Vedlegg til rapport «Revidering av forskrift om faste grenser for påvirkning av andre berusende eller bedøvende middel enn alkohol m.m» etter gjennomgang av høringssvar Referansegruppen som har utarbeidet rapporten «Revidering av forskrift om faste grenser for påvirkning av andre berusende eller bedøvende middel enn alkohol mm» har blitt bedt av Samferdselsdepartementet om å kommentere de faglige innspillene som har kommet gjennom høringssvarene til rapporten. Det har totalt kommet inn 34 høringssvar, og av disse hadde seks ingen merknader. I det følgende kommenteres høringssvarene sortert etter faglig problemstilling. Fastsettelse av faste grenser for N-desmetyldiazepam Det er tre instanser som har knyttet spesifikke kommentarer til denne problemstillingen. De øvrige har ikke hatt innvendinger til de foreslåtte endringer. NTNU er enig i at gruppen foreslår grenser for N-desmetyldiazepam, som er det primære og farmakologisk virksomme omdannelsesproduktet etter inntak av diazepam, men ønsker å få presisert at forslaget samtidig representerer en skjerpelse i forhold til nåværende forskrift. Norsk Forening for Klinisk Farmakologi påpeker at innføring av faste grenser for N-desmetyldiazepam medfører en strengere praksis enn tidligere. Referansegruppen er enig i bemerkningene. Samtidig vil referansegruppen presisere at innføring av grenser for N-desmetyldiazepam vil medføre en likebehandling av slike saker. Dagens praksis er at sakkyndige utøver skjønn ulikt når det gjelder vektingen av N-desmetyldiazepams bidrag til påvirkning. Folkehelseinstituttet (FHI) mener at N-desmetyldiazepam best håndteres ved skjønnsmessig sakkyndig vurdering, siden N-desmetyldiazepam nesten alltid måles som et omdannelsesprodukt av diazepam og derfor forekommer nesten utelukkende sammen med diazepam i blodprøven. Ved enkeltstående inntak av diazepam påpeker FHI at N-desmetyldiazepam ikke dannes i relevante konsentrasjoner. FHI viser til to artikler (Hillestad et al. 1974, Elsaas et al. 1980) for å begrunne dette. Det er uklart for referansegruppen hva som menes. Dersom et enkeltstående inntak refererer til inntak av en enkel dose på 10 eller 20 mg diazepam, og dersom en relevant konsentrasjon fortolkes som en konsentrasjon over gjeldende kvantifiseringsgrense for N-desmetyldiazepam, er det korrekt at konsentrasjoner i blod vil være under denne grensen slik det er vist av Hillestad og medarbeidere. Ved inntak av større doser vil man imidlertid forvente at konsentrasjoner av både diazepam og N- desmetyldiazepam vil være tilsvarende høyere. Referansegruppen vil også påpeke at artikkelen fra Hillestad og medarbeidere undersøker konsentrasjons-effekt-forhold for diazepam og N- desmetyldiazepam ved kronisk/daglig bruk over en periode på 14 dager. Artikkelen ble lest av 1
referansegruppen i forbindelse med arbeidet med rapporten, men fordi den ikke oppfyller kriteriene som ligger til grunn for fastsettelse av faste grenser, ble den ikke inkludert i referansene i rapporten. Referansegruppen anser forsøksoppsettet i artikkelen som uegnet for å fremskaffe kunnskap som er relevant for situasjoner med ett enkeltstående eller sporadisk inntak, slik det legges til grunn når det skal foreslås faste konsentrasjonsgrenser. Når det gjelder artikkelen fra Elsaas og medarbeidere har referansegruppen brukt resultatene fra denne som argument for at det kan fastsettes konsentrasjonsgrenser for N-demetyldiazepam. Artikkelen viser blant annet at et enkeltstående eller sporadisk inntak av N-desmetyldiazepam øker reaksjonstid på linje med diazepam. Referansegruppen har på nytt gått gjennom resultatene i denne artikkelen, og kan ikke se at resultatene skulle tilsi at det ikke kan fastsettes faste grenser for N- desmetyldiazepam. Det vises også til at innføring av faste grenser for både moderstoff og metabolitt er innført allerede ved at både metamfetamin, som omdannes til amfetamin i kroppen, og amfetamin har straffbarhetsgrenser. Vurdering av konsentrasjoner under 0,2-grensene Flere høringsinstanser har påpekt at stoffkonsentrasjoner under grensen som tilsvarer 0,2 promille (heretter kalt 0,2-grensen) bør tas hensyn til i vurdering av samlet påvirkning dersom