Oversigt Hvordan optimalisere diabetesbehandlingen? Fokus på glykemisk profil Hvorfor er individuell målsetting viktig? Hvilke faktorer bør jeg overveie? Oversikt over blodsukkersenkende virkemidler Valg av terapi Drug adherence rates in chronic conditions Et veld av faktorer forklarer dette Briesacher BA et al. Pharmacotherapy 2008;28(4): 437-43 Ross SA. Am J Med 2013;126:S38-48 Perspektiv I snitt vil en DM II pasient som er 50 år ha en forventet restlevetid som er 6 år kortere enn uten diabetes. UKPDS Glucose Interventional Trial Dietary Run-in 744 Diet failure FPG >15 mmol/l 5,102 Newly-diagnosed type 2 diabetes 149 Diet satisfactory FPG <6 mmol/l 4209 Randomisation 1977-1991 2,729 Intensive with sulfonylurea/insulin 1,138 (411 overweight) Conventional with diet 342 (all overweight) Intensive with metformin Trial end 1997 Intensive Conventional Intensive P P Seshasai et al. N Engl J Med 2011;364:829-41 5 Mean age 54 years (IQR 48 60) 1
UKPDS forskjell mellom behandlingsgruppene etter endt studie NEJM 2008 Tidlig fokus på optimal behandling er viktig! STENO 2 N=160 DM II med mikroalbuminuri Fulgt 7,8 + 5,5 år Endepunkt: time to death Cardiovascular events Intervensjon: HbA1c < 6.5%, T-chol < 4,5 mm F-TG < 1,7 mm BT < 130/80 RAAS uanset BT Albyl E 75 mg Steno 2 DVS: Intensiv behandling RASKT av DM II lønner seg også på sikt! Gaede P. N Engl J Med. 2008 Feb 7;358(6):580-91 10.108 pasienter, Diabetes 10 år hjertekarsykdom 35 % HbA1c mål < 6 vs. 7-7.9 % Bruk av 3+ tabletter og evt. insulin HbA1c oppnådd 6.4 vs. 7.5 % Planlagt 5 års oppfølging, avsluttet etter 3.5 år Gunstige effekter ved intensiv behandling HR, for mikroalbuminuri: 0,79 (0,69-0,90) HR, utvikling av makroalbuminuri: 0,68 (0,54-0,86) HR, Progresjon av retinopati: 0,67 (0,51-0,87) 2
Hva betyr dette? Langtidseffekter av god glykemisk kontroll tidlig Høyrisiko pasienter med diabetes gjennom mange år har økt risiko for cardiovaskulære events ved meget intensiv terapi Individualisering av målsetting for terapi Faktorer av betydning for målsetting Individuell målsetting HbA1c HbA1c Mål for de fleste omkring 7 %. Hos yngre evt. ned mot 6.5 % HbA1c 7-8 % for pasienter med Lang sykdomsvarighet Betydelig komorbiditet (eks. red. nyrefunksjon) Risiko for hypoglykemi For personer på sykehjem og andre med betydelig reduserte leveutsikter er målet å unngå symptomatisk hyperglykemi. Det oppnås hos de fleste når blodsukkeret sjelden overstiger 12-14 mmol/l. Individuell målsetting får betydning for valg av antidiabetisk behandling - Ut fra viten om forventet HbA1c reduksjon av vurderte behandlingsalternativer 3
Insulin / SU / GLP-1 / DPP4I GLP-1 / DPP4I GLP-1 / DPP4I TZD Førstevalg i behandlingen er fortsatt SGLT2I Metformin, insulin Bromokriptin Metformin, TZD Henvis til frisklivssentralen! Heretter kommer metformin Glucophage på markedet siden 1960 (14) Aktiverer AMP-aktiveret protein kinase God dosis-responskurve Pris: 2,4 kr/dag (14) Bailey CJ. Metformin. The gold standard. ISBN 9870470725429 Metformin: Mechanism of Action Effect of Metformin in Type 2 Diabetes: HbA 1c 4
