(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) O/EP B1 (19) O ORGE (1) Int Cl. C07D 9/14 (06.01) A61K 31/437 (06.01) A61P 2/04 (06.01) C07D 471/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet: (86) Europeisk søknadsnr: (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet EP (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT L O PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver Grünenthal GmbH, Zieglerstrasse 6, 78 Aachen, Tyskland (72) Oppfinner ZEMOLKA, Saskia, Am Kupferofen 3, 66 Aachen, Tyskland SCHUK, Stefan, Augustastrasse 9, 70 Aachen, Tyskland LIZ, Klaus, Huppenbergstrasse 36B, 3343 Wachtberg, Tyskland SCHRÖBER, Wolfgang, Auf der Hörn 92, 74 Aachen, Tyskland EGLBERGER, Werner, Sonnenweg 1, 2223 Stolberg, Tyskland THEIL, Fritz, Ludwigsburger Weg 3 a, Berlin, Tyskland ROLOFF, Birgit, Bruno-Wille-Strasse 9, 1287 Berlin, Tyskland (74) Fullmektig Zacco orway AS, Postboks 03 Vika, 012 OSLO, orge (4) Benevnelse Spiro(.)undekanderivat (6) Anførte publikasjoner WO-A-08/ B1, WO-A-0/ B1

2 1 SPIRO(.)UDEKADERIVAT Den foreliggende oppfinnelse angår substituerte spirosykliske sykloheksanderivater med en affinitet for -opioidreseptoren og ORL 1-reseptoren, fremgangsmåter for deres fremstilling, legemidler inneholdende disse forbindelsene og anvendelse av disse forbindelsene til fremstilling av legemidler. Spirosykliske sykloheksanderivater med en affinitet for -opioidreseptoren og ORL 1-reseptoren er omtalt i den kjente teknikken. I denne sammenheng kan det for eksempel henvises i sin helhet til WO04/043967, WO0/063769, WO0/066183, WO06/018184, WO06/86, WO07/ og WO08/ Men de kjente forbindelsene er ikke tilfredsstillende på alle måter, og det foreligger et behov for ytterligere forbindelser med sammenlignbare eller bedre egenskaper. 2 Således viser de kjente forbindelsene i egnede bindingsanalyser iblant en viss affinitet for herg-ionekanalen, L-typekalsiumionekanalen (fenylalkylamin-, benzotiazepin-, dihydropyridinbindingssteder) eller for natriumkanalen i BTXanalysen (batrakotoksin), hvilket i hvert tilfelle kan tolkes som et tegn på kardiovaskulære bivirkninger. Dertil viser mange av de kjente forbindelsene dessuten bare en lav løselighet i vandige medier, hvilket blant annet kan virke negativt inn på biotilgjengeligheten. Dessuten er de kjente forbindelsenes kjemiske stabilitet ofte bare utilstrekkelig. Således viser forbindelsene iblant ikke en tilstrekkelig ph-, UV- eller oksidasjonsstabilitet, hvilket blant annet kan virke negativt inn på lagringsstabiliteten og også på den orale biotilgjengeligheten. Dertil viser de kjente forbindelsene i visse tilfeller en ugunstig PK/PD-profil (farmakokinetisk/farmakodynamisk profil), hvilket for eksempel kan vise seg ved en for lang virkningsvarighet. 3 De kjente forbindelsenes metabolske stabilitet later også til å ha behov for forbedring. En forbedret metabolsk stabilitet kan vise til en økt biotilgjengelighet. En svak eller ikke forekommende vekselvirkning med transportmolekyler som deltar i opptak og utskillelse av medisinske stoffer, bør anses som et tegn på en forbedret biotilgjengelighet og potensielt svake legemiddelvekselvirkninger. Der-

3 2 til bør vekselvirkningene med enzymene som deltar i nedbryting og utskillelse av medisinske stoffer, være så svake som mulig, siden slike testresultater også antyder at det kan forventes svake eller overhodet ingen legemiddelvekselvirkninger. Dertil viser de kjente forbindelsene iblant bare en svak selektivitet med hensyn til kappa-opioidreseptoren, som er ansvarlig for bivirkninger slik som for eksempel dysfori, sedasjon og diurese. Oppfinnelsens formål er å stille til rådighet forbindelser som egner seg til farmasøytiske formål, og som viser fordeler fremfor forbindelsene ifølge den kjente teknikk. Dette formålet oppnås ved patentkravenes gjenstand. 1 Det er overraskende blitt påvist at det kan fremstilles substituerte derivater med en affinitet for -opioidreseptoren og ORL 1-reseptoren. Oppfinnelsen angår forbindelser med den generelle formel (1) A 2 A 3 A 4 A 1 W Y 1 Y Y 1 ' 2 Y 2 ' R 1 R 6 ' R 2 R 6 R R 3 (1 R ' R 18R19 Y Y 3 ' 3 Y Y 4 ' 4 hvor A 1 betegner -= eller -CR 7 =, A 2 betegner -= eller -CR 8 =, A 3 betegner -= eller -CR 9 =, 2 A 4 betegner -= eller -CR =; forutsatt at høyst to av restene A 1, A 2, A 3 og A 4, fortrinnsvis 0, 1 eller 2 av restene A 1, A 2, A 3 og A 4, betegner -=;

4 3 Y 1, Y 1 ', Y 2, Y 2 ', Y 3, Y 3 ', Y 4 og Y 4 ' i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av -H, -F, -Cl, -Br, -I, -C, -O 2, -CHO, -R 0, -C(=O)R 0, - C(=O)H, -C(=O)-OH, -C(=O)OR 0, -C(=O)H 2, -C(=O)HR 0, -C(=O)(R 0 ) 2, -OH, -OR 0, -OC(=O)H, -OC(=O)R 0, -OC(=O)OR 0, -OC(=O)HR 0, -OC(=O)(R 0 ) 2, -SH, -SR 0, -SO 3 H, -S(=O) 1-2 -R 0, -S(=O) 1-2 H 2, -H 2, -HR 0, -(R 0 ) 2, - + (R 0 ) 3, - + (R 0 ) 2 O -, -HC(=O)R 0, -HC(=O)OR 0, -HC(=O)H 2, -HC(=O)HR 0, -H- C(=O)(R 0 ) 2 ; fortrinnsvis i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av -H, -F, -Cl, -C og -C 1-8 -alifat; eller Y 1 og Y 1 ', eller Y 2 og Y 2 ', eller Y 3 og Y 3 ', eller Y 4 og Y 4 ' i fellesskap betegner =O; W betegner -R 4 -, -O- eller -S-, fortrinnsvis R 4 eller -O-; 1 R 0 i hvert tilfelle uavhengig betegner -C 1-8 -alifat, -C sykloalifat, -aryl, -heteroaryl, -C 1-8 -alifat-c sykloalifat, -C 1-8 -alifat-aryl, -C 1-8 -alifat-heteroaryl, -C 3-8 -sykloalifat-c 1-8 -alifat, -C 3-8 -sykloalifat-aryl eller -C 3-8 -sykloalifat-heteroaryl; R 1 og R 2 uavhengig av hverandre betegner -H eller -R 0 ; eller R 1 og R 2 i fellesskap betegner -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 R 11 CH 2 CH 2 - eller -(CH 2 ) 3-6 -; R 3 betegner -R 0 ; R 4 betegner -H, -R 0, -COR 12 eller -S(=O) 2 R 12 ; 2 R, R ', R 6, R 6 ', R 7, R 8, R 9, R, R 18 og R 19 i hvert tilfelle uavhengig av hverandre betegner -H, -F, -Cl, -Br, -I, -O 2, -CF 3, -OR 13, -SR 13, -S(=O) 2 R 13, -S(=O) 2 OR 13, -S(=O) 2 R 14 R 1, -C, -C(=O)OR 13, -C(=O)R 13, -C(=O)R 0 OR 0, -R 14 R 1, -HC(=O)R 0, -HC(=O)HR 0, -HC(=O)(R 0 ) 2, -HC(=O)OR 0, -HS(=O) 1-2 R 0, =O eller -R 0 ; eller R og R 6 i fellesskap betegner -(CH 2 ) 2-6 -, hvor enkelte hydrogenatomer også kan erstattes med -F, -Cl, -Br, -I, -O 2, -CF 3, -OR 13, -C eller -C 1-6 -alifat; 3 R 11 i hvert tilfelle uavhengig betegner -H, -R 0 eller -C(=O)R 0 ; R 12 i hvert tilfelle uavhengig betegner -H, -R 0, -OR 13 eller -R 14 R 1 ;