det også er andre stoff til stede som kan gi påvirkning. Det er bemerket at dette også bør gjelde i saker der flere stoff er påvist under 0,2-grensen. Referansegruppen har diskutert problemstillingen. I saker hvor konsentrasjoner under forskriftens straffbarhetsgrenser kan være av mulig relevans i vurdering av påvirkning, kan dette etter vår mening ikke gjøres innfor rammen av regelverket for faste grenser, men eventuelt som ledd i en individuell sakkyndig vurdering. Summering opioider og benzodiazepiner Det har kommet innspill som understreker behovet for en presisering av at summering av konsentrasjoner må foregå forut for oversendelse av svarbrev fra analyseinstitusjonen, og at det presiseres i forskriften at det er summen av konsentrasjonene av benzodiazepiner og/eller opioider som skal legges til grunn for straffeutmåling i saker hvor disse stoffgruppene er påvist. Referansegruppen støtter at summering av benzodiazepiner/opioider bør finne sted ved analyseinstitusjonen, og at dette må gjøres etter kvalitetssikrede retningslinjer. Både enkeltkonsentrasjoner av benzodiazepiner/opioider og summen av disse bør rapporteres i svarbrev. Summering av benzodiazepin-/opioid-konsentrasjoner under 0,2-grensene Selv om konsentrasjoner under straffbarhetsgrensene kan legges til grunn i en sakkyndig vurdering av samlet påvirkning, finner ikke referansegruppen det faglig forsvarlig å anbefale at det utføres summering av konsentrasjoner av benzodiazepiner/opioider under 0,2 grensen. Referansegruppen kjenner ikke til at det finnes dokumentasjon som viser at det er lineære konsentrasjons-effektforhold for disse stoffene under grensene svarende til straffbarhetsgrensen på 0,2 promille, og dette vil være en forutsetning for at slik summering kan finne sted. Summering av slike lave konsentrasjoner (under 0,2-grensene) anses følgelig utilrådelig, og kan etter vår oppfatning ikke gjøres innenfor rammene av regelverket for faste grenser. 2
Omregning av konsentrasjoner av buprenorfin til morfin-ekvivalenter og summering av disse FHI har i sitt svar anbefalt at man inkluderer buprenorfin blant opioidene hvor det kan utføres summering ved hjelp av morfin-ekvivalenter. De viser til et arbeid fra Greenwald et al. fra 2014. Referansegruppen har gjennomgått den refererte artikkelen, og kan ikke se at den er relevant. Den omhandler forsøk med kroniske opioid-brukere hvor selvrapport abstinens, heroin-craving og agonistsymptomer er målt i relasjon til forekomsten av okkuperte opioid-reseptorer. Disse effektmålene er ikke relevante når det gjelder å vurdere kognitiv og psykomotorisk påvirkning, som er lagt til grunn for fastsettelse av faste grenser. Antallet funksjonelle reseptorer hos kroniske opioidbrukere er også forskjellig fra det man finner hos naive brukere. Referansegruppen vil påpeke at det er godt dokumentert at buprenorfin er en partiell agonist, hvor det foreligger tak-effekter for agonist-egenskapene, men også antagonistegenskaper ved samtidig bruk av andre opioider. I aktuelle saker som omhandler kjøring i påvirket tilstand i henhold til vegtrafikkloven, vil tidspunkt for inntak av buprenorfin så vel som dose variere. Det vil da være vanskelig å avgjøre om, og i hvilket omfang, antagonist- og/eller agonistegenskaper vil gjøre seg gjeldende. Det skal også bemerkes at buprenofin ofte administreres i kombinasjon med naloxon, som etter intravenøs inntak samtidig med buprenorfin vil forvrenge det kliniske bildet ytterligere. Under slike forutsetninger finner referansegruppen at den ut fra faglige hensyn ikke kan anbefale å foreta en enkel summasjon av konsentrasjonen av buprenorfin med konsentrasjoner av andre opioider. Referansegruppen anbefaler at tilfeller med blandingspåvirkning fra flere opioider inklusive buprenorfin eventuelt utløser individuelle sakkyndige vurderinger. Forslag til straffbarhetsgrense for metylfenidat I rapporten er det foreslått innført straffbarhetsgrense for metylfenidat. Dette er beklageligvis ikke poengtert i sammendraget og i høringsdokument, men er beskrevet i rapporten på side 31, pkt 7.3.3.2. Metylfenidat er også oppført på listen over stoffer det er foreslått faste grenser for. FHI har gitt