Slank eller tykk, -er det tarmbakteriene som styrer oss? Ingjerd W. Manner Nyremedisinsk avdeling, Ullevål Indremedisinsk høstmøte 07.11.14
Fire bakterier i tarmen kan avsløre om du blir overvek3g VG 060913
Disposisjon Introduksjon Tarmflora Lipopolysakkarider Metabolsk syndrom og fedme BehandlingsalternaHver Konklusjoner
Tarmens mikrobiota De bakterier som finnes naturlig i tarmen hos mennesket - tarmens mikrobiota «Snakker med mennesket» Det glemte organet Ulike signalsystemer -metabolske -immunologiske -endokrinologiske -nevrologiske
Endotoxiner Bakterielt iboende toxin Ulike bakterielle toxiner Flagellin PepHdoglykan Lipopolysakkarid (LPS) Endotoxin: OPest brukt synonymt med LPS
LPS LPS frigjøres ved bakteriedrap Sirkulerende LPS Høygradig endotoxemi - svær inflammasjon Toxisk effekt Sepsis Lavgradig endotoxemi «Metabolsk endotoxemi» - lavgradig inflammasjon? Metabolsk syndrom
Disposisjon Introduksjon Tarmflora Forstyrret tarmflora er assosiert med sykdom Lipopolysakkarider Metabolsk syndrom og fedme BehandlingsalternaHver Konklusjoner
Forstyrret tarmflora er assosiert med sykdom Adferds- sykdommer Autoimmune sykdommer «Diffuse lidelser» Cancer Metabolsk syndrom/fedme FeWlever Clostridium Inflammatorisk tarmsykdom Aterosklerose
Tarmflora - mikrobiologi Klassisk kultur <30% av bakteriene i tarmfloraen er dyrkbare «Metagenomics»
Ventrikkel, Duodenum, Jejunum: 10 2 ml -1 Tarmflora >100 billioner bakterier i kolon *10 flere enn antall kroppsceller *150 flere enn humane gener Vekt ca 1.5 kg 1100 species Distale ileum: 10 8 ml -1 Kolon: 10 12 ml -1 Sartor et al., Gastroenterology 2008 Spor et al., Nat Rev Microbiol. 2011
Tarmflora hvem hva hvor? Kamada N et al., Nat Immunol 2013
Tarmflora Idlig kolonisering Keisersnitt Brystmelk Vaginal fødsel Morsmelkerstatning
Det gode liv Artsrikdom Balansert økosystem
Balansekunst Endret sammensetningen av tarmfloraen: Dysbiose
Truet balanse Round JL and Mazmanian SK., Nat Rev Immunol 2009
Clostridium difficile kolim Antibiotika Normal slimhinne i kolon Kolitt
Fekal installasjon kan gjenoppreme balanse
Disposisjon Introduksjon Tarmflora Forstyrret tarmflora er assosiert med sykdom Lipopolysakkarider Forstyrret tarmbarriere frigjør sirkulerende lipopolysakkarider Metabolsk syndrom og fedme BehandlingsalternaHver Konklusjoner
Intakt GI barriere - beskymende funksjoner Tarmlumen LPS Mucus Epitel Lamina propria Cerf-Bensussan N et al., Nature Rev immunol 2010
Svekket barriere Tarmlumen Mucus Epitel Lamina propria
Svekket barriere EksempelHlstander Dysbiose HIV IBD Manco M et al., Endocr Rev 2010 Griffiths AE et al., Dig Dis Sch 2004 Cani PD et al., Diabetologia 2007 Cani PD et al., Diabetes 2007 Cani PD et al., Diabetes 2008 Brenchley JM, Nat Med 2006 Singh S et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2013
LPS akiverer det medfødte immunsystem TLR4 på immunceller og fewceller TLR4 TLR4 Nature Reviews Microbiology Finlay BB et al., Nature Rev Microbiol 2004
LPS akiverer det medfødte immunsystem scd14 LPS akhverer TLR4 Translokasjon av NF- kb Transkripsjon Proinflammatoriske cytokiner Nature Reviews Microbiology IL- 6, IL- 1, TNF- α Finlay BB et al., Nature Rev Microbiol 2004
Disposisjon Introduksjon Tarmflora Forstyrret tarmflora er assosiert med sykdom Lipopolysakkarider Forstyrret tarmbarriere frigjør sirkulerende lipopolysakkarider Metabolsk syndrom og fedme BehandlingsalternaHver Konklusjoner
Fellesnevner LPS Cani PD et al., Curr Pharm Des. 2009
Metabolsk endotoksemi HYPOTESE Cani PD et al., Pharmacol Ther. 2011
Bäckhed F et al., Proc Natl Acad Sci 2004 Slank uten tarmflora Bakteriefri Frisk
Ley RE et al., Proc Natl Acad Sci 2005 Mikrobiota varierer med fedmestatus i mus