5 4 R 13 i hvert tilfelle uavhengig betegner -H eller -R 0 ; R 14 og R 1 uavhengig av hverandre betegner -H eller -R 0 ; eller R 14 og R 1 i fellesskap betegner -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 R 16 CH 2 CH 2 - eller -(CH 2 ) 3-6 -; R 16 betegner -H eller -C 1-6 -alifat; hvor "alifat" i hvert tilfelle er en forgrenet eller rettkjedet, mettet eller én- eller flerumettet, ikke substituert eller én eller flere ganger substituert, alifatisk hydrokarbonrest; 1 "sykloalifat" i hvert tilfelle er en mettet eller én- eller flerumettet, ikke substituert eller én eller flere ganger substituert, alisyklisk, mono- eller multisyklisk hydrokarbonrest, hvis antall av ringkarbonatomer fortrinnsvis ligger i det angitte området (dvs. "C 3-8 -sykloalifat" har fortrinnsvis 3, 4,, 6, 7 eller 8 ringkarbonatomer); 2 hvor "én eller flere ganger substituert" i sammenheng med "alifat" og "sykloalifat" betyr substitusjon én eller flere ganger, f.eks. substitusjon én, to eller tre ganger, eller fullstendig substitusjon, av ett eller flere hydrogenatomer med substituenter valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av -F, -Cl, -Br, -I, -C, -O 2, -CHO, =O, -R 0, -C(=O)R 0, -C(=O)OH, -C(=O)OR 0, -C(=O)H 2, -C(=O)HR 0, -C(=O)(R 0 ) 2, -OH, -OR 0, -OC(=O)H, -OC(=O)R 0, -OC(=O)-OR 0, -OC(=O)HR 0, -OC(=O)(R 0 ) 2, -SH, -SR 0, -SO 3 H, - S(=O) 1-2 -R 0, -S(=O) 1-2 H 2, -H 2, -HR 0, -(R 0 ) 2, - + (R 0 ) 3, - + (R 0 ) 2 O -, -HC(=O)R 0, -HC(=O)OR 0, -HC(=O)H 2, -HC(=O)HR 0, -HC(=O)(R 0 ) 2, -Si(R 0 ) 3, - PO(OR 0 ) 2 ; 3 "aryl" i hvert tilfelle uavhengig betegner et karbosyklisk ringsystem med minst én aromatisk ring, men uten heteroatomer i denne ringen, hvor arylrestene om nødvendig kan være kondensert med ytterligere mettede, (delvis) umettede eller aromatiske ringsystemer, og hver arylrest kan foreligge i usubstituert eller én eller flere ganger substituert form, hvor arylsubstituentene kan være like eller forskjellige i enhver mulig stilling på aryl;

6 1 "heteroaryl" betegner en -, 6- eller 7-leddet syklisk aromatisk rest som inneholder 1, 2, 3, 4 eller heteroatomer, hvor heteroatomene, like eller forskjellige, er nitrogen, oksygen eller svovel, og hvor heteroringen kan være usubstituert eller én eller flere ganger substituert; hvor substituentene ved substitusjon på heteroringen kan være like eller forskjellige i enhver mulig stilling på heteroarylet; og hvor heteroringen også kan utgjøre del av et bi- eller polysyklisk system; HIT hvor "én eller flere ganger substituert" i sammenheng med "aryl" og "heteroaryl" betyr substitusjon én eller flere ganger av ett eller flere hydrogenatomer i ringsystemet med substituenter valgt fra gruppen bestående av -F, -Cl, -Br, -I, -C, -O 2, -CHO, =O, -R 0, -C(=O)R 0, -C(=O)OH, -C(=O)OR 0, -C(=O)H 2, -C(=O)HR 0, -C(=O)-(R 0 ) 2, -OH, -O(CH 2 ) 1-2 O-, -OR 0, -OC(=O)H, -OC(=O)R 0, -OC(=O)OR 0, -OC(=O)HR 0, -OC(=O)(R 0 ) 2, -SH, -SR 0, -SO 3 H, -S(=O) 1-2 -R 0, -S(=O) 1-2 H 2, -H 2, -HR 0, -(R 0 ) 2, - + (R 0 ) 3, - + (R 0 ) 2 O -, -HC(=O)R 0, -HC(=O)OR 0, -H-C(=O)H 2, -HC(=O)HR 0, -HC(=O)-(R 0 ) 2, -Si(R 0 ) 3, -PO(OR 0 ) 2 ; hvor eventuelt forekommende -ringatomer i hvert tilfelle kan være oksidert (-oksid); i form av en enkelt stereoisomer eller blanding av denne, de frie forbindelsene og/eller deres fysiologisk godtakbare salter. 2 Ved kombinasjon av forskjellige rester, f.eks. R 0, R 7, R 8, R 9 og R, og kombinasjon av rester ved substituenter for disse, slik som f.eks. -OR 13, -SR 13, -S(=O) 2 R 13 eller -COOR 13, kan en substituent, f.eks. R 13, for to eller flere rester, f.eks. R 0, R 7, R 8, R 9 og R, i et stoff anta forskjellige betydninger. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser god binding til ORL 1-reseptoren og - opioidreseptoren. 3 I en foretrukket utførelsesform viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen et ORL1/ -affinitetsforhold på minst 0,1. ORL1/ -forholdet er definert som 1/[K i(orl1) /K i( ) ]. Særlig foretrukket er det hvis ORL1/ -forholdet utgjør minst 0,2 eller minst 0,, mer foretrukket minst 1,0 eller minst 2,0, ytterligere foretrukket minst 3,0 eller minst 4,0, mest foretrukket minst,0 eller minst 7, og særlig minst eller minst 1. I en foretrukket utførelsesform ligger ORL1/ -forholdet i området fra 0,1 til, mer foretrukket fra 0,1 til 2.

7 6 I en annen foretrukket utførelsesform viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen et ORL1/ -affinitetsforhold på mer enn, mer foretrukket minst 0, ytterligere foretrukket minst 0, mest foretrukket minst 0 og særlig minst 0. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser fortrinnsvis en K i -verdi på - opioidreseptoren på høyst 00 nm, mer foretrukket høyst 0 nm, ytterligere foretrukket høyst 0 nm, mest foretrukket høyst nm og særlig høyst 1,0 nm. Fremgangsmåter for å bestemme K i -verdien på -opioidreseptoren er kjent for fagpersonen. Bestemmelse skjer fortrinnsvis som beskrevet i sammenheng med eksemplene. 1 Det er overraskende blitt påvist at forbindelser med affinitet for ORL 1- og - opioidreseptoren, hvor forholdet mellom ORL 1 og definert ved 1/[K i(orl1) /K i( ) ] ligger i området fra 0,1 til, fortrinnsvis 0,1 til 2, viser en farmakologisk profil med vesentlige fordeler fremfor den andre liganden for opioidreseptoren: 1. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser en virkning i akuttsmertemodeller som iblant er sammenlignbar med klassiske fase-3-opioider. Samtidig utmerker de seg imidlertid med en vesentlig bedre forenlighet enn klassiske -opioider I motsetning til klassiske fase-3-opioider viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen en vesentlig høyere virkning i mono- eller polyneuropatismertemodeller, hvilket kan tilskrives en synergi fra ORL 1- og - opioidkomponenter. 3. I motsetning til klassiske fase-3-opioider viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen hos neuropatiske dyr et vesentlig, fortrinnsvis fullstendig, skille mellom antiallodynisk eller antihyperalgetisk virkning og antinociceptiv virkning I motsetning til klassiske fase-3-opioider viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen i dyremodeller for kronisk betennelsessmerte (blant annet kara-

