-oktahydro-7,8,8-trimetyl-4,7-metanobenzofuran-2-yl, 1-etoksyetyl, 1-(2-kloretoksy)etyl, 2-hydroksyetyl, 2-brometyl, 1-[2-(trimetylsilyl)etoksy]etyl, 1-metyl-1-metoksyetyl, 1-metyl-1-benzyloksyetyl, 1-metyl-1-benzyloksy-2-fluoretyl, 1-metyl-1-fenoksyetyl, 2,2,2-trikloretyl, 1,1-dianisyl-2,2,2-trikloretyl, 1,1,1,3,3,3- heksafluor-2-fenylisopropyl, 1-(2-cyanoetoksy)etyl, 2-trimetylsilyletyl, 2- (benzyltio)etyl, 2-fenylselenyl)etyl, t-butyl, sykloheksyl, 1-metyl-1'-syklopropylmetyl, allyl, prenyl, cinnamyl, 2-fenallyl, propargyl, p-klorfenyl, p-metoksyfenyl, p-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, 2,3,,6-tetrafluor-4-(trifluormetyl)fenyl, benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 2,6-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, pentadienylnitrobenzyl, pentadienylnitropiperonyl, halobenzyl, 2,6-diklorbenzyl, 2,4-diklorbenzyl, 2,6-difluorbenzyl, p-cyanobenzyl, fluorholdig benzyl, 4-fluorusalkoksybenzyl, trimetylsilylxylyl, p-fenylbenzyl, 2-fenyl-2-propyl, p-acylaminobenzyl, p-azidobenzyl, 4-azido-3-klorbenzyl, 2-trifluormetylbenzyl, 4-trifluormetylbenzyl, p-(metylsulfinyl)benzyl, p-siletanylbenzyl, 4-acetoksybenzyl, 4-(2-trimetylsilyl)etoksymetoksybenzyl, 2-naftylmetyl, 2-pikolyl, 4-pikolyl, 3-metyl-2-pikolyl N-oksido, 2-kinolinylmetyl, 6-metoksy-2-(4-metylfenyl-4- kinolinmetyl, 1-pyrenylmetyl, difenylmetyl, 4-metoksydifenylmetyl, 4-fenyldifenylmetyl, p,p'-dinitrobenzhydryl, -dibenzosuberyl, trifenylmetyl, tris(4-t-butylfenyl)metyl, α-naftyldifenylmetyl, p-metoksyfenyldifenylmetyl, di(p-metoksyfenyl)fenylmetyl, tri(p-metoksyfenyl)metyl, 4-(4'-bromfenacyloksy)fenyldifenylmetyl, 4,4',4"-tris(4,-diklorftalimidofenyl)metyl, 4,4',4"-tris(levulinoyloksyfenyl)metyl, 4,4',4"-tris(benzoyloksyfenyl)metyl, 4,4'-dimetoksy-3"-[N-(imidazolylmetyl)trityl, 4,4'-dimetoksy-3"-[N- (imidazolyletyl)karbamoyl]trityl, bis(4-metoksyfenyl)-1'-pyrenylmetyl, 4-(17-tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenylmetyl)-4,4"-dimetoksytrityl, 9-antryl, 9-(9-fenyl)xantenyl, 9-fenyltioksantyl, 9-(9-fenyl--okso)antryl, 1,3-benzoditiolan-2-yl, og 4,-bis(etoksykarbonyl)-[1,3]-dioksolan-2-yl, benzisotiazolyl S,S-dioksido. I tilfellet med silyletere kan den beskyttende gruppen for OH velges fra trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylheksylsylil, 2-norbornyldimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl, di-t-butylmetylsilyl, bis(t-butyl)-1-pyrenylmetoksysilyl, tris(trimetylsilyl)silyl,

10 (2-hydroksystyryl)dimetylsilyl, (2-hydroksystyryl)diisopropylsilyl, t-butylmetoksyfenylsilyl, t-butoksydifenylsilyl, 1,1,3,3-tetraisopropyl-3-[2- (trifenylmetoksy)etoksy]disiloksan-1-yl og fluorholdig silyl. I tilfellet med esterne kan den beskyttende gruppen for OH velges fra format, benzoylformat, acetat, kloracetat, dikloracetat, trikloracetat, trikloracetamidat, trifluoracetat, metoksyacetat, trifenylmetoksyacetat, fenoksyacetat, p-klorfenoksyacetat, fenylacetat, difenylacetat, 3-fenylpropionat, bisfluorholdig kjedetype propanoyl, 4-pentenoat, 4-oksopentanoat, 4,4-(etylenditio)pentanoat, [3-bis(4-metoksyfenyl)hydroksymetylfenoksy]levulinat, pivaloat, 1-adamantoat, krotonat, 4-metoksykrotonat, benzoat, p-fenylbenzoat, 2,4,6-trimetylbenzoat, 4-brombenzoat, 2,-difluorbenzoat, p-nitrobenzoat, pikolinat, nikotinat, 2-(azidometyl)benzoat, 4-azidobutyrat, (2-azidometyl)fenylacetat, 2-{[(trityltio)oksy]metyl}benzoat, 2-{[(4-metoksytrityltio)oksy]metyl}benzoat, 2-{[metyl(trityltio)amino]metyl}benzoat, 2-{{[(4-metoksytrityl)tio]metylamino}- metyl}benzoat, 2-(allyloksy)fenylacetat, 2-(prenyloksymetyl)benzoat, 