Referanseområdeprosjekt

Psykofarmakologisk Avdeling, Diakonhjemmet Sykehus Referanseområdeprosjekt 2005-2008 Samarbeidsprosjekt med Klinisk Farmakologisk Avdeling ved St.Olavs Hospital Prosjektleder ved Prosjektgruppe: Magnhild Hendset Helge Refsum, Monica Hermann, Ida Rudberg, Tore Haslemo, Håvard Bentsen, Espen Molden, Dag Solberg og Magnhild Hendset Utarbeidet av Magnhild Hendset April 2008

Innhold Kapittel 1: Bakgrunn... 4 Kapittel 2: Metode... 5 Arbeidsform... 5 Datagrunnlag... 6 Databehandling... 7 Kapittel 3: Legemidler... 8 Legemiddelgrupper... 8 Antidepressiva... 9 Amitriptylin (amitriptylin + nortriptylin... 10 Citalopram... 10 Duloksetin... 11 Escitalopram... 11 Fluoksetin (fluoksetin + demetylfluoksetin)... 12 Fluvoksamin... 13 Klomipramin (klomipramin + demetylklomipramin)... 13 Mianserin (mianserin + demetylmianserin)... 14 Mirtazapin... 15 Nortriptylin... 15 Paroksetin... 16 Sertralin... 17 Venlafaksin (venlafaksin + o-demetylvenlafaksin)... 17 Antipsykotika... 19 Amisulprid... 20 Aripiprazol (aripiprazol + dehydroaripiprazol)... 20 Flupentiksol... 21 Haloperidol... 21 Klorprotiksen... 22 Klozapin... 23 Levomepromazin... 23 Olanzapin... 24 2

Perfenazin... 24 Quetiapin... 25 Risperidon (risperidon + 9-hydroksyrisperidon)... 26 Sertindol... 26 Ziprasidon... 27 Zuklopentiksol... 27 Antiepileptika... 29 Fenobarbital... 30 Fenytoin... 30 Gabapentin... 30 Karbamazepin (karbamazepin + karbamazepinepoksid)... 31 Klonazepam... 31 Lamotrigin... 32 Levetiracetam... 32 Okskarbazepin (monohydroksyokskarbazepin - MHD)... 33 Topiramat... 33 Valproat... 34 Andre legemidler... 35 Atomoksetin... 35 Buprenorfin... 36 Litium... 36 Metadon... 37 Metylfenidat... 37 Benzodiazepiner... 39 Kapittel 4: Oppsummering... 40 Nye referanseområder... 40 Oppsummering... 45 Referanser/ litteratur... 46 Vedlegg... 47 3

1 Kapittel Bakgrunn Terapeutisk legemiddelmonitorering (TDM) innebærer konsentrasjonsbestemmelse av legemiddel i serum. En konsentrasjonsbestemmelse gir et indirekte mål på mengde legemiddel på virkestedet. Serumkonsentrasjonen reflekterer det enkelte individs evne til å absorbere, distribuere, metabolisere og eliminere et legemiddel og kan etter inntak av en gitt dose variere med en faktor på opptil 100 (Andersen S et al.). Denne variasjonen kan være årsak til at noen pasienter har bivirkninger mens andre pasienter har mangelfull effekt ved behandling med samme dose legemiddel. TDM er et nyttig hjelpemiddel for å kvalitetssikre legemiddelbruken. Legemidler er ikke underlagt tilsvarende reguleringsmekanismer som kroppsegne stoffer. Normalområder slik det er etablert innen klinisk medisinsk biokjemi kan derfor ikke overføres til klinisk farmakologiske analyser. For psykofarmaka er sammenhengen mellom konsentrasjon og effekt i varierende grad etablert og dokumentert. De fleste konsentrasjonsområdene baserer seg i stor grad på serumkonsentrasjoner som vanligvis oppnås ved anbefalte eller mest brukte doser og begrepet referanseområde foretrekkes derfor fremfor terapeutisk område. Referanseområdene ved Psykofarmakologisk avdeling (PA) per 1.1.2008 er i stor grad basert på referanseområder fra andre institusjoner i Norge som Klinisk Farmakologisk avdeling ved St.Olavs Hospital (St.OH) og Statens senter for Epilepsi (SSE). Økt datamateriale og nye legemidler på analyserepertoaret har imidlertid gitt mulighet og behov for evaluering og kvalitetssikring av referanseområdene som benyttes ved PA. I desember 2004 ble det vedtatt i lege-/ farmasøytgruppa at det systematisk skulle jobbes med evaluering og etablering av referanseområder. Det ble formulert to hovedmål med referanseområdeprosjektet: Evaluere referanseområdene for alle legemidlene ved Psykofarmakologisk Avdeling Etablere referanseområder for nye legemidler hvor det ikke foreligger et referanseområde Startskuddet for innsamling av datamateriale gikk i januar 2005. Fra PAs side har det hele tiden vært ønske om felles konsensus i fagmiljøet i Norge når det gjelder referanseområder for psykofarmaka da dette ville være en klar styrke for faget klinisk farmakologi. I februar 2007 ble det innledet et samarbeid med St.OH med mål om felles referanseområder. Kontaktperson ved St.OH var overlege Pål Sandvik. I februar 2008 forelå forslag til nye felles referanseområder ved de to institusjonene. Referanseområdene er basert på datamateriale fra både PA og St.OH. Nye referanseområder for antidepressiva, antipsykotika, metylfenidat og atomoksetin ble vedtatt ved PA på gruppemøte (forskning/undervisning) 21.2.2008. Nye referanseområder for antiepileptika og buprenorfin ble vedtatt ved PA på gruppemøte (forskning/undervisning) 3.4.2008. 4

Kapittel2 Metode Arbeidsform I løpet av prosjektperioden var referanseområder og referanseområdeprosjektet oppe til diskusjon på 12 gruppemøter (forskning/undervisning) og fire avdelingsmøter. Det har vært tre arbeidsmøter i tillegg til fem telefonmøter med samarbeidspartner ved St.OH. (Se vedlegg 1). I tidlig fase av prosjektet ble alle legemidlene som analyseres ved PA fordelt mellom medlemmene i forskning- og undervisningsgruppa. Litteratursøk ble utført for alle legemidlene og relevant litteratur i forbindelse med referanseområder og terapeutiske områder ble registrert. Informasjonen er listet under hvert enkelt legemiddel i kapittel 3. I januar 2005 startet innsamling av data for de legemidlene som var prioritert først (amitriptylin, duloksetin, escitalopram, fluvoksamin, klomipramin, nortriptylin, sertralin, amisulprid, aripiprazol, haloperidol, gabapentin, karbamazepin, lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, topiramat, benzodiazepiner, atomoksetin, metylfenidat). Rekvisisjoner med opplysning om dose, tidsintervall og uten åpenbare farmakokinetiske interaksjoner ble plukket ut for de aktuelle legemidlene ved tolkning. Data ble registrert i regneark. Dette var en tidkrevende prosess og det ble derfor parallelt jobbet med å utvikle en statistikkfunksjon for å kunne ta ut data fra avdelingens laboratoriedatabase (Swisslab). I juni 2006 ble statistikkfunksjonen i Swisslab tatt i bruk, men på grunn av en del problemer med tidsregistrering ble det fortsatt plukket ut og registrert rekvisisjoner manuelt. I januar 2007 ble manuell plukking og registrering av rekvisisjoner avsluttet. 5