8 7 geenan- eller CFA-indusert hyperalgesi, visceral betennelsessmerte) en tydelig forsterket virkning i forhold til akuttsmerte.. I motsetning til klassiske fase-3-opioider er typiske bivirkninger ved - opioider (blant annet respiratorisk depresjon, opioid-indusert hyperalgesi, fysisk avhengighet/abstinens, psyksisk avhengighet/henfallenhet) vesentlig redusert, eller fortrinnsvis ikke observert, ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen i det terapeutisk virksomme doseområdet. 1 På grunn av de reduserte bivirkningene ved -opioider på den ene side og den forsterkede virkningen ved kronisk, fortrinnsvis neuropatisk, smerte på den annen side utmerker de blandede ORL 1/ -agonistene seg således med vesentlig økte sikkerhetsmarginer i forhold til rene -opioider. Dette gir et vesentlig større "terapeutisk vindu" ved behandling av smertetilstander, fortrinnsvis kronisk smerte, mer foretrukket neuropatisk smerte. 2 3 I en foretrukket utførelsesform av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er A 1, A 2, A 3 og A 4 ulik -=. I en annen foretrukket utførelsesform av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er tre av restene A 1, A 2, A 3 og A 4 ulik -=, og den øvrige resten er lik -=. Fortrinnsvis er A 1, A 2 og A 3 ulik -=; eller A 1, A 2, og A 4 er ulik -=; eller A 1, A 3, og A 4 er ulik -=; eller A 2, A 3 og A 4 er ulik -=. I en annen foretrukket utførelsesform av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er to av restene A 1, A 2, A 3 og A 4 ulik -=, og de to andre restene er -=. Fortrinnsvis er A 1 og A 2 -=, og A 3 og A 4 er ulik -=; eller A 2 og A 3 er -=, og A 1 og A 4 er ulik -=; A 3 og A 4 er -=, og A 1 og A 2 er ulik -=; eller A 1 og A 3 er -=, og A 2 og A 4 er ulik -=; eller A 1 og A 4 er -=, og A 2 og A 3 er ulik -=; eller A 2 og A 4 er -=, og A 1 og A 3 er ulik -=. Fortrinnsvis er Y 1, Y 1 ', Y 2, Y 2 ', Y 3, Y 3 ', Y 4 og Y 4 ' i hvert tilfelle uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av -H, -F, -Cl, -Br, -I, -C, -H 2,-H-C alifat, -H-C 3-8 -sykloalifat, -H-C 1-6 -alifat-oh, -(C 1-6 -alifat) 2, -(C 3-8 -sykloalifat) 2, -(C 1-6 -alifat-oh) 2,-O 2, -H-C 1-6 -alifat-c 3-8 -sykloalifat, -H-C 1-6 -alifat-aryl, -H-C 1-6 -alifat-heteroaryl, -H-aryl, -H-heteroaryl, -SH, -S-C 1-6 -alifat, -S-C 3-8 -

9 8 1 sykloalifat, -S-C 1-6 -alifat-c 3-8 -sykloalifat, -S-C 1-6 -alifat-aryl, -S-C 1-6 -alifatheteroaryl, -S-aryl, -S-heteroaryl, -OH, -O-C 1-6 -alifat, -O-C 3-8 -sykloalifat, -O-C 1-6-alifat-OH, -O-C 1-6 -alifat-c 3-8 -sykloalifat, -O-C 1-6 -alifat-aryl, -O-C 1-6 -alifatheteroaryl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -O-C(=O)C 1-6 -alifat, -O-C(=O)C 3-8 -sykloalifat, -O-C(=O)C 1-6 -alifat-oh, -O-C(=O)C 1-6 -alifat-c 3-8 -sykloalifat, -O-C(=O)C 1-6 -alifataryl, -O-C(=O)C 1-6 -alifat-heteroaryl, -O-C(=O)aryl, -O-C(=O)heteroaryl, -C 1-6 -alifat, -C 3-8 -sykloalifat, -C 1-6 -alifat-c 3-8 -sykloalifat, -C 1-6 -alifat-aryl, -C alifat-heteroaryl, -aryl, -heteroaryl, -C(=O)C 1-6 -alifat, -C(=O)C 3-8 -sykloalifat, - C(=O)C 1-6 -alifat-c 3-8 -sykloalifat, -C(=O)C 1-6 -alifat-aryl, -C(=O)C 1-6 -alifat-heteroaryl, -C(=O)aryl, -C(=O)heteroaryl, -CO 2 H, -CO 2 -C 1-6 -alifat, -CO 2 -C 3-8 -sykloalifat, -CO 2 -C 1-6 -alifat-c 3-8 -sykloalifat, -CO 2 -C 1-6 -alifat-aryl, -CO 2 -C 1-6 -alifat-heteroaryl, -CO 2 -aryl, -CO 2 -heteroaryl; eller Y 1 og Y 1 ', eller Y 2 og Y 2 ', eller Y 3 og Y 3 ', eller Y 4 og Y 4 ' betegner i fellesskap =O. Fortrinnsvis er Y 1, Y 1 ', Y 2, Y 2 ', Y 3, Y 3 ', Y 4 og Y 4 ' uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av -H, -F, -Cl, -Br, -I, -C, -H 2 og -OH. I en foretrukket utførelsesform er én av restene Y 1, Y 1 ', Y 2, Y 2 ', Y 3, Y 3 ', Y 4 og Y 4 ' ulik -H, og de øvrige restene betegner -H. Særlig foretrukket er det hvis Y 1, Y 1 ', Y 2, Y 2 ', Y 3, Y 3 ', Y 4 og Y 4 ' betegner -H. Foretrukne utførelsesformer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (1) har den generelle formel (2), (3), (4) eller (): R 9 R 9 R 8 R R (2) R 7 W R 1 R 7 W R 1 (3) R 6 ' R 2 R 6 ' R 2 R 6 R R 3 R 6 R R 3 R ' R 18 R 19 R ' R 18 R 19

10 9 R 9 R R 8 R 8 (4) R 7 W R 1 R 7 W R 1 () R 6 ' R 2 R 6 ' R 2 R 6 R R 3 R 6 R R 3 R ' R 18 R 19 R ' R 18 R 19 I en foretrukket utførelsesform av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er W -R 4 -. R 0 betegner i hvert tilfelle uavhengig -C 1-8 -alifat, -C sykloalifat, -aryl, -heteroaryl, -C 1-8 -alifat-c sykloalifat, -C 1-8 -alifat-aryl, -C 1-8 -alifat-heteroaryl, -C 3-8 -sykloalifat-c 1-8 -alifat, -C 3-8 -sykloalifat-aryl eller -C 3-8 -sykloalifat-heteroaryl. I dette tilfellet betyr -C 1-8 -alifat-c sykloalifat, -C 1-8 -alifat-aryl eller -C 1-8 -alifatheteroaryl at restene -C sykloalifat, -aryl eller -heteroaryl er bundet via et toverdig bro--c 1-8 -alifat-. Foretrukne eksempler på -C 1-8 -alifat-aryl er -CH 2 -C 6 H, -CH 2 CH 2 -C 6 H og -CH=CH-C 6 H. Dessuten betyr -C 3-8 -sykloalifat-c alifat, -C 3-8 -sykloalifat-aryl eller -C 3-8 -sykloalifat-heteroaryl at restene -C 1-8 -alifat, -aryl eller -heteroaryl er bundet via et toverdig bro--c 3-8 -sykloalifat-. Et foretrukket eksempel på -C 3-8 -sykloalifat-aryl er -syklopropyl-fenyl. 1 R 1 og R 2 betegner uavhengig av hverandre fortrinnsvis -H; -C 1-6 -alifat; -C sykloalifat, -C 1-6 -alifat-aryl, -C 1-6 -alifat-c 3-8 -sykloalifat eller -C 1-6 -alifatheteroaryl; eller restene R 1 og R 2 danner i fellesskap en ring og betegner - CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 R 11 CH 2 CH 2 - eller -(CH 2 ) Mer foretrukket er det hvis R 1 og R 2 uavhengig av hverandre betegner -H; -C 1- - alifat; eller restene R 1 og R 2 i fellesskap danner en ring og betegner - CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 R 11 -CH 2 CH 2 - eller -(CH 2 ) 3-6 -, hvor R 11 fortrinnsvis betegner -H eller -C 1- -alifat. 2 Særlig foretrukket er forbindelser hvor R 1 og R 2 uavhengig av hverandre beteg- ner -CH 3 eller -H, hvor R 1 og R 2 ikke samtidig betegner -H; eller R 1 og R 2 danner en ring og betegner -(CH 2 )