6-(levulinyloksymetyl)-3-metoksy-2-nitrobenzoat, 6-(levulinyloksymetyl)-3-metoksy- 4-nitrobenzoat, 4-benzyloksybutyrat, 4-trialkylsilyloksybutyrat, 4-acetoksy-2,2- dimetylbutyrat, 2,2-dimetyl-4-pentenoat, 2-jodbenzoat, 4-nitro-4-metylpentanoat, o-(dibrommetyl)benzoat, 2-formylbenzensulfonat, 4-(metyltiometoksy)butyrat, 2-(metyltiometoksymetyl)benzoat, 2-(kloracetoksymetyl)benzoat, 2-[(2-kloracetoksy)etyl]benzoat, 2-[2-(benzyloksy)etyl]benzoat, 2-[2-(4-metoksybenzyloksy)etyl]benzoat, 2,6-diklor-4-metylfenoksyacetat, 2,6-diklor-4-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)fenoksyacetat, 2,4-bis(1,1-dimetylpropyl)fenoksyacetat, klordifenylacetat, isobutyrat, monosuksinoat, (E)-2-metyl-2-butenoat, o-(metoksykarbonyl)benzoat, α-naftoat, nitrat, alkyl-n,n,n',n'- tetrametylfosfordiamidat og 2-klorbenzoat. I tilfellet med sulfonater, sulfenater og sulfinatet kan den beskyttende gruppen for OH velges fra sulfat, allylsulfonat, metanesulfonat, benzylsulfonat, tosylat, 2-[(4-nitrofenyl)etyl]-sulfonat, 2-trifluormetylbenzensulfonat, 4-monometoksytritylsulfenat, alkyl-2,4-dinitrofenylsulfenat, 2,2,,-tetrametylpyrrolidin-3-on-1-sulfinat, borat og dimetylfosfinotiolyl. I tilfellet med karbonater kan den beskyttende gruppen for OH velges fra metylkarbonat, metoksymetylkarbonat, 9-fluorenylmetylkarbonat, etylkarbonat, brometylkarbonat, 2-(metyltiometoksy)etylkarbonat, 2,2,2-trikloretylkarbonat, 1,1-dimetyl-2,2,2-trikloretylkarbonat, 2--(trimetylsilyl)etylkarbonat, 2-[dimetyl(2-naftylmetyl)silyl]etylkarbonat, 2-(fenylsulfonyl) etylkarbonat, 2-(trifenylfosfonio)etylkarbonat, cis-[4-[[(metoksytrityl)sulfenyl]oksy]tetrahydrofuran-3-yl]oksykarbonat, isobutylkarbonat, t-butylkarbonat, vinylkarbonat, allylkarbonat, cinnamylkarbonat, propargylkarbonat, p-klorfenylkarbonat, p-nitrofenylkarbonat, 4-etoksy-1-naftylkarbonat, 6-brom-7-hydroksycoumarin-4-ylmetylkarbonat,

11 1 2 3 benzylkarbonat, o-nitrobenzylkarbonat, p-nitrobenzylkarbonat, p-metoksybenzylkarbonat, 3,4-dimetoksybenzylkarbonat, antrakinon-2-ylmetylkarbonat, 2-dansyletylkarbonat, 2-(4-nitrofenyl)etylkarbonat, 2-(2,4-dinitrofenyl)etylkarbonat, 2-(2-nitrofenyl)propylkarbonat, alkyl-2-(3,4-metylendioksy-6-nitrofenyl)propylkarbonat, 2-cyano-1-fenyletylkarbonat, 2-(2-pyridyl)amino-1-fenyletylkarbonat, 2-[N-metyl-N(2-pyridyl)]amino-1- fenyletylkarbonat, fenacylkarbonat, 3','-dimetoksybenzoinkarbonat, metylditiokarbonat, og S-benzyltiokarbonat og i tilfellet med karbamater kan den beskyttende gruppen for OH velges fra dimetyltiokarbamat, N-fenylkarbamat, N-metyl-N-(o-nitrofenyl)karbamat. Nevnelsen av disse gruppene skal ikke anses som en begrensning for omfanget av oppfinnelsen, ettersom de har blitt nevnt som en ren illustrasjon av beskyttende grupper for OH, men ytterligere grupper som har samme funksjon kan være kjent for fagmannen innen teknikken, og de skal forstås som også å omfattes av den foreliggende oppfinnelsen. [0027] Begrepet "farmasøytisk akseptable salter" refererer til et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt, ester, solvat, hydrat, som ved administrering til pasienten er i stand til å gi (direkte eller indirekte) en forbindelse som beskrevet i dette dokumentet. [0028] Imidlertid vil det forstås at ikke-farmasøytisk akseptable salter også faller innenfor omfanget av oppfinnelsen, siden de kan være nyttige ved fremstillingen av farmasøytisk akseptable salter. Fremstillingen av salter og promedikamenter kan utføres ved fremgangsmåter kjent innen teknikken. [0029] For eksempel syntetiseres farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene tilveiebrakt i