Metformin - bivirkninger GI-kanal (30 %) (16) - få % må stoppe behandling Diarre, kvalme og opkast, flatulens. Mindskes ved langsom optitrering og dosering til måltider. Kan hemme B12-optak Hypoglykemi kun ved kombinasjon med SU / insulin Obs. laktatacidose 3-5/100.000 personår (17) (16) Josephkutty S. Diabetes Med 1990;7:510-4 (17)Koski RR. DOI: 10.1177/0145721706294260 Laktatacidose - forholdsregler Minste effektive dosis ved Cl 30-45 ml/min halver max dose, seponer ved < 30. Pause til dehydrerte og ifm. i.v. radiokontrast (min. 48 timer) Unngå ved eksessiv alkoholforbruk eller leversvikt (22) Douchet J. Diabetes Metab 2005;31:5s98-104 From the triumvirate to the ominous octet: Januvia a new paradigm for the treatment of T2D 1,2 Humalog Humulin Insulatard Novorapid Lantus Toujeo Tresiba Amaryl Decreased insulin secretion Glimeperid Glibenclamid Mindiab NovoNorm Repaglinide Increased glucagon secretion Trajenta Galvus Onglyza Islet α-cell Decreased incretin effect Hyperglycaemia Byetta Bydureon Victoza Lyxumia Trulicity Glucobay Increased lipolysis Jardiance Forxiga Increased glucose re-absorption Glucophage Metformin Competact Increased Janumet hepatic Eucreas glucose production Komboglyze Jentadueto Xiduo Synjardy Neurotransmitter dysfunction T2D, Type 2 Diabetes. 1. Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773 795; 2. Adapted from: Tahrani AA, et al. Lancet. 2011;378:182 197. Actos Decreased Pioglitazone glucose uptake 2. Linje behandlingsvalg Sulfonylurinstoffer Dipeptidyl-peptidasehemmere SGLT2-hemmere GLP-1 analoger Basal-insulin Sulfonylurinstoffer (SU) Første SU i 1954 I Norge kun 2. generasjonspreparater: HbA1c-fald: 1,5-2,0 % - nonlineær dose-respons. Ca. 50 % av nydiagnosticerte oppnår akseptabel kontroll 15-20 % har ingen eller kun begrenset effekt (1) (9): Lebovitz HE. Joslin s Diabetes Mellitus 1994; 508-29. Generisk Handelsnavn Døgndosis/mg Pris/døgn i kr Glibenklamid 7*1 (-10,5) 1,8 Glipizid Mindiab 10*1 (-15) 2,0 Glimepirid Amaryl 4*1 (-6) 1,8 5
Plasma Glucose (mg/dl) Plasma Insulin (pmol/l) 15.11.2017 Sulfonylureas: Mechanism of Action Bivirkninger Tap av effekt over tid UKPDS etter 6 år ikke nok effekt (1) Vektøking ca. 2-6 kg må forventes (2) Risiko for hypoglykemi (3 % per år (3)): uregelmessig livsstil nedsatt karbohydrat inntak høy alder nyre/leversvikt CrCl < 30 ml/min. Kombinasjonsterapi Alkohol- og medisin-interaksjoner (1) Wright et al. UKPDS 57. Diabetes Care 2002;25:330-6 (2) Inzucchi SE.JAMA 2002;287:360-372 (3) Czech M et al. BMC Endocr Disord 2015 Hvem er kandidat for SU i 2. linje? Yngre pasienter Ikke økt risiko for hjertekar-sykdom Ingen risikofaktorer for hypoglykemi 2. Linje behandlingsvalg En gastrointestinal Incretin Effect : ble allerede beskrevet for nesten 30 år siden Sulfonylurinstoffer Dipeptidyl-peptidasehemmere SGLT2-hemmere GLP-1 analog Basal-insulin 200 150 100 50 Oral Glucose Tolerance Test og tilsvarende intravenøs glukose load 400 50 g Glucose 300 200 100 N=6 0 30 0 30 60 90 120 150 180 210 Tid (Min) Oral 0 30 0 30 60 90 120 150 180 210 Tid (Min) IV IV=intravenøs Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492 498. 6