11 Spesielt foretrukket er forbindelsene hvor R 1 og R 2 betegner -CH 3. R 3 betegner fortrinnsvis -C 1-8 -alifat, -C 3-8 -sykloalifat, -aryl, -heteroaryl; eller - aryl, -heteroaryl eller -C 3-8 -sykloalifat bundet via en -C 1-3 -alifatgruppe. 1 Særlig foretrukket er det hvis R 3 betegner -etyl, -propyl, -butyl, -pentyl, -heksyl, -heptyl, -syklopentyl, -sykloheksyl, -fenyl, -benzyl, -naftyl, -antracenyl, -tiofenyl, - benzotiofenyl, -furyl, -benzofuranyl, -benzodioksolanyl, -indolyl, -indanyl, -benzodioksanyl, -pyrrolyl, -pyridyl, -pyrimidyl eller -pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller én eller flere ganger substituert; -C -6 -sykloalifat, -fenyl, -naftyl, -antracenyl, - tiofenyl, -benzotiofenyl, -pyridyl, -furyl, -benzofuranyl, -benzodioksolanyl, -indolyl, - indanyl, -benzodioksanyl, -pyrrolyl, -pyrimidyl, -triazolyl eller -pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller én eller flere ganger substituert, bundet via en mettet, rettkjedet -C 1-3 -alifatgruppe. 2 3 Mer foretrukket er det hvis R 3 betegner -propyl, -butyl, -pentyl, -heksyl, -fenyl, - furyl, -tiofenyl, -naphthyl, -benzyl, -benzofuranyl, -indolyl, -indanyl, -benzodioksanyl, -benzodioksolanyl, -pyridyl, -pyrimidyl, -pyrazinyl, -triazolyl eller -benzotiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller én eller flere ganger substituert; -fenyl, -furyl eller -tiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller én eller flere ganger substituert, bundet via en mettet, rettkjedet -C 1-3 -alifatgruppe. Ytterligere foretrukket er det hvis R 3 betegner -propyl, -butyl, -pentyl, -heksyl, - fenyl, -fenetyl, -tiofenyl, -pyridyl, -triazolyl, -benzotiofenyl eller -benzyl, i hvert tilfelle substituert eller usubstituert, særlig foretrukket -propyl, -3-metoksypropyl, -butyl, - pentyl, -heksyl,

12 11 -fenyl, -3-metylfenyl, -3-fluorfenyl, -benzo[1,3]-dioksolyl, -tienyl, - benzotiofenyl, -4-klorbenzyl, -benzyl, -3-klorbenzyl, -4-metylbenzyl, -2- klorbenzyl, -4-fluorbenzyl, -3-metylbenzyl, -2-metylbenzyl, -3-fluorbenzyl, -2- fluorbenzyl, -1-metyl-1,2,4-triazolyl eller -fenetyl. Særlig foretrukket er det hvis R 3 betegner -butyl, -etyl, -3-metoksypropyl, - benzotiofenyl, -fenyl, -3-metylfenyl, -3-fluorfenyl, -benzo[1,3]-dioksolyl, -benzyl, -1-metyl- 1,2,4-triazolyl, -tienyl eller -fenetyl. 1 Mest foretrukket er det hvis R 3 betegner -fenyl, -benzyl eller -fenetyl, i hvert tilfelle usubstituert eller én eller flere ganger substituert på ringen; -C 1- -alifat, - C 4-6 -sykloalifat, -pyridyl, -tienyl, -tiazolyl, -imidazolyl, -1,2,4 triazolyl eller - benzimidazolyl, usubstituert eller én eller flere ganger substituert. 2 Særlig foretrukket er det hvis R 3 betegner -fenyl, -benzyl, -fenetyl, -tienyl, -pyridyl, -tiazolyl, -imidazolyl, -1,2,4 triazolyl, -benzimidazolyl eller -benzyl, usubstituert eller én eller flere ganger substituert med -F, -Cl, -Br, -C, -CH 3, -C 2 H, -H 2, -O 2, -SH, -CF 3, -OH, -OCH 3, -OC 2 H eller -(CH 3 ) 2 ; -etyl, -n-propyl, -2-propyl, -allyl, -n-butyl, -iso-butyl, -sek-butyl, -tert-butyl, -n-pentyl, -isopentyl, -neo-pentyl, -n-heksyl, -syklopentyl eller -sykloheksyl, i hvert tilfelle usubstituert eller én eller flere ganger substituert med -OH, -OCH 3 eller -OC 2 H, hvor -tienyl, -pyridyl, -tiazolyl, -imidazolyl, -1,2,4-triazolyl og -benzimidazolyl fortrinnsvis ikke er substituert. Særlig foretrukket er det hvis R 3 betegner -fenyl, usubstituert eller substituert én gang med -F, -Cl, -C, -CH 3 ; -tienyl; -etyl, -n-propyl eller -n-butyl, usubstituert eller én eller flere ganger substituert med -OCH 3, -OH eller -OC 2 H, særlig med -OCH 3. 3 R 4 betegner fortrinnsvis -H; -C 1-6 -alifat, -aryl, -heteroaryl, -C 1-6 -alifat-aryl, -C alifat-heteroaryl eller -C 1-6 -alifat-sykloalifat, -COR 12 eller -SO 2 R 12. Særlig foretrukket er det hvis R 4 betegner -H.

13 12 Det er foretrukket hvis R og R ' i hvert tilfelle uavhengig av hverandre betegner -H, -F, -Cl, -Br, -I, -O 2, -CF 3, -OR 13, -SR 13, -S(=O) 2 R 13, -S(=O) 2 OR 13, -S(=O)R 14 R 1, -C, -C(=O)OR 13, -C(=O)R 13, -C(=O)R 0 OR 0, -R 14 R 1, -HC(=O)R 0, -HC(=O)HR 0, -HC(=O)(R 0 ) 2, -HC(=O)OR 0, -HS(=O) 1-2 R 0, eller -R 0 ; eller R og R ' betegner i fellesskap =O. Mer foretrukket er det hvis R og R ' i hvert tilfelle uavhengig av hverandre betegner -H, -F, -Cl, -Br, -I, -O 2, -C 1-6 -alifat, -C 3-8 -sykloalifat, -aryl, -heteroaryl, -C 1-6 -alifat-aryl, -C 1-6 -alifatheteroaryl, -C 1-6 -alifat-c 3-8 -sykloalifat, -R 14 R 1, -HC(=O)R 0, -HC(=O)HR 0, -HC(=O)OR 0, -COOR 13, -COR 13 eller -OR 13. I en foretrukket utførelsesform betegner R og R ' -H. I en annen foretrukket utførelsesform betegner R -H, og R ' er ulik -H. I en annen foretrukket utførelsesform er både R og R ' ulik -H. 1 Dessuten er det foretrukket hvis R betegner -H, -C 1- -alifat eller -COOR 13. Sær- lig foretrukket er det hvis R betegner -CH 3, -CH 2 OH, -COOH eller -COOCH 3. Spesielt foretrukket er det hvis R betegner -H. 2 Fortrinnsvis betegner R 6 og R 6 ' i hvert tilfelle uavhengig av hverandre -H, -F, -Cl, -Br, -I, -O 2, -CF 3, -OR 13, -SR 13, -S(=O) 2 R 13, -S(=O) 2 OR 13, -S(=O)R 14 R 1, -C, -C(=O)OR 13, -C(=O)R 13, -C(=O)R 0 OR 0, -R 14 R 1, -HC(=O)R 0, -HC(=O)HR 0, -HC(=O)(R 0 ) 2, -HC(=O)OR 0, -HS(=O) 1-2 R 0, eller -R 0 ; eller R 6 og R 6 ' betegner i fellesskap =O. Fortrinnsvis betegner R 6 og R 6 ' i hvert tilfelle uavhengig av hverandre -H, -F, -Cl, -O 2, -CF 3, -OR 13, -SR 13, -S(=O) 2 R 13, -S(=O) 2 OR 13, -C, -COOR 13, -R 14 R 1, -C 1- -alifat, -C sykloalifat, -aryl- eller heteroaryl; eller -aryl, -C 3-8 -sykloalifat eller -heteroaryl bundet via C 1-3 -alifat; eller R og R 6 i hvert tilfelle i fellesskap fortrinnsvis betegner -(CH 2 ) n - med n = 2, 3, 4, eller 6, hvor enkelte hydrogenatomer også kan være erstattet med -F, -Cl, -Br, -I, -O 2, -CF 3, -OR 13, -C eller -C 1- -alifat. 3 I en foretrukket utførelsesform betegner R 6 og R 6 ' -H. I en annen foretrukket utførelsesform betegner R 6 -H, og R 6 ' er ulik -H. I en annen foretrukket utførelsesform er både R 6 og R 6 ' ulik -H.