dette dokumentet fra den opprinnelige forbindelsen, som inneholder en basisk eller sur gruppe, ved konvensjonelle kjemiske fremgangsmåter. Vanligvis fremstilles slike salter for eksempel ved å omsette de frie syre- eller baseformene av disse forbindelsene med en støkiometrisk mengde av den egnede basen eller syren i vann eller i et organisk løsningsmiddel eller i en blanding av de to. Generelt foretrekkes ikke-vandige medier som eter, etylacetat, etanol, isopropanol eller acetonitril. Eksempler på syreaddisjonssaltene inkluderer mineralsyreaddisjonssalter, slik som for eksempel hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, nitrat, fosfat og organiske syreaddisjonssalter, slik som for eksempel, acetat, trifluoracetat, maleat, fumarat, citrat, oksalat, suksinat, tartrat, malat, mandelat, metansulfonat og p-toluensulfonat. Eksempler på alkaliaddisjonssaltene inkluderer uorganiske salter, slik som for eksempel, natrium-, kalium-, kalsium- og ammoniumsalter, og organiske alkalisalter, slik som for eksempel etylendiamin, etanolamin, N,N-dialkylenetanolamin, trietanolamin og basiske aminosyresalter. [00] Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være i krystallinsk form enten som frie forbindelser eller som solvater (for eksempel hydrater), og det er ment at begge former

12 er innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. Fremgangsmåter for solvatisering er generelt kjent innen teknikken. [0031] Enhver forbindelse som er et promedikament av en forbindelse med formel I er ikke innenfor omfanget og ånden av oppfinnelsen. Begrepet "promedikament" som anvendt i denne søknaden er definert her å bety en kjemisk forbindelse som har gjennomgått en kjemisk avledning, slik som substitusjon, eller tilsetning av en ytterligere kjemisk gruppe for å endre (for farmasøytisk anvendelse) en hvilken som helst av dens fysiko-kjemiske egenskaper, f.eks. løselighet eller biotilgjengelighet, f.eks. ester- og eterderivater av en aktiv forbindelse som gir den aktive forbindelsen per se etter administrering til et individ. Eksempler på godt kjente fremgangsmåter for å fremstille et promedikament av en gitt virkende forbindelse er kjent for fagfolk innen teknikken og kan finnes i f.eks. Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (april 02). [0032] Enhver forbindelse referert til i dette dokumentet er ment å representere en slik spesifikk forbindelse, så vel som visse variasjoner eller former. Særlig kan forbindelser referert til i dette dokumentet ha asymmetriske sentre og derfor eksistere i forskjellige enantiomere former. Alle optiske isomerer og stereoisomerer av forbindelsene referert til i dette dokumentet, og blandinger derav, er ansett å være innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. Således er enhver gitt forbindelse referert til i dette dokumentet ment å representere en hvilken som helst av et racemat, én eller flere enantiomere former, én eller flere diastereomere former, én eller flere atropisomere former og blandinger derav. Særlig kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, representert ved den ovenfor beskrevne formel I, inkludere enantiomerer avhengig av deres asymmetri eller diastereoisomerer. Stereoisomeri rundt enkeltbindingen er også mulig, og derfor kan molekylet i noen tilfeller eksistere som (E)-isomeren eller (Z)-isomeren. Dersom molekylet inneholder flere dobbeltbindinger vil hver dobbeltbinding ha sin egen stereoisomeri, som kan være den samme eller forskjellig fra stereoisomerien til de andre dobbeltbindingene i molekylet. De enkle isomerene og blandingene av isomerene