Datagrunnlag Laboratoriedata fra 1.1.2005 til 31.12.2007 ble brukt som datagrunnlag ved evaluering/beregning av nye referanseområder. Datamaterialet ved PA ble systematisk gjennomgått. Det ble etablert databaser for det enkelte legemiddel. I tilfeller der hvor det var flere målinger per pasient per dose ble median beregnet, og denne verdien ble benyttet for videre beregninger. Inklusjonskriterier: Dosering innenfor anbefalt/mest brukte doseringsintervall Prøver tatt 11-25 timer eller 11-13 timer etter siste dose (for prøver med anbefalt prøvetaking hhv 12-24 timer og 12 ± 1 time etter siste dose). Serumkonsentrasjonen > 0 Alder 65 år Det ble ikke definert uteliggere i datamaterialet. Alle målinger som fylte inklusjonskriteriene ble inkludert. For enkelte av legemidlene var det lite data både ved St.OH og PA. Data ble slått sammen for disse legemidlene (atomoksetin, duloksetin, fluvoksamin, metylfenidat og sertindol) før statistiske beregninger ble utført. Kriteriene for inklusjon i datamaterialet var de samme ved begge institusjonene med unntak av at St.OH ikke hadde mulighet til å sjekke om en pasient hadde flere målinger på en og samme dose. 6

Databehandling På gruppemøter i 2004 og 2005 ble ulike statistiske metoder diskutert for estimering av referanseområder. Både regresjonsanalyse og persentiler av absolutte (målte) serumkonsentrasjoner og dosejusterte serumkonsentrasjoner ble testet. Endelig framgangsmåte med utgangspunkt i persentiler for fastsettelse av øvre og nedre grense av referanseområdet ble vedtatt i samarbeid med St.OH i juni 2007. Ved bruk av dosejusterte serumkonsentrasjoner (konsentrasjon/dose; CD) var det ikke nødvendig å ta hensyn til ulike doseringer og derfor var det ønskelig å beregne persentiler basert på C/D. av absolutte konsentrasjoner og C/ D gav imidlertid svært ulike referanseområder. Ved beregning av referanseområder via C/D persentiler ble områdene svært vide. Disse områdene stemte ikke overens med de konsentrasjonene som faktisk ble målt i doseringsintervallet. Det ble derfor vedtatt å ta utgangspunkt i persentiler av absolutte konsentrasjoner i hele det anbefalte doseringsintervallet. I medisinsk biokjemi er det vanlig å definere referanseområdet som det sentrale 95 % intervallet. Legemidler er imidlertid ikke underlagt tilsvarende reguleringsmekanismer som kroppsegne stoffer. Normalområder slik det er etablert innen klinisk medisinsk biokjemi kan derfor ikke overføres til klinisk farmakologiske analyser. Ulike metoder og prinsipper ble forsøkt og det endte det opp med at 80 % av målingene skulle være innenfor referanseområdet. Det ble derfor vedtatt at det skulle tas utgangspunkt i 10 og 90 persentilen ved beregning av henholdsvis nedre og øvre grense av referanseområdet. Softwaren SPSS versjon 14.0 ble benyttet ved beregning av persentiler ved PA. Beregninger av persentiler ble gjort på eget materiale ved både St.OH og PA. Referanseområdene ble etablert ut fra resultatene fra beregningene ved de to institusjonene. Med utgangspunkt i 10-90 persentilene ble områdene rundet av utover til nærmeste runde tall. Det ble tatt hensyn til antall prøver ved de ulike dosene. (Se vedlegg 2). Metode for databehandling: ble beregnet basert på absolutte (målte) serumkonsentrasjoner 10-90 persentiler ble beregnet ved både St.OH og PA. Basert på resultatene fra begge institusjonene ble det ble tatt utgangspunkt i 10-90 persentilene og rundet utover til nærmeste "runde" tall 7

Kapittel 3 Legemidler Legemiddelgrupper Referanseområdeprosjektet omfatter 49 legemidler fordelt på fem legemiddelgrupper. 1) Antidepressiva: amitriptylin, citalopram, escitalopram, duloksetin, fluoksetin, fluvoksamin, klomipramin, mianserin, mirtazapin, nortriptylin, paroksetin, sertralin, venlafaksin 2) Antipsykotika: amisulprid, aripiprazol, flupentiksol, haloperidol, klorprotiksen, klozapin, levomepromazin, olanzapin, perfenazin, quetiapin, risperidon, sertindol, ziprasidon, zuklopentiksol 3) Antiepileptika: fenobarbital, fenytoin, gabapentin, karbamazepin, klonazepam, lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, topiramat, valproat. 4) Benzodiazepiner: alprazolam, diazepam, flunitrazepam, oksazepam, nitrazepam, zopiklon, zolpidem 5) Andre legemidler: Atomoksetin, buprenorfin, litium, metadon, metylfenidat 8

Antidepressiva Trisykliske antidepressiva (TCA) er den mest studerte klassen av antidepressiva med tanke på TDM. I motsetning til andre klasser av antidepressiva (f. eks. SSRI og MAOI) antas TCA å ha smalt terapeutisk vindu med økt risiko for kardio og CNS toksisitet ved plasmakonsentrasjoner bare fem ganger høyere enn terskelverdi for antidepressiv effekt (Burke & Preskorn). Forhold mellom plasmakonsentrasjon og terapeutisk respons er demonstrert sterkest for nortriptylin, deretter amitriptylin og til en viss grad for klomipramin. Det er i stor grad doseavhengig toksisitet som definerer øvre grense for terapeutisk plasmakonsentrasjonsområde. Ved evaluering av referanseområdene ved PA og St.OH ble det bestemt at referanseområder for TCA i denne omgang ikke skulle baseres på eget datamateriale men vurderes opp mot litteratur og samkjøres slik at det videste området ble gjort gjeldene ved begge institusjoner. basert på PAs datamateriale er imidlertid tatt med for å gi en indikasjon på hvordan datamaterialet stemmer overens med de terapeutiske områdene som er anbefalt i litteraturen. 9