14 13 Forbindelser hvor R 6 betegner -H, -C 1- -alifat, -aryl eller -aryl bundet via en -C 1-3 -alifatgruppe (bro), er også foretrukket. Særlig foretrukket er det hvis R 6 betegner -H, -CH 3, -fenyl eller -benzyl. Spesielt foretrukket er det hvis R 6 betegner -H. R 7, R 8, R 9 og R betegner i hvert tilfelle uavhengig av hverandre fortrinnsvis -H, -F, -Cl, -Br, -I, -O 2, -CF 3, -OR 13, -SR 13, -SO 2 R 13, -SO 2 OR 13, -C, -COOR 13, -R 14 R 1 ; -C 1- -alifat, -C 3-8 -sykloalifat; -aryl eller -heteroaryl; eller -aryl, -C sykloalifat eller -heteroaryl bundet via -C 1-3 -alifat. 1 Mer foretrukket er det hvis R 7, R 8,R 9 og R i hvert tilfelle uavhengig av hverandre betegner -H, -metyl, -etyl, -propyl, -butyl, -pyridyl, -O-benzyl, -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3, -OH, -OCH 3, -H 2, -COOH, -CO-OCH 3, -HCH 3, -(CH 3 ) 2 eller -O 2. Særlig foretrukket er det hvis R 7, R 8,R 9 og R i hvert tilfelle uavhengig av hverandre betegner -H, -F, -OH, -CH 3, -Cl, -OCH 3, -Br eller -O 2. I en foretrukket utførelsesform betegner R 7, R 8, R 9 og R -H. 2 I en annen foretrukket utførelsesform betegner tre av restene R 7, R 8,R 9 og R -H, og den øvrige resten, fortrinnsvis R 8 eller R 9, er ulik -H og er fortrinnsvis -F, -Cl, -OH eller -OCH 3. I en annen foretrukket utførelsesform betegner to av restene R 7, R 8,R 9 og R -H, og de to øvrige restene er ulik -H. R 11 betegner fortrinnsvis -H, -C 1- -alifat, -C 3-8 -sykloalifat, -aryl, -heteroaryl, -C 1-6 -alifat-aryl, -C 1-6 -alifat-c 3-8 -sykloalifat, -C 1-6 -alifat-heteroaryl, -C(=O)aryl, -C(=O)heteroaryl eller -C(=O)C 1-6 -alifat. R 12 betegner fortrinnsvis -H, -C 1- -alifat, -C 3-8 -sykloalifat, -aryl- eller -heteroaryl, eller

15 14 -aryl, -C 3-8 -sykloalifat eller -heteroaryl bundet via -C 1-3 -alifat, eller -OR 13 eller -R 14 R 1. Særlig foretrukket er det hvis R 12 er -aryl, fortrinnsvis fenyl, bundet via -C 2 -alifat, fortrinnsvis via -CH 2 CH 2 - eller -CH=CH-. R 13 betegner fortrinnsvis -H, -C 1- -alifat, -C 3-8 -sykloalifat, -aryl eller -heteroaryl; eller -aryl, -C 3-8 -sykloalifat eller -heteroaryl i hvert tilfelle bundet via -C 1-3 -alifat. R 14 og R 1 betegner uavhengig av hverandre fortrinnsvis -H, -C 1- -alifat, -C sykloalifat, -aryl eller -heteroaryl; eller -aryl, -C 3-8 -sykloalifat eller -heteroaryl i hvert tilfelle bundet via -C 1-3 -alifat; eller R 14 og R 1 danner i fellesskap - CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 -R 16 CH 2 CH 2 - eller -(CH 2 ) R 16 betegner fortrinnsvis -H eller -C 1- -alifat. 2 R 18 og R 19 betegner uavhengig av hverandre fortrinnsvis -H, -F, -Cl, -Br, -I, -O 2, -CF 3, -OR 13, -SR 13, -S(=O) 2 R 13, -S(=O) 2 OR 13, -S(=O) 2 R 14 R 1, -C, -C(=O)OR 13, -C(=O)R 13, -C(=O)R 0 OR 0, -R 14 R 1, -HC(=O)R 0, -HC(=O)HR 0, -HC(=O)(R 0 ) 2, -HC(=O)OR 0, -HS(=O) 1-2 R 0, eller -R 0 ; eller R 18 og R 19 betegner i fellesskap =O. Fortrinnsvis betegner R 18 og R 19 i hvert tilfelle uavhengig av hverandre -H, -F, -Cl, -O 2, -CF 3, -OR 13, -SR 13, -S(=O) 2 R 13, -S(=O) 2 OR 13, -C, -COOR 13, -R 14 R 1, -C 1- -alifat, -C 1- -alifat- OH, -C 3-8 -sykloalifat, -aryl eller -heteroaryl; eller -aryl, -C 3-8 -sykloalifat eller - heteroaryl i hvert tilfelle bundet via C 1-3 -alifat. Mer foretrukket er det hvis R 18 og R 19 i hvert tilfelle uavhengig av hverandre betegner -H, -C 1- -alifat, -C 3-8 -sykloalifat, -aryl eller -heteroaryl; eller -aryl, -C 3-8 -sykloalifat eller -heteroaryl i hvert tilfelle bundet via -C 1-3 -alifat. I en foretrukket utførelsesform betegner R 18 og R 19 -H. I en annen foretrukket utførelsesform betegner R 18 -H, og R 19 er ulik -H. I en annen foretrukket utførelsesform er både R 18 og R 19 ulik -H. 3 I sammenheng med beskrivelsen er hydrokarbonrester delt inn i alifatiske hydrokarbonrester og aromatiske hydrokarbonrester.

16 1 1 Alifatiske hydrokarbonrester er på sin side delt inn i ikke-sykliske alifatiske hydrokarbonrester (= "alifat") og sykliske alifatiske hydrokarbonrester, dvs. alisykliske hydrokarbonrester (= "sykloalifat"). Sykloalifater kan være monosykliske eller multisykliske. Alisykliske hydrokarbonrester ("sykloalifat") omfatter både rene alifatiske karboringer og alifatiske heteroringer, dvs. "sykloalifat" omfatter med mindre noe annet er uttrykkelig angitt rene alifatiske karboringer (f.eks. sykloheksyl), rene alifatiske heteroringer (f.eks. piperidyl eller piperazyl) og ikke-aromatiske, multisykliske, eventuelt blandede systemer (f.eks. dekalinyl, dekahydrokinolinyl). Aromatiske hydrokarboner er på sin side delt inn i karbosykliske aromatiske hydrokarboner (="aryl") og heterosykliske aromatiske hydrokarboner (="heteroaryl"). Klassifiseringen av multisykliske, minst delvis aromatiske systemer avhenger fortrinnsvis av hvorvidt minst én aromatisk ring i det multisykliske systemet har minst ett heteroatom (vanligvis, O eller S) i ringen. Hvis minst ett slikt heteroatom finnes i denne ringen, er dette fortrinnsvis et "heteroaryl" (selv om en ytterligere karbosyklisk aromatisk eller ikke-aromatisk ring med eller uten heteroatom eventuelt finnes som ytterligere forekommende ring i det multisykliske systemet); hvis et slikt heteroatom ikke finnes i noen av de eventuelt ytterligere aromatiske ringene i det multisykliske systemet, er dette fortrinnsvis "aryl" (selv om et ringheteroatom finnes i en eventuelt ytterligere forekommende ikkearomatisk syklus i det multisykliske systemet). 2 Innenfor de sykliske substituentene gjelder derfor følgende prioritet i klassifise- ringen: heteroaryl > aryl > sykloalifat. I sammenheng med beskrivelsen skilles det ikke begrepsmessig mellom enverdige og flerverdige, dvs. toverdige, hydrokarbonrester, dvs. "C 1-3 -alifat" dekker avhengig av sammenhengen f.eks. -C 1-3 -alkyl, -C 1-3 -alkenyl og -C 1-3 -alkinyl samt f.eks. -C 1-3 -alkylen-, -C 1-3 -alkenylen- og C 1-3 -alkinylen. 3 Alifat er fortrinnsvis en forgrenet eller rettkjedet, mettet eller én- eller flerumettet, usubstituert eller én eller flere ganger substituert, alifatisk hydrokarbonrest. Hvis alifat er én eller flere ganger substituert, er substituentene uavhengig av