DPP4-I Øker GLP-1 ca. *2 Forventet HbA1c-fall: 0,8 % Lett økt risiko for ØLI, sinuitt og pancreatitt i metaanalyser, men ellers ikke mange bivirkninger Madsbad. Lancet 2009;373-438-9 Navn Generisk Pris/d Dose Obs Januvia Sitagliptin 13,- 100mg*1 Ingen CYP interaksjon. (OBS redusert nyrefunksjon) Galvus Vildagliptin 12,- 50mg*2 (Redusert leverfunksjon) Undersøkt hos meget gamle. Ingen CYP interaksjon Onglyza Saxagliptin 13,- 5mg*1 OBS: CYP3A4/5 metabolisering til aktiv substans Trajenta Linagliptin 12,- 5mg*1 Uproblematisk ved redusert nyrefunksjon. Adverse CV events led the FDA to require demonstration of CV safety for new glucose-lowering drugs FDA guidance for CV outcome data: meta-analysis limits and outcome trial requirements 1961 2005 2007 2008 2008 2012 UGDP study: tolbutamide discontinued due to increased CV mortality vs other treatment groups 1 Muraglitazar found to potentially increase CV risk during FDA assessment 2 Rosiglitazone associated with increased risk for MI and CV-related death 3 ACCORD study: intensive glucose lowering was associated with increased all-cause mortality 4 HR 1.22 (95% CI: 1.01 1.46); p = 0.04 New FDA requirements 5 New EMA requirements 6 New diabetes drugs should demonstrate CV safety with meta-analysis and a CVOT Sponsor withdrew application 1 Withdrawn in the EU 1 Use restricted in US 1 * *In 2013, FDA panel voted to reduce safety restrictions on rosiglitazone 7 Upper bound of 2-sided 95% CI Post-marketing CV trial(s) generally not necessary if < 1.3 If overall risk benefit analysis supports approval, postmarketing CV trial(s) needed to prove < 1.3 0.5 1.0 1.3 1.8 2.0 RR of incidence of CV events with investigational agent vs control Inadequate data to support approval 1. Nissen. Ann Intern Med 2012;157:671 2. 2. Nissen et al. JAMA 2005;294:2581 6. 3. Nissen et al. N Engl J Med 2007;356:2457 71. 4. ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545 59. 5. FDA Guidance for Industry. 6. EMA Guidelines. 7. FDA Safety Information. 39 http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071627.pdf. 40 DPP4 hemmere og GLP1-analoger foreløpig uten effekt på CV outcome HR: 1.0 (95% CI: 0.89, 1.12) SAVOR-TIMI 53 (saxagliptin) HR: 0.98 (95% CI: 0.88, 1.09) TECOS (sitagliptin) Scirica BM et al. NEJM 2013;369(14):1317-26 HR: 0.96 (95% CI: UL 1.16) EXAMINE (alogliptin) 2013 2014 2015 DPP-4 inhibitors* Lixisenatide HR: 1.02 (95% CI: 0.89, 1.17) ELIXA 41 7
Hvem er kandidat for DPP4I i 2. linje? Pasienter med risiko for hypoglykemi og overvekt Trygge, men endrer ikke på kardiovaskulær risikoprofil. 2. Linje behandlingsvalg Urinary glucose excretion via SGLT2 inhibition 1 Filtered glucose load > 180 g/day Sulfonylurinstoffer Dipeptidyl-peptidasehemmere SGLT2-hemmere GLP-1 analoger Basal-insulin SGLT2 SGLT2 inhibitor SGLT1 SGLT2 inhibitors reduce glucose reabsorption in the proximal tubule, leading to urinary glucose excretion * and osmotic diuresis 1. Bakris et al. Kidney Int 2009;75;1272 7. 