Amitriptylin (amitriptylin + nortriptylin) Referanseområder pr 1.1.2008: Ref.omrd.: 400-900 nmol/l 400-900 nmol/l 400-800 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 400 900 nmol/l 5 67 10 90 90 1150 95 1512 Tabell 3.1: for serumkonsentrasjon av amitriptylin (amitriptylin + nortriptylin) (n = 111). 25 200 mg 9-50 (moder) / 17-93 (metabolitt) Litteratursøk viste rimelig god overensstemmelse mellom referanseområdene som ble brukt ved de to institusjonene og anbefalte områder i litteratur. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Felleskatalogen 2006: Ved endogene depresjoner er terapeutisk plasma - konsentrasjon 100-250 ng/ml (370-925 nmol/l) for amitriptylin og nortriptylin. Felleskatalogen rapporterte i tillegg økt risiko for ledningsforstyrrelse ved nivåer over 300-400 ng/ml (1110-1480 nmol/l). Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 80-200 ng/ml (296-740 nmol/l). Preskorn 1999: Anbefalt område 75-175 µg/l (270-630 nmol/l). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: 50-300 ng/ml (185-1110 nmol/l), Toksisk konsentrasjon (letal): 1500-2000 ng/ml (5550-7400 nmol/l). Citalopram Ref.omrd.: 70-350 nmol/l 70-350 nmol/l 70-350 nmol/l Referanseområdet forblir uendret. 5 50 10 64 90 328 95 424 Tabell 3.2: for serumkonsentrasjon av citalopram (n = 527). 10

20 60 mg Ca. 36 timer Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 70 350 nmol/l. Referanseområdet for citalopram blir derfor uendret. Dette tilsvarer for 13-93 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 30-130 ng/ml (93-403 nmol/l). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: 20-200 ng/ml (62-620 nmol/l), Toksisk konsentrasjon (letal): 500 ng/ml (1550 nmol/l). Duloksetin Ref.omrd.: 30-300 nmol/l 30 280 nmol/l (ikke etablert) 50 350 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 30 300 nmol/l 5 22 10 33 90 287 95 364 Tabell 3.3: for serumkonsentrasjon av duloksetin (n = 185, slått sammen data St.OH + PA). 60 120 mg 8-17 timer Duloksetin er et relativt nytt legemiddel på det norske markedet og det var derfor lite analysedata for dette legemidlet. Data fra PA og St.OH ble slått sammen før statistiske beregninger ble utført. Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ble referanseområdet rundet av til 30 300 nmol/l. Dette tilsvarer 6-87 persentilen. Escitalopram Ref.omrd.: 20-120 nmol/l 25-140 nmol/l 25-115 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 20 120 nmol/l 11

5 15 10 19 90 109 95 137 Tabell 3.4: for serumkonsentrasjon av escitalopram (n = 2506). 10 30 mg Ca. 30 timer Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 20-120 nmol/l. Dette tilsvarer 12-93 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 15-80 ng/ml (47-248 nmol/l). Fluoksetin (fluoksetin + demetylfluoksetin) Ref.omrd.: 400-2500 nmol/l 650 2500 nmol/l 650 2500 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 400 2500 nmol/l 5 316 10 410 90 2406 95 2649 Tabell 3.5: for serumkonsentrasjon av fluoksetin (fluoksetin + demetylfluoksetin (n = 282). 20 60 mg 1-3 døgn (moder) / 4-16 døgn (metabolitt) Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 400-2500 nmol/l. Dette tilsvarer 9-92 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 120-300 ng/ml (396-990 nmol/l). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: 150-500 ng/ml (495-1650 nmol/l), Toksisk konsentrasjon: 1000 ng/ml (3300 nmol/l). 12

Fluvoksamin Ref.omrd.: 60-900 nmol/l 200 700 nmol/l 200 700 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 60 900 nmol/l 5 50 10 76 90 810 95 1083 Tabell 3.6: for serumkonsentrasjon av fluvoksamin (n = 143, slått sammen data PA + St.OH). 100 300 mg 17-22 timer Data fra PA og St.OH ble slått sammen før statistiske beregninger ble utført. Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ble referanseområdet rundet av til 60-900 nmol/l. Dette tilsvarer 7-92 persentilen i datamaterialet. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 150-300 ng/ml (345-690 nmol/l). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: 50-250 ng/ml (115-575 nmol/l), Toksisk konsentrasjon: 650 ng/ml (1495 nmol/l). Klomipramin (klomipramin + demetylklomipramin) Ref.omrd.: 700-1500 nmol/l 700 1500 nmol/l 700 1500 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 700 1500 nmol/l 5 80 10 148 90 1559 95 1846 Tabell 3.7: for serumkonsentrasjon av klomipramin (klomipramin + demetylklomipramin) (n = 82). 50 250 mg 20 timer (moder)/ 36 timer (metabolitt) 13

Litteratursøk viste rimelig overensstemmelse med referanseområdene som ble brukt ved de to institusjonene. Referanseområdet tilsvarer imidlertid 40-90 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 175-450 ng/ml (560-1440 nmol/l). Prescorn et al 1999: Anbefalt område175-400 µg/l (560-1280). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: 90-250 ng/ml (288-800 nmol/l), Toksisk konsentrasjon: 400 ng/ ml (1280 nmol/l). Mianserin (mianserin + demetylmianserin) Ref.omrd.: 150-900 nmol/l 150-700 nmol/l (kun mianserin) 400 2000 nmol/l (sum) Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 150 900 nmol/l (sum) 5 122 10 167 90 938 95 1213 Tabell 3.8: for serumkonsentrasjon av mianserin (mianserin + demetylmianserin) (n = 55). 60 120 mg 17 timer Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 150-900 nmol/l for summen av mianserin og demetylmianserin. Dette tilsvarer 6-89 persentilen i datamaterialet ved PA. PA analyserte tidligere kun modersubstansen. Data er ikke konkluderende med hensyn på aktiviteten til demetylmianserin men metabolitten antas å bidra til total effekt av mianserin (Pinder RM et al.) 1983). For å imøtekomme St.OH ble det på et gruppemøte ved PA vedtatt å analysere både modersubstans og metabolitt samt relatere summen av disse to til referanseområdet. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde (kun mia) 15-70 ng/ml (57-266 nmol/l). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: 40-125 ng/ml (156-488 nmol/l; ikke oppgitt om dette er sum eller kun mia), Toksisk konsentrasjon: 400 ng/ml (1560 nmol/l). Ikke oppgitt om angitte områder gjelder mianserin eller sum mianserin + demetylmianserin. 14

Mirtazapin Ref.omrd.: 50-350 nmol/l 30 250 nmol/l 30 200 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 50 350 nmol/l 5 35 10 51 90 311 95 414 Tabell 3.9: for serumkonsentrasjon av mirtazapin (n = 258). 15 60 mg 20-40 timer Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 50-350 nmol/l. Dette tilsvarer 10-93 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 40-80 ng/ml (152-304 nmol/l). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: 20-300 ng/ml (76-1140 nmol/l). Nortriptylin Ref.omrd.: 200-600 nmol/l 200 550 nmol/l 200 600 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 200 600 nmol/l 5 95 10 109 90 649 95 915 Tabell 3.10: for serumkonsentrasjon av nortriptylin (n = 37, ingen ekskludert). 25 150 mg --- Litteratursøk viste god overensstemmelse med referanseområdene som ble brukt ved de to institusjonene. Referanseområdet tilsvarer imidlertid 28-85 persentilen i PAs datamateriale (alle pasienter uansett alder er inkludert pga. svært lite datamateriale). 15

Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Felleskatalogen 2006: Ved endogene depresjoner er terapeutisk plasma - konsentrasjon 50-140 ng/ml (190-532 nmol/l) for nortriptylin. Felleskatalogen rapporterte i tillegg økt risiko for ledningsforstyrrelse ved nivåer over 170-200 ng/ml (646-760 nmol/l). Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 70-170 ng/ml (266-646 nmol/l), Preskorn et al 1999: Foreslått område 50-150 µg/l (190-570 nmol/l). Paroksetin Ref.omrd.: 40-400 nmol/l 70 450 nmol/l 70 450 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 40 400 nmol/l 5 24 10 41 90 401 95 491 Tabell 3.11: for serumkonsentrasjon av paroksetin (n = 214). 20 60 mg Ca 24 timer Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 40-400 nmol/l. Dette tilsvarer 10-91 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 70-120 ng/ml (210-360 nmol/l). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: 10-75 ng/ml (30-225 nmol/l), Toksisk konsentrasjon: 350-400 ng/ml (1050-1200 nmol/l). Tasker T et al. 1989: 50% respondere når plasmakonsentrasjonen var < 30 nmol/l og 76% respondere når plasmakonsentrasjonen var mellom 120 og 360 nmol/l, studien inkluderte 94 pasienter. Van den Berg SJ et al. 1995: Høye plasmakonsentrasjoner hos CYP2D6 PM kan resultere i økt forekomst av antikolinerge bivirkninger. 16

Sertralin Ref.omrd.: 20-250 nmol/l 30 175 nmol/l 30 175 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 20 250 nmol/l 5 18 10 26 90 219 95 291 Tabell 3.12: for serumkonsentrasjon av sertralin (n=938 + St.OH; kun 200 mg). 50 200 mg 22-36 timer Data fra PA og St.OH (kun 200 mg) ble slått sammen før statistiske beregninger ble utført. Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt ble referanseområdet rundet av til 20-250 nmol/l. Dette tilsvarer 6-93 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 10-50 ng/ml (29-145 nmol/l). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: 50-250 ng/ml (145-725 nmol/l), Toksisk konsentrasjon: 290/1600 ng/ml (841/4640 nmol/l). Venlafaksin (venlafaksin + o-demetylvenlafaksin) Ref.omrd.: 400-2000 nmol/l 450 2500 nmol/l 450 2500 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 400 2000 nmol/l 5 334 10 442 90 2028 95 2379 Tabell 3.13: for serumkonsentrasjon av venlafaksin + o-demetylvenlafaksin (n = 1404). 75 375 mg 5 timer (moder) / 11 timer (metabolitt) 17

Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 400-2000 nmol/l. Dette tilsvarer 8-90 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 195-400 ng/ml (722-1480 nmol/l). TIAFT (The international Association of Forensic Toxicologists): Terapeutisk område: 250-750 ng/ml (925-2775 nmol/l), Toksisk konsentrasjon: 1000-1500 ng/ml (3700-5550 nmol/l). 18

Antipsykotika For antipsykotiske legemidler som klozapin, haloperidol, olanzapin, risperidon, quetiapin, amisulprid og ziprasidon er plasmakonsentrasjonen vist å korrelere bra med dopamin (D2) reseptor occupancy (Mauri et al.). Sammenhengen mellom effekt og serumkonsentrasjon er imidlertid i liten grad dokumentert. Tradisjonelt er TDM mest utbredt ved bruk av klozapin, dette skyldes den alvorlige bivirkningprofilen til dette legemidlet. 19

Amisulprid Ref.omrd.: 100-1500 nmol/l 400-1500 nmol/l 50 400 nmol/l / 400-1500 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 100 1500 nmol/l 5 85 10 128 90 1326 95 1571 Tabell 3.14: for serumkonsentrasjon av amisulprid (n = 310 + St.OH n =?). 50 1200 mg Ca. 12 timer Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 100-1500 nmol/l. Dette tilsvarer 6-95 persentilen i PAs datamateriale. For akutte psykotiske episoder anbefales doser på 400-800 (1200) mg. Hos pasienter med overveiende negative symptomer anbefales doser på 50-300 mg (SPC). Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 100-400 ng/ml (270-1080 nmol/l). Bergemann N 2004: Terapeutisk plasmakonsentrasjon på (368 ng/ml) 994 nmol/l var assosiert med stabil klinisk forbedring. Aripiprazol (aripiprazol + dehydroaripiprazol) Ref.omrd.: 200-1300 nmol/l 300 1700 nmol/l (tentativt) 350 1700 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 200 1300 nmol/l 5 192 10 280 90 1298 95 1570 Tabell 3.15: for serumkonsentrasjon av aripiprazol (aripiprazol + dehydroaripiprazol) n = 483 + St.OH n = 349). 10 30 mg Ca. 75 timer 20

Data fra PA og St.OH ble slått sammen før statistiske beregninger ble utført. Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ble referanseområdet rundet av til 150-1400 nmol/l. Dette tilsvarer 3-93 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Molden E et. al 2006: Foreslått referanseområde 330-1210 nmol/l for summen av aripiprazol og dehydroaripiprazol. Flupentiksol Ref.omrd.: 1-15 nmol/l 2-8 nmol/l 2-8 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 1 15 nmol/l 5 1 10 1 90 12 95 17 Tabell 3.16: for serumkonsentrasjon av flupentiksol (n = 81 + St.OH n =?). 1 15 mg (p.o) Ca. 35 timer Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 1-15 nmol/l. Dette tilsvarer 12-95 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde > 2 ng/ml (> 4.6 nmol/l). Haloperidol Ref.omrd.: 2-25 nmol/l 7 30 nmol/l 7-25 / 15-50 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 2 25 nmol/l 5 2 10 2 90 24 95 32 Tabell 3.17: for serumkonsentrasjon av haloperidol (n = 101 + St.OH n =?). 21

1 20 mg (p.o) --- Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 2-25 nmol/l. Dette tilsvarer 12-91 persentilen i PAs datamateriale Samtidig med oppstart av referanseområdeprosjektet begynte avdelingen å konsentrasjonsbestemme redusert haloperidol. Analyseresultatet av denne metabolitten ble ikke utgitt på svarbrev, men ble registrert i Swisslab. Ved evaluering av nytteverdi av denne metabolitten ble det i 2008 bestemt å avslutte analysen av redusert haloperidol. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 5-17 ng/ml (14-46 nmol/l). Klorprotiksen Ref.omrd.: 10-100 nmol/l 100 800 nmol/l 150 1000 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 10 100 nmol/l 5 3 10 5 90 64 95 103 Tabell 3.18: for klorprotiksen (n = 206 + St.OH n = 148). 15 300 mg Ca. 15 timer Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 10-100 nmol/l. Dette tilsvarer 37-95 persentilen i PAs datamateriale Klorprotiksen er et høydoseantipsykotikum og tidligere referanseområde har tatt utgangspunkt i bruk av klorprotiksen som primær antipsykotisk medikasjon. Bruken av dette legemidlet har imidlertid endret seg over tid og det brukes i dag hovedsakelig som tilleggsmedikasjon. Det nye referanseområdet har tatt utgangspunkt i de dosene som vanligvis brukes i dag og disse er lavere enn ved primærmedikasjon. Referanseområdet har derfor blitt vesentlig endret og lavere enn det tidligere referanseområdet. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 20-200 ng/ml (64-640 nmol/l). 22