17 hverandre valgt fra gruppen bestående av -F, -Cl, -Br, -I, -C, -O 2, -CHO, =O, -R 0, -C(=O)R 0, -C(=O)OH, -C(=O)OR 0, -C(=O)H 2, -C(=O)HR 0, -C(=O)(R 0 ) 2, -OH, -OR 0, -OC(=O)H, -OC(=O)R 0, -OC(=O)OR 0, -OC(=O)HR 0, -OC(=O)(R 0 ) 2, -SH, -SR 0, -SO 3 H, -S(=O) 1-2 -R 0, -S(=O) 1-2 H 2, -H 2, -HR 0, -(R 0 ) 2, - + (R 0 ) 3, - + (R 0 ) 2 O -, -HC(=O)R 0, -HC(=O)OR 0, -HC(=O)H 2, -HC(=O)HR 0, -HC(=O)(R 0 ) 2, -Si(R 0 ) 3, -PO(OR 0 ) 2. "Alifat" dekker derfor asykliske mettede eller umettede hydrokarbonrester som kan være forgrenet eller rettkjedet, dvs. alkanyler, alkenyler og alkinyler. I dette tilfellet har alkenyler minst én C=C-dobbeltbinding, og alkinyler har minst én C C-trippelbinding. Foretrukne usubstituerte enverdige alifater omfatter -CH 3, -CH 2 CH 3, -CH 2 CH 2 CH 3, -CH(CH 3 ) 2, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3, -CH 2 CH(CH 3 ) 2, -C(CH 3 ) 3, -CH 2 CH 2 CH 2 -CH 2 CH 3 og -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ; men også -CH=CH 2, -C CH, -CH 2 CH=CH 2, -CH=CHCH 3, -CH 2 C CH, -C CCH 3 og -CH=CHCH=CH 2. Foretrukne usubstituerte toverdige alifater omfatter -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )-, -CH(CH 3 )-CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH(CH 3 )CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )-CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH(CH 3 )-, -CH-(CH 2 CH 3 )CH 2 - og -CH 2 CH 2 -CH 2 CH 2 -; men også -CH=CH-, -C C-, -CH 2 CH=CH-, -CH=CHCH 2 -, -CH 2 C C- og -C CCH 2 -. Foretrukne substituerte enverdige alifater omfatter - CH 2 F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2 CF 3, -CF 2 CF 3, -CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CHOHCH 3, -CH 2 OCH 3, -CH 2 CH 2 OCH 3 og -CH 2 (CH 3 ) 2. Foretrukne substituerte toverdige alifater omfatter -CF 2 -, -CF 2 CF 2 -, -CH 2 CHOH-, -CHOHCH 2 - og -CH 2 CHOHCH 2 -. Særlig foretrukket er -metyl-, -etyl-, -n-propyl- og -n-butyl-. Sykloalifat er fortrinnsvis i hvert tilfelle en mettet eller én- eller flerumettet, usubstituert eller én eller flere ganger substituert, alifatisk (dvs. ikke aromatisk), mono- eller multisyklisk hydrokarbonrest. Antallet ringkarbonatomer ligger fortrinnsvis i det angitte området (dvs. et "C 3-8 -sykloalifat" har fortrinnsvis 3, 4,, 6, 7 eller 8 ringkarbonatomer). I sammenheng med beskrivelsen er "C sykloalifat" fortrinnsvis et syklisk hydrokarbon med 3, 4,, 6, 7 eller 8 ringkarbonatomer, mettet eller umettet, men ikke aromatisk, hvor eventuelt ett eller to karbonatomer uavhengig av hverandre eventuelt er erstattet med et heteroatom S, eller O. Hvis sykloalkyl er én eller flere ganger substituert, er substituentene uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av -F, -Cl, -Br, -I, -C, -O 2, -CHO, =O, -R 0, -C(=O)R 0, -C(=O)OH, -C(=O)OR 0, -C(=O)H 2,

18 17 -C(=O)HR 0, -C(=O)(R 0 ) 2, -OH, -OR 0, -OC(=O)H, -OC(=O)R 0, -OC(=O)OR 0, -OC(=O)HR 0, -OC(=O)-(R 0 ) 2, -SH, -SR 0, -SO 3 H, -S(=O) 1-2 -R 0, -S(=O) 1-2 H 2, -H 2, -HR 0, -(R 0 ) 2, - + (R 0 ) 3, - + (R 0 ) 2 O -, -HC(=O)R 0, -HC(=O)OR 0, -HC(=O)H 2, -HC(=O)HR 0, -HC(=O)(R 0 ) 2, -Si(R 0 ) 3, -PO(OR 0 ) 2. C 3-8 -sykloalifat er med fordel valgt fra gruppen bestående av syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, syklopentenyl, sykloheksenyl, sykloheptenyl og syklooktenyl, men også tetrahydropyranyl, dioksanyl, dioksolanyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolinonyl og pyrrolidinyl. 1 I sammenheng med "alifat" eller "sykloalifat" betyr "én eller flere ganger substituert" fortrinnsvis substitusjon én eller flere ganger, f.eks. substitusjon én, to, tre eller fire ganger, av ett eller flere hydrogenatomer med -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OC 1-6 -alkyl, -OC(=O)C 1-6 -alkyl, -SH, -H 2, -HC 1-6 -alkyl, -(C 1-6 -alkyl) 2, -C(=O)OC 1-6 -alkyl eller -C(=O)OH. Særlig foretrukne substituenter er -F, -Cl, -OH, -SH, -H 2 og -C(=O)OH. 2 Flere ganger substituerte rester betyr de restene som er flere ganger substituert, f.eks. to eller tre ganger enten på forskjellige eller samme atomer, f.eks. tre ganger på samme C-atom, som ved -CF 3 eller -CH 2 CF 3, eller på forskjellige steder, som ved -CH(OH)-CH=CH-CHCl 2. Substitusjonen flere ganger kan forekomme med samme eller forskjellige substituenter. En substituent kan også selv substitueres. Således dekker -Oalifat også blant annet -OCH 2 CH 2 O-CH 2 CH 2 OH. Det er foretrukket hvis alifat eller sykloalifat substitueres med -F, -Cl, -Br, -I, - C, -CH 3, -C 2 H, -H 2, -O 2, -SH, -CF 3, -OH, -OCH 3, -OC 2 H eller -(CH 3 ) 2. Spesielt foretrukket er det hvis alifat eller sykloalifat substitueres med -OH, -OCH 3 eller -OC 2 H. 3 Aryl betegner uavhengig i hvert tilfelle fortrinnsvis et karbosyklisk ringsystem med minst én aromatisk ring, men uten heteroatomer i denne ringen, hvor arylrestene eventuelt kan være kondensert med ytterligere mettede, (delvis) umettede eller aromatiske ringsystemer, og hvor hver arylrest kan finnes i usubstituert eller én eller flere ganger substituert form, hvor arylsubstituentene er like eller forskjellige og kan foreligge i enhver mulig stilling på arylet. Foretrukne aryler er fenyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, fluorantenyl, fluorenyl, indanyl og tetralinyl. Særlig foretrukket er fenyl og naftyl. Hvis aryl er én eller flere ganger substituert, kan arylsubstituentene være like eller forskjellig og foreligge i en-