faller innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse. [0033] Videre kan forbindelser referert til i dette dokumentet eksistere som geometriske isomerer (dvs. cis- og transisomerer), som tautomerer, eller som atropisomerer. Spesifikt refererer begrepet tautomer til én av to eller flere strukturelle isomerer av en forbindelse, som eksisterer i likevekt, og kan lett omdannes fra en isomer form til en annen. Vanlige tautomere par er amin-imin, amid-imid, keto-enol, laktam-laktim osv. I tillegg er enhver forbindelse referert til i dette dokumentet ment å representere hydrater, solvater og polymorfer, og blandinger av disse når slike former eksisterer i mediet. I tillegg kan forbindelser referert til i dette dokumentet eksistere i isotopisk-merkede former. Alle geometriske isomerer, tautomerer, atropisomerer,

13 hydrater, solvater, polymorfer og isotopisk merkede former av forbindelsene referert til i dette dokumentet, og blandinger derav anses å være innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. [0034] For å gi en mer kortfattet beskrivelse, er noen av de kvantitative begrepene gitt i dette dokumentet ikke kvalifisert med begrepet "ca.". Det skal forstås at, om begrepet "c." anvendes eksplisitt eller ikke, er hver mengde gitt i dette dokumentet ment å referere til den faktiske gitte verdien, og den er også ment å referere til approksimeringen til en slik gitt verdi som med rimelighet kan utledes basert på vanlige kunnskaper innen teknikken, inkludert ekvivalenter og tilnærminger som følge av eksperimentelle betingelser og/eller målebetingelser for en slik gitt verdi. [003] I forbindelsene med den generelle formelen I er Y særlig foretrukket CHR ay -, -CR ay =CR by - og -CHR ay CR by =CR cy -, hvori R ay, R by og R cy er som definert før. [0036] Særlig foretrukket er R ay, R by og R cy hydrogen og substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl. Mer foretrukket er R ay, R by og R cy hydrogen og substituert eller usubstituert C 1 -C 6 -alkyl, og enda mer foretrukket hydrogen, substituert eller usubstituert metyl, substituert eller usubstituert etyl, substituert eller usubstituert propyl, substituert eller usubstituert isopropyl, og substituert eller usubstituert butyl, inkludert substituert eller usubstituert tert-butyl, substituert eller usubstituert isobutyl, og substituert eller usubstituert sek-butyl. Foretrukne substituenter av gruppene er OR', =O, SR', SOR', SO 2 R', NO 2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR') 2, NHSO 2 R', NR'C(=NR')NR'R', CN, halogen, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', beskyttet OH, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe, hvori hver av R'-gruppene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, OH, NO 2, NH 2, SH, CN, halogen, COH, CO-alkyl, COOH, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe. Når slike grupper selv er substituert, kan substituentene velges fra den foregående listen. Enda mer foretrukne substituenter av de ovennevnte gruppene er OH, SCH 3, SH, NH 2, NHC(=NH)NH 2, CONH 2, COOH, fenyl, p-, m- eller o-hydroksyfenyl, indolyl, inkludert 1-, 2-, og 3-indolyl, og imidazolyl, inkludert 4- og -imidazolyl. Hydrogen og metyl er de mest foretrukne R ay -, R by - og R cy -gruppene. Nærmere bestemt, når Y er -CHR ay - er R ay særlig foretrukket metyl, når Y er -CR ay =CR by - er R ay særlig foretrukket hydrogen, og særlig foretrukket er R by metyl, og når Y er -CHR ay -CR by =CR cy - er R ay særlig foretrukket hydrogen eller metyl, særlig foretrukket er R by hydrogen, og særlig foretrukket er R cy metyl.