Klozapin Ref.omrd.: 300-2500 nmol/l 200 2000 nmol/l 450 2500 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 300 2500 nmol/l 5 278 10 405 90 2270 95 2685 Tabell 3.19: for serumkonsentrasjon av klozapin (n = 1289). 100 900 mg Ca. 12 timer Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 300-2500 nmol/l. Dette tilsvarer 6-93 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 350-600 ng/ml (1085-1860 nmol/l). Mauri MC et al 2007: Terskelverdi 350-420 ng/ml (1085-1302 nmol/l) for å øke sannsynlighet for klinisk respons. Greenwood-Smith C et al 2003: Tilfeller med kramper ved klozapinkonsentrasjoner over 1000 ng/ml (3100 nmol/l). Økt risiko for bivirkninger i området 1000-2000 ng/ml (3100-6200 nmol/l). Levomepromazin Ref.omrd.: 10-300 nmol/l 150 800 nmol/l 150 1500 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 10 300 nmol/l 5 11 10 14 90 158 95 228 Tabell 3.20: for serumkonsentrasjon av levomepromazin (n = 164 + St.OH n = 272). 25 400 mg 15-80 timer 23

Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 10-300 nmol/l. Dette tilsvarer 4-99 persentilen i PAs datamateriale. Levomepromazin er et høydoseantipsykotikum og tidligere referanseområde har tatt utgangspunkt i bruk av levomepromazin som primær antipsykotisk medikasjon. Bruken av dette legemidlet har imidlertid endret seg over tid og det brukes i dag hovedsakelig som tilleggsmedikasjon. Det nye referanseområdet har tatt utgangspunkt i de dosene som vanligvis brukes i dag og disse er lavere enn ved primærmedikasjon. Referanseområdet har derfor blitt vesentlig endret og lavere enn det tidligere referanseområdet. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 15-60 ng/ml (45-180 nmol/l). Olanzapin Ref.omrd.: 30-200 nmol/l 30 200 nmol/l 30 200 nmol/l Referanseområdet forblir uendret. 5 29 10 39 90 197 95 233 Tabell 3.21: for serumkonsentrasjon av olanzapin (n = 1957 + St.OH n = 3075). 5 30 mg (p.o) Ca. 33 timer Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 30-200 nmol/l. Dette tilsvarer 6-90 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 20-80 ng/ml (64-256 nmol/l). Mauri MC et al 2007: Terapeutisk område 20-50 ng/ml (64-160 nmol/l). Perfenazin Ref.omrd.: 1-7 nmol/l 2 6 nmol/l 1 6 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 1 7 nmol/l 24

5 1.1 10 1.2 90 6.4 95 9.1 Tabell 3.22: for serumkonsentrasjon av perfenazin (n = 236). 4 32 mg (p.o) Ca. 9 timer Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 1-7 nmol/l. Dette tilsvarer 3-95 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Anbefalt referanseområde 0,6-2,4 ng/ml (1,5-6 nmol/l). Talvik M et al 2004: Terapeutisk område 2-8 nmol/l. Quetiapin Ref.omrd.: 50-700 nmol/l 100 800 nmol/l 100 800 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 50 700 nmol/l Prøven skal tas rett før neste dose, dvs. 12 +/- 1 time etter siste dose. 5 35 10 57 90 639 95 846 Tabell 3.23: for serumkonsentrasjon av quetiapin (n = 1126 + St.OH n =?). 50 1000 mg Ca. 7 timer Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 50-700 nmol/l. Dette tilsvarer 8-92 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Terapeutisk område 70-170 ng/ml (182-442 nmol/l). 25

Risperidon (risperidon + 9-hydroksyrisperidon) Ref.omrd.: 20-120 nmol/l 30 120 nmol/l 30 120 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 20 120 nmol/l 5 19 10 24 90 120 95 150 Tabell 3.24: for serumkonsentrasjon av risperidon (risperidon + 9-hydroksyrisperidon) (n = 815 + St.OH n=?). 1 8 mg (p.o) 3 timer (ris) / 12 timer (9-OH) Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 20-120 nmol/l. Dette tilsvarer 6-90 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004 (review): Terapeutisk område 20-60 ng/ml (48-144 nmol/l). Mauri MC et al 2007 (review): Terapeutisk område 15-60 ng/ml (36-144 nmol/l). Sertindol Ref.omrd.: 30-200 nmol/l 30 280 nmol/l 50 350 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 30 200 nmol/l 5 22 10 29 90 262 95 293 Tabell 3.25: for serumkonsentrasjon av sertindol (n = 55 + St.OH n=?). 60 120 mg --- Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 30-200 nmol/l. Dette tilsvarer 10-84 persentilen i PAs datamateriale. 26

Ziprasidon Ref.omrd.: 40-300 nmol/l 30 200 nmol/l 30 200 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 40 300 nmol/l 5 36 10 46 90 272 95 321 Tabell 3.26: for serumkonsentrasjon av ziprasidon (n = 270 + St.OH n =?). 40 240 mg (p.o) Ca. 6 timer Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 40-300 nmol/l. Dette tilsvarer 7-94 persentilen i PAs datamateriale. Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Terapeutisk område 50-120 ng/ml (110-264 nmol/l). Zuklopentiksol Ref.omrd.: 5-35 nmol/l 7 30 nmol/l 7 30 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 5 35 nmol/l 5 3 10 5 90 33 95 38 Tabell 3.27: for serumkonsentrasjon av zuklopentiksol (n = 256 + St.OH n =?). 2 30 mg (p.o) Ca. 20 timer Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ved både St.OH og PA ble referanseområdet rundet av til 5-35 nmol/l. Dette tilsvarer 13-92 persentilen i PAs datamateriale. 27

Publiserte artikler / andre kilder som foreslår terapeutiske områder for dette legemidlet: Baumann P et al 2004: Terapeutisk område 4-50 ng/ml (8-105). Felleskatalogen 2008: Minimum serumkonsentrasjon på 7-30 nmol/l er foreslått som retningslinje for vedlikeholdsbehandling av schizofrene pasienter med liten til moderat grad av sykdom. 28

Antiepileptika TDM er svært vanlig ved optimalisering av antiepileptikadosen. Terapeutiske områder er definert for mange eldre antiepileptika (f.eks. fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, valproat). Terapeutiske områder er imidlertid i mindre grad definert for nyere antiepileptika (f.eks. gabapentin, levetiracetam, okskarbazepin, topiramat). Datamaterialet for nyere antiepileptika ved PA er begrenset og på gruppemøte 21.6.2007 ble det bestemt at PA adapterer de referanseområdene som St.OH opererer med. Klinisk farmakologisk avdeling ved St.OH har et tett samarbeid med Nevrologisk avdeling ved samme sykehus. Aktuelle persentiler for de ulike antiepileptikaene er tatt med for å gi en indikasjon på hvordan datamaterialet ved PA stemmer overens med de terapeutiske områdene som er anbefalt i litteraturen og referanseområdene som benyttes ved St.OH. 29