19 18 hver mulig stilling på arylet, og de er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av -F, -Cl, -Br, -I, -C, -O 2, -CHO, =O, -R 0, -C(=O)R 0, -C(=O)OH, -C(=O)OR 0, -C(=O)H 2, -C(=O)HR 0, -C(=O)(R 0 ) 2, -OH, -O(CH 2 ) 1-2 O-, -OR 0, -OC(=O)H, -OC(=O)R 0, -OC(=O)OR 0, -OC(=O)HR 0, -OC(=O)(R 0 ) 2, -SH, -SR 0, -SO 3 H, -S(=O) 1-2 -R 0, -S(=O) 1-2 H 2, -H 2, -HR 0, -(R 0 ) 2, - + (R 0 ) 3, - + (R 0 ) 2 O -, -HC(=O)R 0, -HC(=O)OR 0, -HC(=O)H 2, -HC(=O)HR 0, -HC(=O)(R 0 ) 2, -Si(R 0 ) 3, -PO(OR 0 ) 2. Foretrukne substituerte aryler er 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 2-klorfenyl, 3- klorfenyl, 4-klorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2- metoksy-fenyl, 3-metoksy-fenyl, 4-metoksy-fenyl, 2,3-dimetoksy-fenyl, 2,4- dimetoksy-fenyl, 3,4-dimetoksy-fenyl, 2-metyl-fenyl, 3-metyl-fenyl, 4-metylfenyl, 2,3-dimetyl-fenyl, 2,4-dimetyl-fenyl og 3,4-dimetyl-fenyl Heteroaryl betegner fortrinnsvis en -, 6- eller 7-leddet syklisk aromatisk rest som inneholder 1, 2, 3, 4 eller heteroatomer, hvor heteroatomene, like eller forskjellige, er nitrogen, oksygen eller svovel, og hvor heteroringen kan være usubstituert eller én eller flere ganger substituert; hvor substituentene ved substitusjon på heteroringen kan være like eller forskjellige og foreligge i enhver mulig stilling på heteroarylet; og hvor heteroringen også kan utgjøre del av et bieller polysyklisk system. "Heteroaryl" er fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av pyrrolyl, indolyl, furyl (furanyl), benzofuranyl, tienyl (tiofenyl), benzotienyl, benzotiadiazolyl, benzooksadiazolyl, benzotiazolyl, benzooksazolyl, benzotriazolyl, benzodioksolanyl, benzodioksanyl, ftalazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazoyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, indazolyl, purinyl, indolizinyl, kinolinyl, isokinolinyl, kinazolinyl, karbazolyl, fenazinyl, fenotiazinyl eller oksadiazolyl, hvor bindingen kan skje via ethvert mulig ringledd på heteroarylresten. Hvis heteroarylet er én eller flere ganger substituert, kan heteroarylsubstituentene være like eller forskjellige og foreligge i enhver mulig stilling på heteroarylet, og de er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av -F, -Cl, -Br, -I, -C, -O 2, -CHO, =O, -R 0, -C(=O)R 0, -C(=O)OH, -C(=O)OR 0, -C(=O)-H 2, -C(=O)HR 0, -C(=O)(R 0 ) 2, -OH, -O(CH 2 ) 1-2O-, -OR 0, -OC(=O)H, -OC(=O)R 0, -OC(=O)OR 0, -OC(=O)HR 0, -OC(=O)(R 0 ) 2, -SH, -SR 0, -SO 3 H, -S(=O) 1-2 -R 0, -S(=O) 1-2 H 2, -H 2, -HR 0, -(R 0 ) 2, - + (R 0 ) 3, - + (R 0 ) 2 O -, -H-C(=O)R 0, -HC(=O)OR 0, -HC(=O)H 2, -HC(=O)HR 0, -HC(=O)(R 0 ) 2, -Si(R 0 ) 3, -PO(OR 0 ) 2.

20 19 I sammenheng med "aryl" eller "heteroaryl" betyr "én eller flere ganger substituert" substitusjon én eller flere ganger, f.eks. substitusjon to, tre, fire eller fem ganger, av ett eller flere hydrogenatomer i ringsystemet. Særlig foretrukket er (hetero)arylsubstituentene valgt uavhengig av hverandre fra -F, -Cl, -Br, -I, -C, -CHO, -CO 2 H, -H 2, -O 2, -HR 0, -(R 0 ) 2, - + (R 0 ) 3, - + (R 0 ) 2 O -, -SH, -SR 0, -OH, -OR 0, -C(=O)R 0, -CO 2 R 0, -C(=O)H 2, -C(=O)HR 0, -C(=O)(R 0 ) 2, -S(=O) 1-2 R 0, -S(=O) 2 H 2, -SO 3 H, =O eller -R 0. Foretrukne substituenter er -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OC 1-6 -alkyl, -O-C(=O)-C 1-6 -alkyl, -SH, -H 2, -HC 1-6 -alkyl, -(C 1-6 -alkyl) 2, -C(=O)OC 1-6 -alkyl eller -C(=O)OH. Særlig foretrukne substituenter er -F, -Cl, -OH, -SH, -H 2 og -C(=O)OH. 1 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan foreligge i form av en enkelt stereoisomer eller blanding av denne, de frie forbindelsene og/eller deres fysiologisk forenlige salter og/eller oppløste stoffer. 2 3 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen foreligger på sykloheksanringen i form av stereoisomerer, avhengig av substitusjonsmønsteret (cis/trans-, Z/E- eller syn/antiisomerer). I en foretrukket utførelsesform utgjør cis-isomerens diastereomeroverskudd minst 0 % de, mer foretrukket minst 7 % de, mer foretrukket minst 90 % de, mest foretrukket minst 9 % de, og særlig minst 99 % de. I en annen foretrukket utførelsesform utgjør trans-isomerens diastereomeroverskudd minst 0 % de, mer foretrukket minst 7 % de, mer foretrukket minst 90 % de, mest foretrukket minst 9 % de, og særlig minst 99 % de. De to diastereomerene er ulike i sin polaritet, og den upolare diastereomeren er derfor i det følgende ulik den polare diastereomeren. De to diastereomerene (ved to stereosentre) finnes i form av enantiomerpar (RR+SS eller RS+SR). Egnede fremgangsmåter for å separere isomerene (diastereomerer) er kjent for fagpersonen. Kolonnekromatografi, preparativ HPLC og krystalliseringsprosesser kan angis som eksempler. Polariteten er for eksempel ansvarlig for sekvensen hvor de to diastereomerene elueres i tynnsjiktskromatografi (ingen reversfasevilkår).

21 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være kirale eller akirale, avhengig av substitusjonsmønsteret. Hvis forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kirale, foreligger de fortrinnsvis som racemat eller i konsentrert form av en enantiomer. I en foretrukket utførelsesform utgjør S-enantiomerens enantiomeroverskudd (ee) minst 0 % ee, mer foretrukket minst 7 % ee, mer foretrukket minst 90 % ee, mest foretrukket minst 9 % ee, og særlig minst 99 % ee. I en annen foretrukket utførelsesform utgjør R-enantiomerens enantiomeroverskudd (ee) minst 0 % ee, mer foretrukket minst 7 % ee, mer foretrukket minst 90 % ee, mest foretrukket minst 9 % ee, og særlig minst 99 % ee. 1 Egnede fremgangsmåter for å separere enantiomerene er kjent for fagpersonen. Preparativ HPLC på kirale stasjonærfaser og omdannelse til diastereomermellomprodukter kan angis som eksempler. Omdannelsen til diastereomermellomprodukter kan for eksempel skje som saltdannelse ved hjelp av kirale, enantiomerrene syrer. Etter separasjon av de slik dannede diastereomerene kan saltet deretter omdannes til fri base eller et annet salt igjen. Med mindre det er uttrykkelig angitt, dekker hver henvisning til forbindelsene ifølge oppfinnelsen alle isomerer (f.eks. stereoisomerer, diastereomerer, enantiomerer) i ethvert ønsket blandingsforhold. 2 Med mindre det er uttrykkelig angitt, dekker hver henvisning til forbindelsene ifølge oppfinnelsen de frie forbindelsene (dvs. former som ikke finnes i form av salt) og alle fysiologisk forenlige salter. I sammenheng med beskrivelsen foreligger fysiologisk forenlige salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som salter med anioner eller syrer av den aktuelle forbindelsen med uorganiske eller organiske syrer som er fysiologisk forenlige særlig ved tilførsel til mennesker og/eller pattedyr. 3 Eksempler på fysiologisk forenlige salter av spesifikke syrer er salter av: saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, eplesyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyre, melkesyre, sitronsyre, glutaminsyre, sakkarinsyre, monometylsebasinsyre, -okso-prolin, heksan-

22 21 1-sulfonsyre, nikotinsyre, 2-, 3- eller 4-aminobenzosyre, 2,4,6- trimetylbenzosyre, -liponsyre, acetylglycin, acetylsalisylsyre, hippursyre og/eller asparaginsyre. Særlig foretrukket er hydroklorid, citrat og hemicitrat. Fysiologisk forenlige salter med kationer eller baser er salter av den aktuelle forbindelsen - som anion med minst ett, fortrinnsvis uorganisk, kation som er fysiologisk forenlige - særlig ved tilførsel til mennesker og/eller pattedyr. Særlig foretrukket er saltene av alkali- og jordalkalimetallene, også ammoniumsalter, men særlig (mono-) eller (di-)natrium-, (mono-) eller (di-)kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter. 1 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er definert av substituenter, f.eks. av R 1, R 2 og R 3 (substituenter av første generasjon), hvilke på sin side eventuelt substitueres (substituenter av andre generasjon). Avhengig av definisjonen kan disse substituentene av substituentene på sin side substitueres igjen (substituenter av tredje generasjon). Hvis for eksempel Y 1 = -R 0, hvor -R 0 = -C 1-8 -alifat (substituent av første generasjon), kan -C 1-8 -alifat på sin side substitueres, f.eks. med -OR 0, hvor R 0 = -aryl (substituent av andre generasjon). Dette gir den funksjonelle gruppen -C 1-8 -alifat-oaryl. -Aryl kan deretter på sin side substitueres igjen, f.eks. med -Cl (substituent av tredje generasjon). Dette gir deretter til sammen den funksjonelle gruppen -C 1-8 -alifat-oaryl-cl. 2 I en foretrukket utførelsesform kan ikke substituenter av tredje generasjon substitueres igjen, dvs. det er da ingen substituenter av fjerde generasjon. I en annen foretrukket utførelsesform kan ikke substituenter av annen generasjon substitueres igjen, dvs. det er da allerede ingen substituenter av tredje generasjon. I denne utførelsesformen kan de funksjonelle gruppene for R 0 til R 19 med andre ord i hvert tilfelle eventuelt substitueres, men de aktuelle substituentene kan ikke deretter på sin side substitueres igjen. 3 I en annen foretrukket utførelsesform kan substituentene av første generasjon ikke substitueres igjen, dvs. det er da verken substituenter av andre generasjon eller substituenter av tredje generasjon. I denne utførelsesformen substitueres de funksjonelle gruppene for R 0 til R 19 i hvert tilfelle med andre ord ikke.