14 [0037] Særlig foretrukket er R 1, R 2, R 3, R 4 og R hydrogen og substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl. Mer foretrukket er R 1, R 2, R 3, R 4 og R hydrogen og substituert eller usubstituert C 1 -C 6 -alkyl, og enda mer foretrukket er hydrogen, substituert eller usubstituert metyl, substituert eller usubstituert etyl, substituert eller usubstituert propyl, substituert eller usubstituert isopropyl og substituert eller usubstituert butyl, inkludert substituert eller usubstituert tert-butyl, substituert eller usubstituert isobutyl og substituert eller usubstituert sek-butyl. Foretrukne substituenter av gruppene er OR', =O, SR', SOR', SO 2 R', NO 2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR') 2, NHSO 2 R', NR'C(=NR')NR'R', CN, halogen, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', beskyttet OH, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe, hvori hver av R'-gruppene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, OH, NO 2, NH 2, SH, CN, halogen, COH, CO-alkyl, COOH, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe. Der slike grupper selv er substituert kan substituentene velges fra den foregående listen. Enda mer foretrukne substituenter av de ovennevnte gruppene er OH, SCH 3, SH, NH 2, NHC(=NH)NH 2, CONH 2, COOH, fenyl, p-, m- eller o-hydroksyfenyl, indolyl, inkludert 1-, 2-, og 3-indolyl, og imidazolyl, inkludert 4- og -imidazolyl. Hydrogen, metyl, isopropyl, tert-butyl og benzyl er de mest foretrukne R 1 -, R 2 -, R 3 -, R 4 - og R - gruppene. Nærmere bestemt er R 1, R 2, R 3 og R 4 særlig foretrukket hydrogen og særlig foretrukket er R metyl, isopropyl og tert-butyl. [0038] Særlig foretrukket er W NR 7 hvori R 7 er som definert tidligere. [0039] Særlig foretrukket er R 6 NR 8 R 9 og OR hvori R 8, R 9 og R er som definert tidligere, og enda mer foretrukket er R 6 NR 8 R 9. [0040] Særlig foretrukket er R 7 og R 8 hydrogen og substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl. Mer foretrukket er R 7 og R 8 hydrogen og substituert eller usubstituert C 1 -C 6 -alkyl; og enda mer foretrukket er hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl, inkludert tert-butyl. Hydrogen er mest foretrukket. [0041] I en annen utførelsesform er det særlig foretrukket at R 7 og R sammen med det tilsvarende N-atomet og C-atomet som de er bundet til danner en substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe. I denne forbindelse er den foretrukne heterosykliske gruppen en heteroalisyklisk gruppe inneholdende ett, to eller tre heteroatomer valgt fra N-, O- eller S-atomer, mest foretrukket et N-atom, og som har fra til ca. ringatomer, mest foretrukket, 6 eller 7 ringatomer. En pyrrolidingruppe er mest foretrukket.

15 14 [0042] Særlig foretrukket er tilstedeværelsen av én eller flere ytterligere bindinger på stedene indikert med en prikket linje. Mer foretrukket er tilstedeværelsen av en ytterligere binding mellom C-atomene som R 1 og R 2 er bundet til, og tilstedeværelsen av én eller to ytterligere bindinger mellom C-atomene som R 3 og R 4 er bundet til. I tillegg kan stereokjemien til hver dobbeltbinding eksistere som (E) eller (Z). De enkle isomerene og blandingene av isomerene faller innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. [0043] I forbindelser hvori A er [0044] Når Y er a) -CHR ay -, -CHR ay -CHR by -, -CR ay =CR by -, -C C- eller -CHR ay -C C-; eller b) -CHR ay -CHR by -CHR cy - eller -CHR ay -CR by =CR cy -, og en trippelbinding er til stede mellom C-atomene som R 3 og R 4 er bundet til, er R 9 særlig foretrukket hydrogen, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, og substituert eller usubstituert C 4 -C 12 -alkenynyl. Mer foretrukket er hydrogen, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, og substituert eller usubstituert C 4 -C 12 -alkenynyl. Det foretrukne substituerte alkylet, substituert alkenyl, substituert alkynyl, og substituert alkenynyl kan utgjøre ikke bare én, men to eller flere substituenter. Mer foretrukket er alkylgruppene de som har fra 6 til rundt karbonatomer; og mer foretrukket fortrinnsvis 7, 8 eller 9 karbonatomer. Heptyl, oktyl og nonyl er de mest foretrukne alkylgruppene. På den annen side er mer foretrukne alkenylgrupper de som har fra 6 til ca. karbonatomer; og enda mer foretrukket 7, 8 eller 9 karbonatomer. Okta-1,6-dienyl, okta-1,-dienyl, okta-1,4-dienyl, okta-1,3-dienyl, nona-1,7-dienyl, nona-1,6-dienyl, nona-1,-dienyl, nona-1,4-dienyl, nona-1,3-dienyl, hepta-1,-dienyl, hepta-1,4-dienyl, hepta-1,3-dienyl er