Fenobarbital Statens senter for Epilepsi: Ref.omrd.: 50-130 µmol/l 50 130 µmol/l 50 130 µmol/l 50 130 µmol/l Referanseområdet forblir uendret. Konsentrasjon (µmol/l) 5 35 10 38 90 107 95 117 Tabell 3.28: for serumkonsentrasjon av fenobarbital (n = 50, ingen ekskludert). 2-6 døgn Felleskatalogen 2006: Terapeutisk plasmakonsentrasjon: 45-130 µmol/l Neels HM et al. 2004: Target range: 65-172 µmol/l Fenytoin Statens senter for Epilepsi: Ref.omrd.: 40-80 µmol/l 40 80 µmol/l 40 80 µmol/l 40 80 µmol/l Referanseområdet forblir uendret. Konsentrasjon (µmol/l) 5 7 10 12 90 105 95 141 Tabell 3.29: for serumkonsentrasjon av fenytoin (n = 54, ingen ekskludert). Ca 24 timer Felleskatalogen 2006: Terapeutisk plasmakonsentrasjon: 40-80 µmol/l Neels HM et al. 2004: Target range: 40-80 µmol/l Gabapentin Statens senter for Epilepsi: Ref.omrd.: 20-120 µmol/l > 12 µmol/l 20 120 µmol/l 70 120 µmol/l 30

Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 20 120 µmol/l Konsentrasjon (µmol/l) 5 5 10 7 90 36 95 45 Tabell 3.30: for serumkonsentrasjon av gabapentin (n = 110). 1200 2400 mg 5-7 timer Neels HM et al. 2004: Target range: 70-117 µmol/l Johannessen SI et al 2003: Target range: 70-120 µmol/l Karbamazepin Ref.omrd.: 15-45 µmol/l (karbamazepin + karbamazepinepoksid) Psykofarmakologisk avdeling (kun karb.):15 45 µmol/l 15 45 µmol/l Statens senter for Epilepsi: 15 45 µmol/l Referanseområdet forblir uendret, men referanseområdet gjelder for sum av karbamazepin og den aktive metabolitten karbamazepinepoksid. Konsentrasjon (µmol/l) 5 15 10 17 90 42 95 48 Tabell 3.31: Aktuelle persentiler for karbamazepin + karbamazepinepoksid (n = 199). 800-1200 mg 16-24 timer Felleskatalogen 2006: Terapeutisk plasmakonsentrasjon: 17-50 µmol/l Neels HM et al. 2004: Target range: 17-51 µmol/l Klonazepam Statens senter for Epilepsi: Ref.omrd.: 60-220 nmol/l 60 200 nmol/l 60 220 nmol/l 60 220 µmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 60 220 nmol/l 31

5 15 10 19 90 130 95 168 Tabell 3.32: for serumkonsentrasjon av klonazepam (n = 736, alle prøver inkludert). 20-60 timer Neels HM et al. 2004: Target range: 63-221 µmol/l Lamotrigin Statens senter for Epilepsi: Ref.omrd.: 10-50 µmol/l 10 40 µmol/l 10 50 µmol/l 10 60 µmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 10 50 µmol/l Konsentrasjon (µmol/l) 5 3 10 5 90 24 95 29 Tabell 3.33: for serumkonsentrasjon av lamotrigin (n = 6971, alle prøver er inkludert). Ca. 29 timer Neels HM et al. 2004: Target range: 12-55 µmol/l Johannessen SI et al 2003: Target range: 10-60 µmol/l Morris RG et al. 2004: Noe økt forekomst av bivirkninger ved konsentrasjoner > 50 µmol/l Levetiracetam Ref.omrd.: 30-240 µmol/l 35 120 µmol/l 30 240 µmol/l Statens senter for Epilepsi: 35 120 µmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 30 240 µmol/l Prøven skal tas rett før neste dose, dvs. 12 ± 1 time etter siste dose. Konsentrasjon (µmol/l) 5 26 10 30 90 128 95 151 Tabell 3.34: for serumkonsentrasjon av levetiracetam (n = 133). 32

500 3000 mg Ca. 7 timer Neels HM et al. 2004: Target range: 59-218 µmol/l Johannessen SI et al 2003: Target range: 35-120 µmol/l Okskarbazepin (monohydroksyokskarbazepin - MHD) Statens senter for Epilepsi: Ref.omrd.: 45-140 µmol/l 50 140 µmol/l 45 140 µmol/l 50 140 µmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 45 140 µmol/l Konsentrasjon (µmol/l) 5 22 10 29 90 95 95 110 Tabell 3.35: for serumkonsentrasjon av MHD (n = 314). 600-2400 mg 1-2 timer / 9 timer Neels HM et al. 2004: Target range: 12-159 µmol/l Johannessen SI et al 2003: Target range: 50-140 µmol/l Topiramat Statens senter for Epilepsi: Ref.omrd.: 15-60 µmol/l > 10 µmol/l 15 60 µmol/l 15 60 µmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 15 60 µmol/l Konsentrasjon (µmol/l) 5 4 10 6 90 27 95 32 Tabell 3.36: for serumkonsentrasjon av topiramat (n = 387). Ca. 21 timer Neels HM et al. 2004: Target range: 15-74 µmol/l Johannessen SI et al 2003: Target range: 15-60 µmol/l 33

Valproat Statens senter for Epilepsi: Ref.omrd.: 300-700 µmol/l 300 900 (600) µmol/l 300 700 µmol/l 300 600 µmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 300 700 µmol/l Konsentrasjon (µmol/l) 5 140 10 184 90 687 95 789 Tabell 3.37: Aktuelle persentiler for valproat (n = 942, ingen ekskludert). 10-15 timer Referanseområdet pr 1.1.2008 ved PA var veiledende på psykiatrisk indikasjon. Ved bruk ved epilepsi ble 600 µmol/l anbefalt som øvre grense. Felleskatalogen 2006: Epilepsi: Terapeutisk plasmakonsentrasjon 300-600 µmol/l Bipolar lidelse: 350-900 µmol/l Neels HM et al. 2004: Target range: 347-694 µmol/l 34

Andre legemidler Atomoksetin Anbefalt tidsintervall: Ref.omrd.: 500-3000 nmol/l > 1350 nmol/l dosering 2 ganger pr døgn > 2700 nmol/l dosering 1 gang pr døgn 50 800 nmol/l PA: 1-2 timer St.OH: 12 24 timer Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 500 3000 nmol/l Prøven skal tas 4-8 timer etter siste doseinntak. 5 502 10 523 90 3301 95 3610 Tabell 3.38: for serumkonsentrasjon av atomoksetin (n = 45, slått sammen data St.OH + PA). 60 120 mg 5 t CYP2D6 EM / 22 t CYP2D6 PM Data ble slått sammen ved de to institusjonene. På grunn av legemidlets korte halveringstid, 5 timer hos CYP2D6 EM (22 timer hos CYP2D6 PM (Sauer J-M et al)), var det ikke aktuelt med prøvetaking etter 24 timer. For å gjøre det mest praktisk mht prøvetaking ble det bestemt at tidsintervallet skulle dekke områdene som anbefales ved ulike metylfenidatformuleringer (se metylfenidat) som benyttes på samme indikasjon. Datamateriale fra både St.OH og PA ble slått sammen og persentiler ble beregnet. Ut fra praktiske hensyn ble referanseområdet for atomoksetin rundet av til 500-3000 nmol/l. Dette tilsvarer for 6-87 persentilen. På grunn av lav n ble det bestemt at dette referanseområdet skulle følges opp spesielt. 35