23 22 Foretrukket er forbindelser hvor "alifatsubstituert" eller "sykloalifatsubstituert" betyr alifat eller sykloalifat substituert med -F, -Cl, -Br, -I, -C, -CH 3, -C 2 H, -H 2,-O 2, -SH, -CF 3, -OH, -OCH 3, -OC 2 H eller -(CH 3 ) 2 ; og "arylsubstituert" eller "heteroarylsubstituert" betyr aryl eller heteroaryl substituert med -F, -Cl, -Br, -I, -C, -CH 3, -C 2 H, -H 2, -O 2, -SH, -CF 3, -OH, -OCH 3, -OC 2 H eller -(CH 3 ) 2, i form av racemat; enantiomerer, diastereomerer, blandinger av enantiomerer eller diastereomerer eller en enkelt enantiomer eller diastereomer; baser og/eller salter av fysiologisk forenlige salter eller kationer. For en foretrukket utførelsesform av forbindelsene ifølge oppfinnelsen gjelder det at R 1 og R 2 i fellesskap danner en ring og betegner -CH 2 CH 2 CH 2 - eller -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -. Særlig foretrukket er forbindelser hvor R 1 og R 2 danner en ring og i fellesskap betegner -CH 2 CH 2 CH Dertil er det også foretrukket forbindelser hvor R 3 betegner fenyl, benzyl eller fenetyl, usubstituert eller én eller flere ganger substituert på ringen; -C 1- -alkyl, usubstituert eller én eller flere ganger substituert; -C 4-6 -sykloalkyl, usubstituert eller én eller flere ganger substituert; -pyridyl, -tienyl, -tiazolyl, -imidazolyl, - 1,2,4 triazolyl eller -benzimidazolyl, usubstituert eller én eller flere ganger substituert. 2 Særlig foretrukket er forbindelser hvor R 3 betegner -fenyl, -benzyl, -fenetyl, -tienyl, -pyridyl, -tiazolyl, -imidazolyl, -1,2,4 triazolyl, -benzimidazolyl eller - benzyl, usubstituert eller én eller flere ganger substituert med -F, -Cl, -Br, -C, - CH 3, -C 2 H, -H 2, -O 2, -SH, -CF 3, -OH, -OCH 3, -OC 2 H eller -(CH 3 ) 2 ; -etyl, -npropyl, -2-propyl, -allyl, -n-butyl, -iso-butyl, -sek-butyl, -tert-butyl, -n-pentyl, - iso-pentyl, -neo-pentyl, -n-heksyl, -syklopentyl eller -sykloheksyl, usubstituert eller én eller flere ganger substituert med -OH, -OCH 3 eller -OC 2 H, hvor -tienyl, -pyridyl, -tiazolyl, -imidazolyl, -1,2,4 triazolyl og -benzimidazolyl fortrinnsvis er usubstituert; særlig -fenyl, usubstituert eller én gang substituert med -F, -Cl, -C, -CH 3 ; -tienyl; -etyl, -n-propyl eller -n-butyl, usubstituert eller én eller flere ganger substituert med -OCH 3, -OH eller -OC 2 H, særlig med -OCH 3. 3 For en foretrukket utførelsesform av forbindelsene ifølge oppfinnelsen gjelder det at R betegner -H, -CH 3, -COOH, -COOCH 3, -CH 2 O-fenyl, hvor fenylresten kan

24 23 substitueres med -F, -Cl, -Br, -I, -C, -CH 3, -C 2 H, -H 2,-O 2, -SH, -CF 3, -OH, -OCH 3, -OC 2 H eller -(CH 3 ) 2, eller for -CH 2 OH. Særlig foretrukket er forbindelser hvor R betegner H. 1 Også særlig foretrukket er forbindelser hvor R 6 kan betegne -H; -metyl, -etyl, -CF 3, -benzyl eller -fenyl, hvor benzyl- eller fenylresten kan substitueres med -F, -Cl, -Br, -I, -C, -CH 3, -C 2 H, -H 2, -O 2, -SH, -CF 3, -OH, -OCH 3, -OC 2 H eller - (CH 3 ) 2, Særlig foretrukket er spirosykliske sykloheksanderivater hvor R 6 betegner H. Ytterligere foretrukket er forbindelser hvor R 7, R 8, R 9 og R uavhengig av hverandre betegner -H; -C 1- -alkyl, forgrenet eller rettkjedet, usubstituert eller én eller flere ganger substituert; -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3, -OH, -OCH 3, -H 2, -COOH, -COOCH 3, -HCH 3, -tienyl, -pyrimidinyl, -pyridyl, -(CH 3 ) 2 eller -O 2 ; fortrinnsvis én av restene R 7, R 8, R 9 og R betegner -H; -C 1- -akyl, forgrenet eller rettkjedet, usubstituert eller én eller flere ganger substituert; for -F, -Cl, -Br, -I, - OH, -OCH 3, -COOH, -COOCH 3, -H 2, -HCH 3 eller -(CH 3 ) 2 eller -O 2, mens de øvrige restene er -H; eller to av restene R 7, R 8, R 9 og R uavhengig av hverandre betegner -H; -C 1- -alkyl, forgrenet eller rettkjedet, usubstituert eller én eller flere ganger substituert; for -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH 3, -COOH, -COOCH 3, -H 2, -HCH 3 eller -(CH 3 ) 2 eller -O 2, mens de øvrige restene er -H. Særlig foretrukket er spirosykliske sykloheksanderivater hvor R 7, R 8, R 9 og R uavhengig av hverandre betegner -H, -F, -OH, -Cl eller -OCH 3. 2 Foretrukne utførelsesformer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med de gene- relle formlene (2) har den generelle formel (2.1) eller (2.2) eller (2.3) eller (2.4):

25 24 R 9 R 9 R 8 R 8 (2.1) R 4 R 1 R 4 R 1 (2.2) R 2 R 6 ' R 2 R 3 R 6 R 3 R R' R 9 R 9 R 8 R 8 (2.3) R 4 R 1 R 4 R 1 (2.4) R 2 R 2 R 3 R 3 R 19 R 18 Særlig foretrukne representanter for forbindelsene med de allmenne formlene (2.1), (2.2), (2.3) eller (2.4) er angitt nedenfor: H H E1 E2 H H E3 E4 F

26 2 H H E E6 SO 2 O O H H E7 E8 SO 2 HO Foretrukne utførelsesformer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med de generelle formlene (2.1) har den generelle formel (2.1.1): R 9 R 8 (2.1.1 ) R 4 R 1 R 2 R 3 R A R B hvor R A og R B er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av -H, -C 1-6 -alifat, -C(=O)-C 1-6 -alifat, -C(=O)-C 3-8 -sykloalifat, -C(=O)-C 1-6 -alifat -C 3-8 -sykloalifat, -C(=O)-C 1-6 -alifat-aryl, -C(=O)-C 1-6 -alifat-heteroaryl, -C(=O)- aryl, -C(=O)-heteroaryl, -C(=O)-HC 1-6 -alifat, -C(=O)-HC 3-8 -sykloalifat, -C(=O)-HC 1-6 -alifat-c 3-8 -sykloalifat, -C(=O)-HC 1-6 -alifat-aryl, -C(=O)-HC alifat-heteroaryl, -C(=O)-H-aryl, -C(=O)-H-heteroaryl, -C(=O)-(C 1-6 -alifat) 2,