de mest foretrukne alkenylgruppene. På den annen side er mer foretrukne alkynylgrupper de som har fra 6 til ca. karbonatomer; og enda mer foretrukket 7, 8 eller 9 karbonatomer. Okt-7-ynyl, okt-6-ynyl, okt--ynyl, okt-4-ynyl, okt-3-ynyl, okt-2-ynyl, okt-1-ynyl, non-8-ynyl, non-7-ynyl, non-6-ynyl, non--ynyl, non-4-ynyl, non-3-ynyl, non-2-ynyl, non-1-ynyl, hept-6-ynyl, hept--ynyl, hept-4-ynyl, hept-3-ynyl, hept-2-ynyl, og hept-1-ynyl er de mest foretrukne alkynylgruppene. På den annen side er mer foretrukne alkenynylgrupper de som har fra 6 til ca. karbonatomer; og enda mer foretrukket 7, 8 eller 9 karbonatomer. Okt-1-en-7-ynyl, okt-1-en-6-ynyl, okt-1-en--ynyl, okt-1-en-4-ynyl, okt-1-en-3-ynyl, non-1-en-8-ynyl, non-1-en-7-ynyl,

16 non-1-en-6-ynyl, non-1-en--ynyl, non-1-en-4-ynyl, non-1-en-3-ynyl, hept-1-en-6-ynyl, hept-1-en--ynyl, hept-1-en-4-ynyl, og hept-1-en-3-ynyl er de mest foretrukne alkenynylgruppene. Foretrukne substituenter for alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og alkenynylgruppene er OR', =O, SR', SOR', SO 2 R', NO 2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR') 2, NHSO 2 R', NR'C(=NR')NR'R', CN, halogen, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', beskyttet OH, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe, hvori hver av R'-gruppene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, OH, NO 2, NH 2, SH, CN, halogen, COH, CO-alkyl, COOH, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe. Der slike grupper selv er substituert, kan substituentene velges fra den foregående listen. Mer foretrukket er substituentene for de ovennevnte alkenyl-, alkynyl- og alkenynylgruppene halogen, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', og beskyttet OH, hvori hver av R'-gruppene fortrinnsvis er valgt fra hydrogen, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, og substituert eller usubstituert aryl. Enda mer foretrukne substituenter for disse alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og alkenynylgruppene er halogen, OR', =O, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', og beskyttet OH hvori den beskyttende gruppen for OH er fortrinnsvis valgt fra trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylheksylsilyl, 2-norbomyldimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl, di-t-butylmetylsilyl, bis(t-butyl)-1-pyrenylmetoksysilyl, tris(trimetylsilyl)silyl, (2-hydroksystyryl)dimetylsilyl, (2-hydroksystyryl)diisopropylsilyl, t-butylmetoksyfenylsilyl, t-butoksydifenylsilyl, 1,1,3,3-tetraisopropyl-3-[2- (trifenylmetoksy)etoksy]disiloksan-1-yl, og fluorholdig silyl, og hvori hver av R'-gruppene er mer fortrinnsvis valgt fra hydrogen, usubstituert C 1 -C 6 -alkyl, og substituert eller usubstituert aryl, Cl, OH, =O, OCONH 2, OCONHfenyl, og beskyttet OH hvori den beskyttende gruppen for OH er fortrinnsvis valgt fra trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylheksylsilyl, 2-norbornyldimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl, di-t-butylmetylsilyl, bis(t-butyl)-1-pyrenylmetoksysilyl, tris(trimetylsilyl)silyl, (2-hydroksystyryl)dimetylsilyl, (2-hydroksystyryl)diisopropylsilyl, t-butylmetoksyfenylsilyl, t-butoksydifenylsilyl, 1,1,3,3-tetraisopropyl-3-[2-

17 (trifenylmetoksy)etoksy]disiloksan-1-yl, og fluorholdig silyl er de mest foretrukne substituentene for disse alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og alkenynylgruppene. [004] Når Y er -CHR ay -CHR by -CHR cy - eller -CHR ay -CR by =CR cy - og en enkelt- eller dobbeltbinding er til stede mellom C-atomene som R 3 og R 4 er bundet til, er R 9 substituert eller usubstituert C 4 -C 12 -alkenynyl. Det foretrukne substituerte alkenynylet kan utgjøre ikke bare én, men to eller flere substituenter. Mer foretrukne alkenynylgrupper er de som har fra 6 til ca. karbonatomer; og enda mer foretrukket 7, 8 eller 9 karbonatomer. Okt-1-en-7-ynyl, okt-1-en-6-ynyl, okt-1-en--ynyl, okt-1-en-4-ynyl, okt-1-en-3-ynyl, non-1-en-8-ynyl, non-1-en-7-ynyl, non-1-en-6-ynyl, non-1-en--ynyl, non-1-en-4-ynyl, non-1-en-3-ynyl, hept-1-en-6-ynyl, hept-1-en--ynyl, hept-1-en-4-ynyl, og hept-1-en-3-ynyl er de mest foretrukne alkenynylgruppene. Foretrukne substituenter for alkenynylgruppene er OR', =O, SR', SOR', SO 2 R', NO 2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR') 2, NHSO 2 R', NR'C(=NR')NR'R', CN, halogen, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', beskyttet OH, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe, hvori hver av R'-gruppene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, OH, NO 