Buprenorfin Ref.omrd.: 2-10 nmol/l 2-8 nmol/l 2-10 nmol/l Ved substitusjonsbehandling av opiatmisbrukere. Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 2-10 nmol/l Prøven skal tas 12-24 timer etter siste doseinntak. 5 1.2 10 1.4 90 7.7 95 9.3 Tabell 3.39: for serumkonsentrasjon av buprenorfin (n = 76). Det er ikke etablert terapeutisk konsentrasjonsområde for buprenorfin (Bachs L et al). I utgangspunktet var anbefalt konsentrasjonsområde for buprenorfin ulikt ved St.OH og PA. Anbefalt område ved St.OH er basert på data fra konsentrasjonsmålinger hos LAR-pasienter. Helse-Bergen og Universitetssykehuset i Nord-Norge (UNN) benytter samme referanseområde som St.OH. På grunn av liten mengde egne data ved PA endres anbefalt område til 2-10, slik at det er i samsvar med øvrige institusjoner som analyserer buprenorfin. Referanseområdet tilsvarer ca 26-97 persentilen. Når datagrunnlaget øker vil det eventuelt være aktuelt å evaluere referanseområdet på nytt. Litium Ref.omrd.: 0.5-1.0 mmol/l 0.5 1.0 mmol/l 0.5 1.0 mmol/l Referanseområdet forblir uendret. Prøven skal tas rett før neste dose, dvs. 12 ± 30 minutter etter siste dose Alvorlighetgrad Konsentrasjon (mmol/l) Terapeutisk område 0.5-1.0 Fare for symptomer > 1.6 Lette symptomer 1.6-2.5 Middels alvorlige symptomer 2.5-3.5 Alvorlige til meget alvorlige symptomer > 3.5 Tabell 3.40: Toksiske konsentrasjoner ved litiumforgiftninger hos brukere Utarbeidet av Giftinformasjonen Gjennomgang av litteratur vedrørende terapeutisk område støttet opp om referanseområde per 1.1.2008. Terapeutisk område for litium er 0.4-0.8 (1.2) mmol/l (SPC - Lithionit, Baumann P et al.). Området 0.5 1.0 mmol/l er imidlertid godt innarbeidet i Norge og benyttes per i dag ved institusjoner 36

som Haukeland Universitetssykehus, UNN, St.OH og Ullevål Universitetssykehus. Det er derfor ikke ønskelig å endre dette referanseområdet. Metadon Ref.omrd.: 600-1200 nmol/l 600 1200 nmol/l 600 1200 nmol/l Referanseområdet forblir uforandret 5 489 10 566 90 1920 95 2155 Tabell 3.41: for serumkonsentrasjon av metadon (n = 240, alle inkludert). 13-55 timer Anbefalt konsentrasjonsområde for metadon er 600-1200 nmol/l (SPC - metadon). Det er imidlertid spesifisert at den kliniske vurderingen skal tillegges vesentlig vekt. PA opererer med samme område som brukes ved Haukeland Universitetssykehus, Universitetssykehuset i Nord-Norge, St.Olavs Hospital og Ullevål Universitetssykehus. Det er derfor ikke ønskelig å endre dette referanseområdet. Metylfenidat Ritalin/Equasym tabletter: Ritalin kapsler: Equazym kapsler: Concerta: 10-70 nmol/l 5 50 nmol/l (tentativt) 10-50 nmol/l 20-120 nmol/l 20-90 nmol/l 15-75 nmol/l Nytt felles referanseområde 1.3.2008: 10 70 nmol/l Prøven skal tas: 1-2 timer etter siste dose (tabletter), 4-6 timer etter siste dose (depotkapsler) 6-8 timer etter siste dose (Concerta). Ritalin nmol/l (n=38) Concerta nmol/l (n=107) 5 6 7 10 9 10 90 69 63 95 141 81 Tabell 3.42: for serumkonsentrasjon av metylfenidat. Ca. 2 timer 37

I utgangspunktet var både anbefalt prøvetakingstidspunkt og anbefalt konsentrasjonsområde for metylfenidat ved St.OH og PA ulikt. St.OH hadde forskjellige referanseområder for de ulike metylfenidatformuleringene mens PA hadde et tentativt område som dekket alle formuleringene. Data fra PA og St.OH ble slått sammen før statistiske beregninger ble utført. Med utgangspunkt i 10 90 persentilen for anbefalt doseringsintervall ble referanseområdet rundet av til 10 70 nmol/l. Dette tilsvarer 6-87 persentilen. I tillegg til referanseområder ble også anbefalt prøvetakingstidspunkt for de ulike formuleringene samkjørt. 38

Benzodiazepiner Legemiddel Alprazolam Diazepam (sum) Flunitrazepam Nitrazepam Oksazepam Zolpidem Zopiklon Øve konsentrasjonsgrense < 130 nmol/l < 3500 nmol/l < 20 nmol/l < 300 nmol/l < 3000 nmol/l < 300 nmol/l < 100 nmol/l Tabell 3.43: Øvre grense for forventede konsentrasjoner ved terapeutisk bruk. Ved St.OH benyttes både øvre og nedre referanseområdegrense mens ved PA benyttes kun øvre konsentrasjonsgrense. På grunn av ulikt syn på behov for nedre grense i referanseområdene for benzodiazepiner, ble det 6.6.2007 bestemt å videreføre den ulike praksisen ved de to institusjonene. Det ble derfor ikke jobbet med å utarbeide felles referanseområder for benzodiazepiner og z-hypnotika. Øvre konsentrasjonsgrense ved PA er satt i samarbeid med Thor Hilberg (Fürst Medisinske laboratorium) og Liliana Bachs (Folkehelseinstituttet, divisjon for rettstoksikologi og rusmiddelforskning). For benzodiazepiner som bør brukes sporadisk er det lite hensiktsmessig å snakke om steady-state konsentrasjoner og det er med bakgrunn i dette at PA har valgt å gå for øvre grenser for terapeutisk bruk. Øvre grense er satt ut fra høyeste serumkonsentrasjon forventet ved terapeutisk bruk av de ulike benzodiazepinene samt zopiklon og zolpidem. Referat fra møte om tolkning av benzodiazepiner i serum 7/5-05 er vedlagt. (Se vedlegg 3). Med bakgrunn i økt fokus på bruk av benzodiazepiner og z-hypnotika og risiko for nedsatt kjøreevne ble det på gruppemøte 21/6-07 diskutert og vedtatt at det skulle benyttes en generell kommentar om bruk av benzodiazepiner og svekket reaksjonsevne (Gustavsen I et al). Denne praksisen ble innført ved PA 5.3.2008. 39

