(12) Translation of european patent specification

Transkript

1 (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. C07F /02 (06.01) A61K 38/0 (06.01) A61P 29/00 (06.01) A61P 3/00 (06.01) C07F /04 (06.01) C07F /06 (06.01) C07K /06 (06.01) C07K /078 (06.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published (80) Date of The European Patent Office Publication of the Granted Patent (86) European Application Nr (86) European Filing Date (87) The European Application s Publication Date () Priority , US, P , US, P (84) Designated Contracting States: (62) Designated Extension States: AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR AL BA RS (73) Proprietor Millennium Pharmaceuticals, Inc., 40 Landsdowne Street, Cambridge, MA 02139, US-USA (72) Inventor ELLIOTT, Eric, L., 3 N. Crescent Circuit, BrightonMA 0213, US-USA FERDOUS, Abu, J., Squire Road, WinchesterMA 01890, US-USA KAUFMAN, Michael, J., 2 Waltham Street, LexingtonMA 02421, US-USA KOMAR, Sonja, A., 68 Thomas Street, BelmontMA 02478, US-USA MAZAIK, Debra, L., 12 Wilson Street, HollistonMA 01746, US-USA MCCUBBIN, Quentin, J., 8 Pinehurst Road, BelmontMA 02478, US-USA NGUYEN, Phoung, M., 126 Gore Street 4, CambridgeMA 02141, US-USA PALANIAPPAN, Vaithianathan, 7 Spruce Circle, AndoverMA 018, US-USA SKWIERCZYNSKI, Raymond, D., 122 Salem Street, AndoverMA 018, US-USA TRUONG, Nobel, T., 26 Stallbrook Street, MilfordMA 0177, US-USA VARGA, Csanad, M., 83 Commonwealth Park W, NewtonMA 0249, US-USA ZAWANEH, Peter, N., 84 Massachusetts Avenue12, CambridgeMA 02139, US- USA (74) Agent or Attorney Plougmann & Vingtoft, Postboks 03 Sentrum, 04 OSLO, Norge (4) Title BORONATE ESTER COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF (6) References Cited: WO-A-02/091 US-A US-A

2 Enclosed is a translation of the patent claims in Norwegian. Please note that as per the Norwegian Patents Acts, section 66i the patent will receive protection in Norway only as far as there is agreement between the translation and the language of the application/patent granted at the EPO. In matters concerning the validity of the patent, language of the application/patent granted at the EPO will be used as the basis for the decision. The patent documents published by the EPO are available through Espacenet ( or via the search engine on our website here:

3 1 Patentkrav 1. En forbindelse med formel (II): eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: A er 0; R a er isobutyl; R a1 er hydrogen; P er R c -C(O)-; R c er -R D ; -R D er 2,-diklorfenyl; hver av R b1 og R b2 uavhengig av hverandre er hydrogen, -CO2H, -OH eller en substituert eller usubstituert alifatisk aryl-, heteroaryl- eller heterocyklylgruppe; hver av R b3 og R b4 uavhengig av hverandre er hydrogen, -CO2H, eller en substituert eller usubstituert alifatisk aryl-, heteroaryl- eller heterocyklylgruppe; eller R b2 og R b4 er hver uavhengig hydrogen, og R b1 og R b3, tatt sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en usubstituert eller substituert kondensert 4- til 8-leddet ikke-aromatisk ring som har 0-3 ringheteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, hvor nevnte ring eventuelt kan være kondensert til en usubstituert eller substituert 4- til 8-leddet ikke-aromatisk ring, eller - til 6-leddet aromatisk ring som har 0-3 ringheteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S; eller R b2 og R b4 er fraværende, og R b1 og R b3, tatt sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en usubstituert eller substituert kondensert - til 6-leddet aromatisk ring som har 0-3 ringheteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, hvor nevnte ring kan være kondensert til en usubstituert eller substituert 4- til 8-leddet ikke-aromatisk ring, eller - til 6-leddet aromatisk ring som har 0-3 ringheteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S; og n er 0 eller Forbindelse ifølge krav 1, hvor hver av R b3 og R b4 uavhengig av hverandre er hydrogen, C1-6alifatiske, eller -(CH2)p-CO2H;