2, NH 2, SH, CN, halogen, COH, CO-alkyl, COOH, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe. Der slike grupper i seg selv er substituert kan substituentene velges fra den foregående listen. Mer foretrukne substituenter for de ovennevnte alkenynylgruppene er halogen, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', og beskyttet OH, hvori hver av R'-gruppene er fortrinnsvis valgt fra hydrogen, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, og substituert eller usubstituert aryl. Selv mer foretrukne substituenter for disse alkenynylgruppene er halogen, OR', =O, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', og beskyttet OH hvori den beskyttende gruppen for OH er fortrinnsvis valgt fra trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylheksylsilyl, 2-norbornyldimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl; t-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl, di-t-butylmetylsilyl, bis(t-butyl)-1-pyrenylmetoksysilyl, tris(trimetylsilyl)silyl, (2-hydroksystyryl)dimetylsilyl, (2-hydroksystyryl)diisopropylsilyl, t-butylmetoksyfenylsilyl, t-butoksydifenylsilyl, 1,1,3,3-tetraisopropyl-3-[2- (trifenylmetoksy)etoksy]disiloksan-1-yl og fluorholdig silyl, og hvori hver av R'-gruppene er mer fortrinnsvis valgt fra hydrogen, usubstituert C 1 -C 6 -alkyl, og substituert eller usubstituert aryl. Cl, OH, =O, OCONH 2, OCONHfenyl, og beskyttet

18 17 1 OH hvori beskyttelsesgruppen for OH er fortrinnsvis valgt fra trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylheksylsilyl, 2-norbornyldimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl, di-t-butylmetylsilyl, bis(t-butyl)-1-pyrenylmetoksysilyl, tris(trimetylsilyl)silyl, (2-hydroksystyryl)dimetylsilyl, (2-hydroksystyryl)diisopropylsilyl, t-butylmetoksyfenylsilyl, t-butoksydifenylsilyl, 1,1,3,3-tetraisopropyl-3-[2- (trifenylmetoksy)etoksyldisiloksan-1-yl og fluorholdig silyl er de mest foretrukne substituentene for disse alkenynylgruppene. [0046] Særlig foretrukket er R 16 hydrogen, ORa og OCOR a, hvori R a er valgt fra hydrogen og substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl. Særlig foretrukket er R a hydrogen og substituert eller usubstituert C 1 -C 6 -alkyl; og enda mer foretrukket er hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl, inkludert tert-butyl. Hydrogen, OH og metoksy er de mest foretrukne R 16 -gruppene. [0047] Særlig foretrukket er R 17 og R 18 hydrogen og substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl. Mer foretrukket er R 17 og R 18 hydrogen og substituert eller usubstituert C 1 -C 6 -alkyl, og enda mer foretrukket er hydrogen. [0048] Forbindelser hvori A er 2 3 er ikke lenger innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. For disse er særlig foretrukket R 9 hydrogen, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, og substituert eller usubstituert C 4 -C 12 -alkenynyl, og mer foretrukket er hydrogen, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, og substituert eller usubstituert C 4 -C 12 -alkenynyl. Det foretrukne substituerte alkylet, substituerte alkenylet, substituerte alkynylet og substituerte alkenynylet kan utgjøre ikke bare én, men to eller flere substituenter. Mer foretrukne alkylgrupper er de med fra 6 til ca. karbonatomer; og enda mer foretrukket 7, 8 eller 9 karbonatomer. Heptyl, oktyl og nonyl er de mest foretrukne alkylgruppene. På den annen side er mer foretrukne alkenylgrupper de som har fra 6 til ca. karbonatomer; og enda mer foretrukket 7, 8 eller 9 karbonatomer. Okta-1,6-dienyl, okta-1,-dienyl, okta-1,4-dienyl, okta-1,3-dienyl, nona-1,7-dienyl, nona-1,6-dienyl, nona-1,-dienyl, nona-1,4-dienyl, nona-1,3-dienyl, hepta-1,-dienyl, hepta-1,4-dienyl, hepta-1,3-dienyl er de mest

19 foretrukne alkenylgruppene. På den annen side er mer foretrukne alkynylgrupper de som har fra 6 til ca. karbonatomer; og enda mer foretrukket 7, 8 eller 9 karbonatomer. Okt-7-ynyl, okt-6-ynyl, okt--ynyl, okt-4-ynyl, okt-3-ynyl, okt-2-ynyl, okt-1-ynyl, non-8-ynyl, non-7-ynyl, non-6-ynyl, non--ynyl, non-4-ynyl, non-3-ynyl, non-2-ynyl, non-1-ynyl, hept-6-ynyl, hept--ynyl, hept-4-ynyl, hept-3-ynyl, hept-2-ynyl, og hept-1-ynyl er de mest foretrukne alkynylgruppene. På den annen side er mer foretrukne alkenynylgrupper de som har fra 6 til ca. karbonatomer, og enda mer foretrukket 7, 8 eller 9 karbonatomer. Okt-1-en-7-ynyl, okt-1-en-6-ynyl, okt-1-en--ynyl, okt-1-en-4-ynyl, okt-1-en-3-ynyl, non-1-en-8-ynyl, non-1-en-7-ynyl, non-1-en-6-ynyl, non-1-en--ynyl, non-1-en-4-ynyl, non-1-en-3-ynyl, hept-1-en-6-ynyl, hept-1-en--ynyl, hept-1-en-4-ynyl, og