Kapittel4 Oppsummering Nye referanseområder Antidepressiva Legemiddel Referanseområde Tidsintervall Amitriptylin (sum) 400-900 nmol/l 12-24 timer Citalopram 70-350 nmol/l 12-24 timer Duloksetin 30-300 nmol/l 12-24 timer Escitalopram 20-120 nmol/l 12-24 timer Fluoksetin (sum) 400-2500 nmol/l 12-24 timer Fluvoksamin 60-900 nmol/l 12-24 timer Klomipramin 700-1500 nmol/l 12-24 timer Mianserin (sum) 150-900 nmol/l 12-24 timer Mirtazapin 50-350 nmol/l 12-24 timer Nortriptylin 200-600 nmol/l 12-24 timer Paroksetin 40-400 nmol/l 12-24 timer Sertralin 20-250 nmol/l 12-24 timer Venlafaksin (sum) 400-2000 nmol/l 12-24 timer Tabell 4.1: Oversikt over nye og evaluerte referanseområder for antidepressiva. 40

Antipsykotika Legemiddel Referanseområde Tidsintervall Amisulprid 100-1500 nmol/l 12-24 timer Aripiprazol (sum) 200-1300 nmol/l 12-24 timer Flupentiksol 1-15 nmol/l 12-24 timer Haloperidol 2-25 nmol/l 12-24 timer Klorprotiksen 10-100 nmol/l 12-24 timer Klozapin 300-2500 nmol/l 12-24 timer Levomepromazin 10-300 nmol/l 12-24 timer Olanzapin 30-200 nmol/l 12-24 timer Perfenazin 1-7 nmol/l 12-24 timer Quetiapin 50-700 nmol/l 12 timer ± 1 time Risperidon (sum) 20-120 nmol/l 12-24 timer Sertindol 30-200 nmol/l 12-24 timer Ziprasidon 40-300 nmol/l 12-24 timer Zuklopentiksol 5-35 nmol/l 12-24 timer Tabell 4.2: Oversikt over nye og evaluerte referanseområder for antipsykotika. 41

Antiepileptika Legemiddel Referanseområde Tidsintervall Fenobarbital 50-130 µmol/l 12-24 timer Fenytoin 40-80 µmol/l 12-24 timer Gabapentin 20-120 µmol/l 12-24 timer Karbamazepin (sum) 15-45 µmol/l 12-24 timer Klonazepam 60-220 nmol/l 12-24 timer Lamotrigin 10-50 µmol/l 12-24 timer Levetiracetam 30-240 µmol/l 12 timer ± 1 time Okskarbazepin (MHD) 45-140 µmol/l 12-24 timer Topiramat 15-60 µmol/l 12-24 timer Valproat 300-700 µmol/l 12-24 timer Tabell 4.3: Oversikt over nye og evaluerte referanseområder for antiepileptika. 42

Benzodiazepiner Legemiddel Alprazolam Diazepam (sum) Flunitrazepam Nitrazepam Oksazepam Zolpidem Zopiklon Øvre konsentrasjonsgrense < 130 nmol/l < 3500 nmol/l < 20 nmol/l < 300 nmol/l < 3000 nmol/l < 300 nmol/l < 100 nmol/l Tabell 4.4: Oversikt over øvre grense for forventede konsentrasjoner ved terapeutisk bruk av benzodiazepiner. 43

Andre legemidler Legemiddel Referanseområde Tidsintervall Atomoksetin 500-3000 nmol/l 4-8 timer Buprenorfin 2-10 nmol/l 12-24 timer Litium 0.5-1.0 mmol/l 12 timer ± 30 minutter Metadon 600-1200 nmol/l 12-24 timer Metylfenidat 10-70 nmol/l - tabletter 1-2 timer - depotkapsler 4-6 timer - Concerta 6-8 timer Tabell 4.5: Oversikt over nye og evaluerte referanseområder for diverse andre legemidler. 44

Oppsummering Hensikten med referanseområdeprosjektet var å evaluere alle referanseområdene for alle legemidlene ved Psykofarmakologisk Avdeling samt å etablere referanseområder for nye legemidler hvor det ikke forelå et referanseområde. Prosjektet er et samarbeid mellom de to største aktørene i Norge innen psykofarmakologi; Psykofarmakologisk avdeling ved Diakonhjemmet Sykehus og Klinisk Farmakologisk avdeling ved St. Olavs Hospital. Konsensus vedrørende referanseområder er svært viktig for faget klinisk farmakologi, men dette er også viktig for brukerne av våre laboratorietjenester. Referanseområdene for antidepressiva, antipsykotika, atomoksetin og metylfenidat er satt med utgangspunkt i 10-90 persentilen av absolutte serumkonsentrasjoner i de mest brukte doseringsintervallene for de enkelte legemidlene. I all hovedsak er det mange små justeringer av referanseområdene i forhold til tidligere referanseområder. Større endringer som kan trekkes fram; for mianserin og karbamazepin er nytt referanseområde tilpasset summen av modersubstans og aktiv metabolitt, nye referanseområder for klorprotiksen og levomepromazin tar utgangspunkt i de dosene som benyttes ved bruk av disse legemidlene som tilleggsmedikasjon og referanseområdet og retningslinjer for prøvetaking for atomoksetin er vesentlig endret. Klinisk farmakologisk avdeling ved St.OH har et tett samarbeid med Nevrologisk avdeling ved samme sykehus og de har i samarbeid utarbeidet referanseområdene for antiepileptika. Klinisk farmakologisk avdeling ønsket ikke å endre referanseområdene i denne legemiddelgruppen i denne omgang. PA valgte derfor å adaptere St.OHs referanseområder for antiepileptika slik at referanseområdene blir like ved de to institusjonene. Referanseområdene stemmer forøvrig godt overens med referanseområdene som benyttes ved SSE. Større endringer som kan trekkes fram; gabapentin og topiramat har fått øvre grenser i referanseområdene. Det ble ikke utarbeidet felles referanseområder for benzodiazepiner da det var ulikt syn på behov for nedre referanseområdegrense ved de to institusjonene. Ved St.OH benyttes referanseområder tilsvarende andre legemidler med både øvre og nedre grense, mens ved PA benyttes kun øvre referanseområdegrense som er forenelig med terapeutisk bruk. For enkelte av legemidlene er datamaterialet lite og videre oppfølging og evaluering av referanseområdene er nødvendig. Dette gjelder spesielt atomoksetin, buprenorfin, fluvoksamin, flupentiksol, metylfenidat, mianserin og sertindol. Videre arbeid med referanseområder vil være et kontinuerlig arbeid ved PA. Ved begge institusjonene er det ønske om en felles publikasjon som omfatter de nye og evaluerte referanseområdene. 45