46 EMPA-REG OUTCOME Randomised, double-blind, placebo-controlled CV outcomes trial Objective To examine the long-term effects of empagliflozin versus placebo, in addition to standard of care, on CV morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes and high risk of CV events Key inclusion criteria Adults with type 2 diabetes HbA1c 7 10%* Established cardiovascular disease Prior myocardial infarction, coronary artery disease, stroke, unstable angina or occlusive peripheral arterial disease Key exclusion criteria egfr<30 ml/min/ 1.73 m 2 CV, cardiovascular 47 Trial design Screening (n=11531) Randomised and treated (n=7020) Study medication was given in addition to standard of care Glucose-lowering therapy was to remain unchanged for first 12 weeks Primary outcome: 3-point MACE Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Time to first occurrence of CV death, non-fatal MI or non-fatal stroke Key secondary outcome: 4-point MACE Time to first occurrence of CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke or hospitalisation for unstable angina The trial was to continue until at least 691 patients experienced an adjudicated primary outcome event 48 8
CV risk factor management at baseline CV risk factor management at baseline Glycemic management HbA1c, % 8.07 ± 0.85 Any metformin 74.0% Glycemic management HbA1c, % 8.07 ± 0.85 Any metformin 74.0% Any insulin 48.2% Any insulin 48.2% Blood pressure management SBP/DBP, mmhg 136/77 SBP <140 and DBP <90 mmhg 61.3% Blood pressure management SBP/DBP, mmhg 136/77 SBP <140 and DBP <90 mmhg 61.3% Any BP-lowering drug 95.0% Any BP-lowering drug 95.0% ACE inhibitor/arb 80.7% ACE inhibitor/arb 80.7% Lipid management LDL-cholesterol, mg/dl 85.6 ± 35.7 Statin 77.0% Lipid management LDL-cholesterol, mg/dl 85.6 ± 35.7 Statin 77.0% Anti-platelet therapies Acetylsalicylic acid 82.7% Anti-platelet therapies Acetylsalicylic acid 82.7% Data are mean ± SD or % in 7020 patients treated with 1 dose of study drug. Data are mean ± SD or % in 7020 patients treated with 1 dose of study drug. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28. 49 50 3-point MACE CV death Empagliflozin 10 mg HR 0.85 (95% CI 0.72, 1.01) p=0.0668 Empagliflozin 25 mg HR 0.86 (95% CI 0.73, 1.02) p=0.0865 Empagliflozin 10 mg HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p=0.0016 Empagliflozin 25 mg HR 0.59 (95% CI 0.45, 0.77) p=0.0001 Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 51 52 All-cause mortality Hospitalisation for heart failure HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p<0.0001 HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p=0.0017 RRR 32 % RRR 35 % ARR 2.6% ARR 1.4% RRR; relativ risikoreduksjon, ARR; absolutt risikoreduksjon RRR; relativ risikoreduksjon, ARR; absolutt risikoreduksjon Cumulative incidence function. HR, hazard ratio Kaplan-Meier estimate. HR, hazard ratio 53 54 9
Jardiance (empagliflozin) Bivirkninger: Svært vanlige ( 1/10): Stoffskifte/ernæring: Hypoglykemi ved kombinasjon med sulfonylurea eller insulin. Vanlige ( 1/100 til <1/10): Hud: Pruritus (generell). Infeksiøse: Vaginal moniliasis, vulvovaginitt, balanitt og andre genitale infeksjoner, urinveisinfeksjon. Nyre/urinveier: Økt urinering. Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100): Hjerte/kar: Volumdeplesjon. Nyre/urinveier: Dysuri. 