4 2 og p er 0, 1 eller Forbindelse ifølge krav 2, hvor -OC(O)(CR b1 R b2 )ncr b3 R b4 O- er en rest avledet fra sitronsyre. 4. Forbindelse ifølge krav 3, i en i det vesentlige krystallinsk form.. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved formel (III), (IIIa), (IV), (IVa): 1 eller en blanding derav. 6. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved formel (III) eller (IV):

5 3 eller en blanding derav. 7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved formel (III): 8. Forbindelse med formel (I): eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: 1 2 A er 0; R a er isobutyl; R a1 er hydrogen; P er R c -C(O)-; R c er -R D ; -R D er 2,-diklorfenyl; og Z 1 og Z 2 sammen danner en rest avledet fra sitronsyre, hvor atomet som er festet til boron i hvert tilfelle er et oksygenatom, og hvor resten blir dannet ved å fjerne fra sitronsyre et hydrogenatom fra en karboksylsyre-gruppe og et hydrogenatom fra hydroksylgruppen direkte bundet til et karbonatom i en alfa- eller beta-stilling i forhold til karboksylsyregruppen.

6 4 9. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, omfattende forbindelsen ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller en krystallinsk form derav, et fyllstoff og eventuelt et smøremiddel; hvor det farmasøytiske preparatet eventuelt videre omfatter et strømningshjelpemiddel, og eventuelt ytterligere omfatter en buffer, eventuelt hvor den farmasøytiske sammensetningen er en oral farmasøytisk doseringsform, for eksempel en kapsel. 11. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav, hvor den farmasøytiske sammensetningen omfatter: 1 2 a) ca. 0,2 % til omtrent 3 % av forbindelsen som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller en krystallinsk form derav, omtrent 86, % til omtrent 99,8 % av et fyllstoff, som eventuelt er opp til omtrent 1, % av et smøremiddel, eventuelt opp til omtrent % av et strømningshjelpemiddel, og eventuelt opp til omtrent % av en buffer, på vektbasis som en prosentdel av totalvekt; b) omtrent 0,2 % til omtrent 3 % av forbindelsen som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller en krystallinsk form av denne; omtrent 97 % til omtrent 99,8 % av et fyllstoff; og eventuelt opp til 1, % av et smøremiddel, på vektbasis som en prosentdel av totalvekt; eller c) ca. 2 % til ca. 2 % av den forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller en krystallinsk form av denne; og omtrent 98 % til omtrent 99,7 % av et fyllstoff, på vektbasis som en prosent av totalvekten. 12. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav, hvor 3 a) forbindelsen som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller en krystallinsk form derav, er til stede i en mengde på omtrent 0,2 % til omtrent 3 %, på vektbasis som en prosentdel av totalvekt, for eksempel en mengde på ca. 0,2 % til omtrent 2 % på vektbasis som en prosentandel av den totale vekt; og/eller b) fyllstoffet er til stede i en mengde fra 86, % til omtrent 99,8 %, på vektbasis som en prosentdel av totalvekt, for eksempel hvor fyllstoffet er til stede i en mengde på omtrent 97 % til omtrent 99,8 % på vektbasis som en prosent av