Mikrobiota varierer med fedmestatus i menneske % of total sequences Ley RE et al., Nature 2006
FeMrik diem hos mus reduserer bakterielt gentall Murphy EF et al., Gut 2013
Flere overvekige blant dem med lavt gentall i tarmfloraen Andel overvekhge sew opp mot gentall i tarmflora (n=265) LGC Lavt gentall Slanke Overvektige HGC Høyt gentall Le Chatelier E et al., Nature 2013
OvervekIge med lavt gentall i tarmfloraen økte mest i vekt OvervekHge (n=169) - 9 års oppfølging Le Chatelier E et al., Nature 2013
Redusert energi- inntak gjenoppremer genrikdom 6 uker redusert energi- inntak hos overvekhge Genrikdom HGC (n=27) LGC (n=18) Uker Cotillard A et al., Nature 2013
Sammensetning av tarmflora predikerer diabetes Pasienter med diabetes mellitus type 2 har endret tarmflora sammenliknet med friske Endret sammensetning av genklustere Prediksjon av diabetes mellitus: Kluster av tarmbakterier > BMI Kluster av tarmbakterier > genehske markører Karlsson FH et al., Nature 2013
Mikrobiota kan indusere overvekt ConvenHonally raised donors wt ob Germ- free Wild type recipients wt wt Donor Turnbaugh PJ et al., Nature 2006
Fekal transplantasjon bedrer metabolsk syndrom N= n=9 n=9 Vrieze et al., Gastroenterology 2012
LPS og transport LPS transporteres sammen med lipoproteiner i chylomicroner Kelly CJ, Nutr Clin Pract 2012
LPS og transport LPS kan også transporteres paracellulært Kelly CJ, Nutr Clin Pract 2012
Cani PD, Diabetes 2007 LPS- infusjon trigger fedme og insulinresistens hos mus KonHnuerlig subkutan LPS- infusjon i 4 uker økte kroppsvekt fewvev plasmanivå av insulin BESITY, AND INSULIN RESISTANCE Endring i kroppsvekt (g) Kontroll LPS Fettrik diett
LPS- infusjon trigger fedme og insulinresistens hos mus KonHnuerlig subkutan LPS- infusjon i 4 uker økte kroppsvekt fewvev plasmanivå av insulin Men ikke hos CD14 knockout- mus Cani PD et al., Diabetes 2007
KasuisIkk om mus og mann Pasient med ekstrem fedme (175 kg) 35% av tarmfloraen bestod av LPS- produserende Enterobacter EWer 50 kg vektreduksjon var Enterobacter- andelen forsvunnet LPS- produserende gener i fæces betydelig redusert Var LPS- produserende Enterobacter årsak Bl mannens fedme? Fei N, ISME 2012
KasuisIkk om mus og mann Fei N, ISME 2012
KasuisIkk om mus og mann Fei N, ISME 2012
LPS korrelerer med intraabdominalt femvolum hos pasienter med fedme Volum intraabdominalt fettvev (mm 3 ) Volum av magefettvev (mm 3 ) r=0.61, p<0.001 Fedme (n=49) Kontroller (n=17) Trøseid M et al, Diabetes Care 2013
LPS assosiert med risiko for utvikling av diabetes Kumulativ overlevelse uten diabetes LPS, 4. kvartil HR 1.6, p=0.002 n=6632 Oppfølgingstid (år) Pussinen PJ et al., Diabetes Care 2011
Endotoxemi assosiert med metabolsk syndrom (n=6237) Endotoxin-nivå (EU/ml) p for trend < 0.001 Antall komponenter i det metabolske syndrom Pussinen PJ et al., Diabetes Care 2011
Disposisjon Introduksjon Tarmflora Forstyrret tarmflora er assosiert med sykdom Lipopolysakkarider Forstyrret tarmbarriere frigjør sirkulerende lipopolysakkarider Metabolsk syndrom og fedme BehandlingsalternaIver Konklusjoner
TerapeuIske muligheter PrebioHka Ikke- fordøyelige kosqibre i matvarer Påvirker bakterienes AkHvitet Sammensetning ProbioHka Levende mikroorganismer Lactobacillus og bifidobakterier Mat, kosslskudd eller tablewer
Lovende behandlingsmulighet Cani PD et al., Gut 2009
AnHbioHka Lokaltvirkende TerapeuIske muligheter ved metabolsk syndrom/fedme Fekal transplantasjon Fekal bakterioterapi FramHdens kur?
Konklusjoner Tarmfloraens sammensetning er av betydning ved mange typer sykdommer Tarmfloraen spiller en rolle ved fedme og metabolsk syndrom