55 56 Jardiance (empagliflozin) Basert på virkningsmekanismen kan osmotisk diurese sammen med terapeutisk glukosuri gi en liten reduksjon i blodtrykket. Forsiktighet bør derfor utvises hos pasienter hvor blodtrykksfall kan utgjøre en risiko (f.eks. ved kjent kardiovaskulær sykdom, pasienter på antihypertensiv behandling med tidligere hypotensjon eller pasienter >75 år). Nøye overvåkning av volumstatus og elektrolytter anbefales ved tilstander som kan føre til væsketap. Midlertidig behandlingsavbrudd bør vurderes til væsketapet er korrigert. Midlertidig behandlingsavbrudd bør vurderes ved kompliserte urinveisinfeksjoner. Begrenset erfaring ved hjertesvikt NYHA klasse I-II, og ingen erfaring ved NYHA klasse III-IV. Jardiance (empagliflozin) Forsiktighetsregler: Skal ikke brukes ved diabetes mellitus type 1 eller til behandling av diabetisk ketoacidose. Effekten avhenger av nyrefunksjonen. Vurdering av nyrefunksjonen anbefales før behandlingsstart, minst årlig under behandlingen og ved tilleggsbehandling med legemiddel som kan redusere nyrefunksjonen. Skal ikke initieres ved moderat nedsatt nyrefunksjon. Seponering anbefales ved utvikling av redusert nyrefunksjon (egfr <45 ml/minutt/1,73 m 2 eller Cl CR <45 ml/minutt). Skal ikke brukes ved terminal nyresvikt (ESRD) eller ved dialyse, da effekt ikke er forventet. Leverskade er rapportert, men årsakssammenheng er ikke fastslått. 57 58 Hvem er kandidat til behandling med SGLT2 hemmer? Blodsukkersenkning på linje med andre perorale preparater, mens insulin og GLP-1 analoger er i en klasse for seg. Pasienter med etablert hjertekar-sykdom Pasienter med diabetes og hjertesvikt Ved behov for vektreduksjon Ingen hypoglykemi ved denne behandling 2. Linje behandlingsvalg Sulfonylurinstoffer Dipeptidyl-peptidasehemmere SGLT2-hemmere GLP-1 analog Basal-insulin Obs. økt risiko for genitale sopp-infeksjoner, muligvis UVI og sjeldent volumendeplesjon og meget sjeldent ketoacidose. Må derfor kuttes ut ved interkurrent lidelse på samme måte som metformin og ACE-hemmer/A2 blokker. 59 10
GLP-1 RA Effekt av dulaglutide Madsbad. Lancet 2009;373-438-9 Dungan et al. AWARD-6. Lancet 2014 Effekt av lixisenatide NEJM 2015; 373-2247-57 Non-inferiority studie Endepunkt: 4P MACE, follow-up 2.1 år Lixisenatide 10/20 mcg vs. placebo Inklusjonskriterier: 30+ år, DM II og historie med akutt koronar syndrom, HbA1c 5.5-11.0 % Eksklusjonskriterier: Bruk av GLP-1 analog eller DPP4I. Tidl. CABG eller planlagt CABG/PCI. Tidl. Pancreatitt, genetisk disponert til MTC 4P MACE 11
LEADER CVOT for liraglutid Dobbelblindt, randomisert placebokontrollert 9340 pasienter med T2DM Median follow-up 3.8 år 3P MACE (kardiovask. Død, nonfatal MI, nonfatal stroke) HbA1c 7.0+ % 50+ år og etablert kardiovaskulær sykdom eller 60+ og min. 1 risikofaktor for hjertekarsykdom Effekt Vektreduksjon 2.3 kg BT -1.2/+0.6 mm Hg, puls +3/min 3P MACE HR 0.87 (0.78-0.97) Kardiovask. Død HR 0.78 (0.66-0.93) Ingen forskjell for stroke, AMI, hosp. hjertesvikt 3P MACE sen effekt Bivirkninger 12