7 totalvekt, eller hvor fyllstoffet er til stede i en mengde på omkring 98 % til omkring 99,7 % på vektbasis som en prosentandel av den totale vekt; og/eller c) hvor smøremidlet, når det er til stede, er til stede i en mengde opp til 1, % på vektbasis som en prosentandel av den totale vekt, for eksempel i en mengde på ca. 1 % på vektbasis som en prosentandel av den totale vekt; og/eller d) strømningshjelpemiddel, når det er til stede, er til stede i en mengde opp til %, på vektbasis som en prosentdel av totalvekt, for eksempel i en mengde på ca. 1 % på vektbasis som en prosentandel av den totale vekt; og/eller e) buffer, når den er til stede, er til stede i en mengde opp til %, på vektbasis som en prosentdel av totalvekt, for eksempel i en mengde på 2 % på vektbasis som en prosent av totalvekten. 13. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav, hvor 1 2 a) fyllstoffet er valgt fra gruppen bestående av pulverisert cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, silifisert mikrokrystallinsk cellulose, lav-fuktighets mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelseglykolat, pregelatinisert stivelse, og blandinger derav, fortrinnsvis hvor fyllstoffet er valgt fra gruppen bestående av lavt -fuktighets mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelseglykolat, pregelatinisert stivelse, og blandinger derav; og/eller b) smøremiddel, når det er til stede, er valgt fra gruppen bestående av magnesiumstearat, glycerylbehenat, hydrogenert vegetabilsk olje, talkum, sinkstearat, kalsiumstearat, sukrosestearat, natriumstearylfumarat, og blandinger derav, fortrinnsvis hvor smøremiddelet er magnesiumstearat; og/eller c) strømningshjelpemiddel, når det er til stede, er talkum. 14. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav, hvor: 3 -OC(O)(CR b1 R b2 )ncr b3 R b4 O- eller Z 1 og Z 2 danner en enhet avledet fra sitronsyre; fyllstoffet er valgt fra gruppen bestående av lav-fuktighets mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelseglykolat, pregeletanisert stivelse, og blandinger derav; olje, når den er til stede, er magnesiumstearat; strømningshjelpemidlet, når det er til stede, er talkum; og bufferen, når den er til stede, er natriumsitrat. 1. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 14, omfattende krystallinsk form 2.

8 6 16. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, omfattende en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller en krystallinsk form derav, et volumøkende middel; og en buffer. 17. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 16, hvor det volumøkende midlet er til stede i en mengde på omtrent 1 % vekt/volum til % vekt/volum, for eksempel en mengde på 3 % vekt/volum. 18. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, hvor det volumøkende midlet er glycin, og/eller hvor bufferen er natriumsitrat og sitronsyre Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8, i et lyofilisert pulver, eventuelt ytterligere omfattende et volumøkende middel, og en buffer, fortrinnsvis hvor det volumøkende midlet er glycin og/eller hvor bufferen er natriumsitrat og sitronsyre.. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 16 eller 17, hvor: 2 -OC(O)(CR b1 R b2 )ncr b3 R b4 O- eller Z 1 og Z 2 danner en enhet avledet fra sitronsyre; det volumøkende midlet er glycin; og bufferen er natriumsitrat og sitronsyre. 21. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat av forbindelsen (I) som definert i krav 8, som et lyofilisert pulver, hvor fremgangsmåten omfatter trinnene: å kombinere: 3 i. en vandig løsningsmiddelblanding; ii. forbindelse (I) iii. glycin; iv. natriumsitrat og sitronsyre; for å danne en blanding; og lyofilisering av blandingen. 22. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat av forbindelsen med formel (I) som definert i krav 8, som et lyofilisert pulver, hvor fremgangsmåten omfatter trinnene:

9 7 å kombinere: i. en vandig løsningsmiddelblanding; ii. forbindelsen av formel (VIII) hvor A, R a, R a1, P, R c og R D er som definert i krav 8; iii. glycin; og iv. sitronsyre; for å danne en blanding; og lyofilisering av blandingen Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat av forbindelsen (I) som definert i krav 8, som en flytende farmasøytisk doseringsform, idet fremgangsmåten omfatter trinnet med å rekonstituere et lyofilisert pulver av forbindelse (I) med vann for injeksjon. 24. Flytende farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 8, en buffer og eventuelt en tonisitet-modifikator, eventuelt hvori tonisitet-modifikatoren, når den er til stede, er natriumklorid og/eller hvor bufferen er natriumsitrat og sitronsyre, fortrinnsvis hvor: -OC(O)(CR b1 R b2 )ncr b3 R b4 O- eller Z 1 og Z 2 danner en enhet avledet fra sitronsyre; bufferen er natriumsitrat og sitronsyre; og tonisitet-modifikatoren, når den er til stede, er natriumklorid. 2. Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 9 til 24, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av kreft.