1 Kortikosteroider til palliative kreftpasienter; hvorfor og hvordan? Ørnulf Paulsen Overlege, PhD Sykehuset Telemark HF European Palliative Care Research Centre NTNU, Trondheim, Norway 2 Oversikt Forekomst Kortikosteroider biologiske effekter Bivirkninger Kortikosteroider for smerte Kortikosteroider for appetitt Kortikosteroider for fatigue Oppsummering Kommentarer og konklusjon i en klinisk sammenheng Hench and Kendall (from right) 1 Used with permission 1 Glyn, BMJ 1998 3 Kortikosteroider hyppig brukt i palliasjon 5 % av palliative pasienter i Sverige 1 Indikasjoner: appetittløshet, fatigue, redusert allmenntilstand, kvalme, smerte Hospice og palliative enheter: 6-7% fikk kortikosteroider under opphold 2,3 Tredje hyppigst brukte medikament i palliasjon 4,5 I økende grad mot slutten av livet 4 1 Lundstrøm, Acta Oncol 26 2 Denton and Shaw, BMC Pall Care 214 3 Pilkey og Daeninck, Progr Pall Care 28 4 Nauch, Pall Med 24 5 Twycross, Pall Med 1994 1
4 Perifere biologiske virkninger 1. Bred anti-inflammatorisk og immunosuppressiv virkning 1,2 Immunologiske celler: cellulær immunitet > humoral immunitet Pro-inflammatoriske mediatorer og enzymer 2. Metabolsk 1 1 Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis Of Therapeutics 12 th Ed 211 2 Deutchman, Anesthetic Pharmacology 211 5 Virkningsmekanismer ved kreftsmerte Anti-inflammatorisk Inflammatoriske mediatorer f eks prostaglandiner 1,6 Reduserer hevelse Vaskulær permeabilitet 2,3,6 Tumor reduksjon Apoptose (programmert celledød) 4 Hormon (suppresjon av kjønnshormoner) 5 2 Yamada, J Neurosurg 1983 1 Loblaw, J Clin Onc 25 3 Deutschman, Anesthetic Pharmacology 2 nd Ed 4 Kaymaz, Hemat 212 5 Tannock, NEJM 24 6 Vendrell, Mediators Inflamm 215 Illustration: 24 Elsevier Inc 6 Perifere biologiske virkninger 1. Bred anti-inflammatorisk og immunosuppressiv virkning 1,2 Immunologiske celler: cellulær immunitet > humoral immunitet Inkludert immunoglobulin produksjon og fagocytose Pro-inflammatoriske mediatorer og enzymer Cytokiner (TNF-a, IL-1b, IL-6), prostaglandiner, komplement Enzymer (Collagenase) 2. Metabolsk 1 Essentiell for livsoppholdelse Fysiologisk Bivirkning Avhengig av dose og varighet av bruk 1 Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis Of Therapeutics 12 th Ed 211 2 Deutchman, Anesthetic Pharmacology 211 2
7 Bivirkninger av kortikosteroider Søvnløshet, bedre appetitt, vektøkning Psykiatrisk: eufori delirium Hukommelsesreduksjon Måneansikt Kognitiv reduksjon Endret fettfordeling Infeksjoner, soppinfeksjon i munn Benskjørhet Sentral fedme Sukkersyke Muskelsvakhet Blåmerker i hud Hudforandringer Redusert sårtilheling Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis Of Therapeutics 12 th Ed 211 Fardet et al, Drug Saf 27 Dietrich et al, Expert Rev Clin Pharmacol 211 Illustration: Birgitte Lerche-Barlach, 212 Used with permission 8 Bivirkninger Bivirkninger avhengig av den daglige dosen og av varighet av behandling 1,2,3 Økt mortalitet i høye doser over lang tid? 4 Ulik profil mellom de ulike kortikosteroidene? 2 Deksametason mer myopati (muskelsvakhet)? 1 Dietrich, Exp Rev Clin Pharm 211 2 Vecht Neurology 1994 3 Heimdal J Neurooncol 1994 4 Paulsen, J Pain Symptom Manage 213 9 Kortikosteroider i klinisk bruk Kortisol (Hydrokortison) Menstruasjonsforstyrrelser Antiinflammatorisk potens Natrium-retensjon Virkningstid (timer) Ekvivalentdose (mg) 1 1 8-12 (kort) 2 Prednisolon 4.8 12-36 (middels) 5 Metylprednisolon 5.5 12-36 (middels) 4 Deksametason 25 36-72 (lang).75 Adapted from Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis Of Therapeutics 12 th Ed 211 3