hept-1-en-3-ynyl er de mest foretrukne alkenynylgruppene. Foretrukne substituenter for alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og alkenynylgruppene er OR', =O, SR', SOR', SO 2 R', NO 2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR') 2, NHSO 2 R', NR'C(=NR')NR'R', CN, halogen, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', beskyttet OH, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe, hvori hver av R'-gruppene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, OH, NO 2, NH 2, SH, CN, halogen, COH, COalkyl, COOH, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, og substituert eller usubstituert heterosyklisk gruppe. Hvor slike grupper i seg selv er substituert, kan substituentene velges fra den foregående listen. Mer foretrukne substituenter for alkenyl-, alkynyl- og alkenynylgruppene er halogen, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R' og beskyttet OH, hvori hver av R'-gruppene er fortrinnsvis valgt fra hydrogen, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkenyl, substituert eller usubstituert C 2 -C 12 -alkynyl, og substituert eller usubstituert aryl. Enda mer foretrukne substituenter for disse alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og alkenynylgruppene er halogen, OR', =O, OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', og beskyttet OH hvori den beskyttende gruppen for OH er fortrinnsvis valgt fra trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylheksylsilyl, 2-norbornyldimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl, di-t-butylmetylsilyl, bis(t-butyl)-1-pyrenylmetoksysilyl, tris(trimetylsilyl)silyl, (2-hydroksystyryl)dimetylsilyl, (2-hydroksystyryl)diisopropylsilyl, t-butylmetoksyfenylsilyl, t-butoksydifenylsilyl, 1,1,3,3-tetraisopropyl-3-[2- (trifenylmetoksy)etoksy]disiloksan-1-yl og fluorholdig silyl, og hvori hver av R'-gruppene er more fortrinnsvis valgt fra hydrogen, usubstituert C 1 -C 6 -alkyl, og

20 substituert eller usubstituert aryl, Cl, OH, =O, OCONH 2, OCONHfenyl, og beskyttet OH hvori beskyttelsesgruppen for OH er fortrinnsvis valgt fra trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylheksylsilyl, 2-norbornyldimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl, di-t-butylmetylsilyl, bis(t-butyl)-1-pyrenylmetoksysilyl, tris(trimetylsilyl)silyl, (2-hydroksystyryl)dimetylsilyl, (2-hydroksystyryl)diisopropylsilyl, t-butylmetoksyfenylsilyl, t-butoksydifenylsilyl, 1,1,3,3-tetraisopropyl-3-[2- (trifenylmetoksy)etoksy]disiloksan-1-yl, og fluorholdig silyl er de mest foretrukne substituentene for disse alkyl-, alkenyl-, alkynyl- og alkenynylgruppene. [0049] Særlig foretrukket er R 16 hydrogen, OR a og OCOR a, hvori R a er valgt fra hydrogen og substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl. Særlig foretrukket er R a hydrogen og substituert eller usubstituert C 1 -C 6 -alkyl; og enda mer foretrukket er hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl inkludert tert-butyl. Hydrogen, OH og metoksy er de mest foretrukne R 16 -gruppene. [000] Særlig foretrukket er R 17 og R 18 hydrogen og substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl og særlig foretrukket er R 19 hydrogen, substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl og COR a, hvori R a er et substituert eller usubstituert C 1 -C 12 -alkyl. Mer foretrukket er R 17 og R 18 hydrogen og substituert eller usubstituert C 1 -C 6 -alkyl og mer foretrukket er R 19 hydrogen, substituert eller usubstituert C 1 -C 6 -alkyl og COR a, hvori R a er et substituert eller usubstituert C 1 -C 6 -alkyl. Særlig foretrukket er R a metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl, inkludert tert-butyl. Enda mer foretrukket er R 17, R 18 og R 19 hydrogen. [001] Særlig foretrukket er tilstedeværelsen av én eller flere ytterligere bindinger på stedene indikert med en prikket linje. Mer foretrukket er tilstedeværelsen av en ytterligere binding mellom C-atomene som R 1 og R 2 er bundet til, og tilstedeværelsen av én eller to ytterligere bindinger mellom C-atomene som R 3 og R 4 er bundet til. I tillegg kan stereokjemien til hver dobbeltbinding eksistere som (E) eller (Z). Enkeltisomerene og blandingene av isomerene faller innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. [002] Mer særlig er foretrukne forbindelser med den generelle formelen I også de som har den generelle formelen IA eller farmasøytisk akseptable salter, tautomerer eller stereoisomerer derav 3