Hvem er kandidater for GLP1 analog? Pasienter med relativt stort behov for HbA1c reduksjon (større effekt enn tabletter, nesten samme effekt som insulin) Pasienter med overvekt/fedme (samme vektreduksjon som SGLT2 hemmere). Ingen hypoglykemi-problematikk (akkurat som DPP4 hemmere og SLGT2 hemmere) Må injiseres Er relativt dyrt Gir GI-bivirkninger hos et mindretal. 2. Linje behandlingsvalg Sulfonylurinstoffer Dipeptidyl-peptidasehemmere SGLT2-hemmere GLP-1 analog Basal-insulin 73 Glargin og detemir: Ikke mere effektivt, men reduserer nattlige hypoer ved DM II sml. med NPH Horwath K et al. Long-acting insulin analogues vs NPH for type 2 diabetes. CD005613. Hvordan starter jeg opp? Mix-insulin vs. Multiinjeksjonsregime: Bedre effekt av multiinjeksjonsregime uten flere hypoglykemier eller større vektøking. 13
Brukbar algoritme kan finnes i Levemir s felleskatalog-tekst. N= 4961 HbA1c 8,9 % DM II 12,3 år Randomisert Fulgt 24 uker Tilrådes dog: BS-måling *2/dag, hhv fastende samt før hhv. 2 timer etter kveldsmat et par ganger i uken Riddle MC. The treat-to-target trial. Diabetes Care 2003;16(11):3080-6 (Glargin vs NPH) Hermansen K. Diabetes Care 2006;29_1269-74 (Detemir vs. NPH) Rosenstock J. Diabetologia 2008;51:408-416 (Detemir vs Glargin) Hvordan opptitrere? Brug algoritme *2/uke de fleste kan selv hvis de følges opp! Davies. Diabetes Care 2005;28(6):1282-8 Dosering av basalinsulin the sky is the limit? Max-dose typisk 0,4-0,5 E/kg. Hvis faste-blodsukre og HbA1c er i mål: Hvis nattlige hypoglykemier og framdeles tendens til å ligge høyt i blodsukker på kvelden reduser basalinsulin litt og vurder alternativer: Livsstilsintervensjon (måltidsstørrelse, fysisk aktivitet osv) Addisjon av måltidsinsulin (Addisjon av GLP-1 analog - 5.22) Ved behov for måltidsinsulin Måltidsinsulin: 4 E til største måltid Økes med 1 E*2/uke hvis 2-timers verdi er > 8 mm. Når dette er oppnådd, og hvis HbA1c enda ikke er plass: tillegg til et nytt måltid Hvornår må jeg overveie basal insulinanalog til min DM II pasient? Titreringsalgoritme gir nattlige hypoglykemier som er begrensende, OG Forsøk med insulin på morgenen, 2-gangs terapi og/eller multiinjeksjonsregime er gjort, eller Manglende evne til å administrere behandlingen selv hjemmesyk *1 vs. *2 14
Er dette ikke godt nok Vurder basal bolus Vurder kombinasjon med andre perorale antidiabetika Vurder insulin-analog Dokumentert lavere forekomst av hypoglykemier Ikke mer effektivt til senkning av HbA1c Når skal insulin vurderes som 2. linje Insulin kan alltid redusere blodsukkeret vurder ved behov for stor blodsukker-senkning Bivirkninger i form av hypoglykemi og vektøking er forventelig Effekt avhenger av mange variable Motivasjon Opplæring Regime Kombinasjon med andre perorale antidiabetika Hva er problemene i dag? Relevante råd Stor mangel på head-to-head studier Evidensen viser bare gjennomsnitt, ikke hvem som responderer og hvorfor Ikke alle har gagn av intensiv glukosereduksjon (negativt utkomme av ACCORD) Bruk 3M som basis Ytterligere 1-2 OAD / injeksjoner kan tillegges hvis bivirkninger kan minimeres. Overvei insulin hvis HbA1c ved start > 10-12 % Takk for oppmerksomheten! Effekt på HbA1c 1.0-1.8% Høy Evidens Makrovaskulær sykdom Ingen effekt Reduksjon empagliflozin Reduksjon liraglutid Ingen dokumentert effekt Evidens Mikrovaskulær sykdom Reduksjon Reduksjon empagliflozin Reduksjon liraglutid Reduksjon 15