1 Anbefaling: Litteraturen støtter at moderate doser av kortikosteroider (f eks metylprednisolon 32 mg eller deksametason 8 mg daglig) kan ha smertestillende effekt hos pasienter med kreftsmerter Og er godt tolerert i moderate doser av kort varighet (Svak anbefaling) 11 Resultater (I) Studie I: Randomisert kross-over studie, 5 dager i hver periode Patienter med avansert kreftsykdom; n=4, 28 kunne evalueres for smerte Metylprednisolone (MP) 16 mg to ganger daglig eller placebo Resultater: Visuell analog skala -1-13 - 1.5 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Antall kapsler Smerte Forbruk av smertestillende Bruera et al, Cancer Treat Rep 1985 12 Resultater Smerte 1 9 8 7 p=.5 NRS -1 6 5 4-1.16 -.68 Day Day 7 3 2 1 Methylprednisolone Placebo 4
13 Resultater Forbruk av smertestillende 35 Mean oral morphine equivalents (mg) 3 25 2 15 1 5 Not sign. Day Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6 Day 7 Methylpredn Placebo 14 Konklusjon i Cochrane review Det er svak evidens for at kortikosteroider har smertelindrende virkning hos kreftpasienter Signifikant smertelindring ble funnet i noen studier, dog av kort varighet Dette kan være viktig for pasienter med dårlig klinisk status Haywood, Cochrane Database of Systematic Reviews 215 15 Appetitt Undersøkt i 1 randomiserte studier 9 studier viser effekt, de fleste 7 (-14) dager Tilsvarende deksametason 3-8 mg daglig Sammenligning 3 vs 6 mg: lik effekt etter 4 uker 1 Deksametason 3 mg daglig samme effekt som megace i 4 uker 2 Signifikant mer bivirkninger 7 2 % muskelsvakhet (myopati) Ikke dokumentert økt matinntak eller vektøkning 1 Moertel, Cancer 1974 2 Willox, BMJ 1984 3 Bruera Cancer Treat Rep 1985 4 Twycross, Pract 1985 5 Della Cuna, Eur J Ca Clin Onc 1989 6 Popiela, Eur J Ca Clin Onc 1989 7 Loprinzi, JCO 1999 8 Bruera, J Pain Sympt Manage 24 9 Yennurajalingam, JCO 213 1 Paulsen, JCO 214 4 Yavuzsen, J Clin Oncol 25 5 Miller, J Pall Med 214 5
16 Resultater Appetitt 1 9 p=.3 EORTC QLQ C3 8 7 6 5 4 3-24 +2 Day Day 7 2 1 Methylprednisolone Placebo 17 Fatigue Undersøkt i 2 randomiserte studier 1,2 Viser effekt hos pasienter med langtkommet kreftsykdom Kortvarige studier 1-2 uker Doser deksametason 6-8 mg daglig Anbefalinger for kortvarige kurer 3 Bivirkninger kan motvirke effekten 1 Yennurajalingam, JCO 213 2 Paulsen, JCO 214 3 Berger, J Natl Compr Canc Netw 216 18 Resultater Fatigue 1 9 p=.3 EORTC QLQ C3 8 7 6 5 4 3-17 +3 Day Day 7 2 1 Methylprednisolone Placebo 6
19 Resultater IL-1ra EORTC ved baseline og biomarkører CRP 1 EORTC QLQ C-3-1 9 8 7 6 5 4 3 2 r s =.4 p<.1 r s =.4 p<.1 IL-6 1 r s =.4 p<.1 Smerte Fatigue Appetittløshet Pain Fatigue Appetite loss Paulsen, PLOS ONE 217 2 Har kortikosteroider effekt på kreftsmerte? På apetittløshet og fatigue? Kreftsmerte: studier viser ulike resultater 1,2,3 Apetittløshet: studier og systematic review viser effekt 3-5 Fatigue: to studier har vist effekt hos pasienter med langtkommet kreftsykdom 2-3,6 1 Bruera, Cancer Treat Rep 1985 2 Yennurajalingam, J Clin Oncol 213 3 Paulsen, J Clin Oncol 214 4 Yavuzsen, J Clin Oncol 25 5 Miller, J Pall Med 214 6 Berger, J Natl Compr Canc Netw 216 21 Systemisk inflammasjon Kortikosteroiders effekt på symptomer: Appetitt og fatigue > kreftsmerte 1-5 Relasjon mellom symptomer og systemisk inflammasjon (CRP, biomarkører) Appetitt og fatigue assosiert > kreftsmerte ikke assosiert 6,7 1 Yennurajalingam, J Clin Oncol 213 2 Paulsen, J Clin Oncol 214 3 Yavuzsen, J Clin Oncol 25 4 Miller, J Pall Med 214 5 Berger, J Natl Compr Canc Netw 216 6 Laird, J Clin Oncol 216 7 Paulsen, PlosOne 217 Illustrasjon: Inflammation ( James O Brien) 7
22 Bør kortikosteroider brukes ved kreftsmerte? Kortikosteroider har trolig ikke en generell effekt på smerte Undergrupper? (Skjelett? Nerve?) Ødemreduksjon antiinflammatorisk Kortikosteroider bør tilstrebes å brukes som kortvarige kurer f eks før strålebehandling Lengre tids behandling Obs bivirkninger. «Prøve og se» 23 Når bør effekten av kortikosteroider evalueres Effekt fra kortikosteroider kan forventes innen en uke 1-5 Data fra appetitt i «Corticosteroids for cancer pain»-studien: 1 2, 1,5 NRS -1 1,,5 Methylprednisolone Placebo, -,5 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 Day Appetitt endring fra baseline 1 Paulsen et al, not published 2 Yennurajalingam, J Clin Oncol 213 3 Paulsen, J Clin Oncol 214 4 Lundstrøm, Acta Oncol 26 5 Bruera, Cancer Treat Rep 1985 24 Den eksistensielle betydningen av kortikosteroider 1 pasienter ble intervjuet med sine erfaringer 4 mg betametasone (tilsvarer deksametason) i 7 dager Før: Belastende symptomer, gradvis forverring, redusert autonomi «Trussel og død» Intervju etter: Bedring av symptomer, forbedrede fysiske evner, normalisering av livet, sterkere automoni «Helse og håp» Lundstrøm, Pall Med 29 8
25 Hvordan seponere kortikosteroider Binyrebark-suppresjon -> plutselig seponering kan være livstruende Kan seponeres innen 3 uker dersom: Dose over deksametason 4-6 mg Har hatt to-dosert behandling Har hatt gjentatte kurer Mindre enn et år siden langtidsbehandling Andre årsaker til binyrebark-suppresjon Rask halvering av dose til prednisolon 7.5 mg/dag, deretter langsom seponering 1 Palliative Care Formulary 4th Ed 26 Konklusjoner Virkninger: anti-inflammatoriske og ødem-reduserende trolig viktigst ved kreftsmerte metabolske virkningene gir bivirkningene Hvor lenge bør kortikosteroider brukes? Videre forskning bør studere virkningsmekanismer og undergrupper av pasienter med kreftsmerte som kan ha effekt av kortikosteroider Kortikosteroider har effekt på kreftrelatert appetitt Kortikosteroider synes å ha effekt på kreftrelatert fatigue Begrunnet behandlingsforsøk og evaluering Tilstreb å bruke som kortvarige kurer Tilstreb å bruke engangs-dosering på morgenen 27Background Paper I Paper II Paper III Paper IV Conclusion Takk for oppmerksomheten E-post: paor@sthf.no 9
1