tilbakemelding på forslaget til straffbarhetsgrense for metylfenidat. For å være sikker på at også andre institusjoner som har den nødvendige farmakologiske kompetansen for å vurdere straffbarhetsgrense for metylfenidat har registrert at metylfenidat nå er tatt inn, sendes det ut en ekstra høringsforespørsel til de respektive farmakologiske miljøene ved Norsk Forening for Klinisk Farmakologi og NTNU. FHI har gitt tilbakemelding på at de anser datagrunnlaget for å fastsette straffbarhetsgrense for metylfenidat som utilstrekkelig. Referansegruppen er klar over at antall publikasjoner som er relevante for å foreslå straffbarhetsgrense for metylfenidat er begrenset. Gruppen vil imidlertid påpeke at det finnes et større antall publikasjoner som undersøker virkningsmekanismer og effekter av metylfenidat. Studiene oppfyller ikke kriteriene som er lagt til grunn for fastsettelse av straffeutmålingsgrenser. Det er imidlertid godt dokumentert at metylfenidat har rusinduserende egenskaper med effekter som likner kokains. Det er fastsatt tilsvarende grenser for andre stoffer hvor kunnskapsgrunnlaget er svakere enn for metylfenidat. Referansegruppen kan ikke se at FHI har gitt argumenter som tilsier at det ikke bør fastsettes straffbarhetsgrense for metylfenidat, og fastholder derfor sitt forslag. 3
Revisjonstakt Det er ulike tilbakemeldinger på hvor dynamisk forskriften skal være mht. revisjon. Referansegruppen støtter innspillet fra FHI som anbefaler at konsentrasjons-grensene angitt i forskriften ikke må endres for hyppig og at det må foreligge ny kunnskap av betydning før dette skal gjøres. Gruppen vil imidlertid påpeke at dersom det fremkommer studier som viser at gjeldende grenser kan være satt på feil grunnlag, er det viktig at disse grensene korrigeres. Referansegruppen anbefaler at Samferdselsdepartementet inviterer relevante fagmiljøer (f. eks. FHI, kliniske farmakologiske miljøer, kompetansemiljø innen rusmedisin, Kripos, rettsinstanser, DRK, etc.) ca. hvert annet år til å komme med innspill om en evt. revisjon av forskriften anses hensiktsmessig. Initiativet til slike innspill vil naturlig ligge hos Samferdselsdepartementet. Konsentrasjonene i forskriften omfatter kun målinger i fullblod Referansegruppen vil presisere at stoffkonsentrasjoner som er angitt kun gjelder målinger i fullblod. Alle andre prøvematerialer (serum, plasma, urin, spytt, annet) omfattes ikke av vegtrafikklovens forskrift om faste grenser. Dette er også inkludert i revidert forskriftstekst. Forholdet mellom benzodiazepin-konsentrasjoner i plasma og fullblod (F) FHI har kommentert at det for flere av benzodiazepinene ikke foreligger kjent forhold mellom konsentrasjoner i plasma og fullblod (plasma/blod ratio betegnes videre som F), og at det burde fremkommet i rapporten hvilke forholdstall som var benyttet når dette ikke er kjent. F synes å være forskjellig for de forskjellige benzodiazepinene ut fra faglitteraturen, se tabell 1. Imidlertid finner man også forskjellig angivelse for samme benzodiazepin, f.eks er F for flunitrazepam funnet å kunne være ca 1.2 av Ingum og medarbeidere, mens Baselt og Clarke har oppgitt verdier under 1. Gruppen mener at ut fra benzodiazepinenes fysikalsk-kjemiske egenskaper og foreliggende kunnskap om F, er det forsvarlig å legge til grunn at F =1 for benzodiazepiner der det ikke foreligger noen dokumentasjon eller der dokumentasjonen er sprikende. For benzodiazepiner der F er ukjent, men i realiteten høyere enn 1, vil dette innebære et estimat som er gunstig for siktede i de tilfeller hvor utgangspunktet for grensene har vært studier med konsentrasjonsmålinger i plasma (serum). Endring av straffbarhetsgrense for MDMA FHI har anbefalt at straffbarhetsgrensen for MDMA ikke heves. FHI har vist til tre nye ikke nærmere identifiserte artikler som ikke er referert til i rapporten. FHI har bemerket at disse artiklene viste sprikende resultater for påvirkning etter inntak av 100 mg MDMA. Referansegruppen vil kommentere at en rekke andre artikler enn de som er referert i rapporten ble gjennomgått og vurdert, men at kun artikler som oppfylte kriteriene som beskrevet i gruppens rapport ble inkludert i denne. I lys av ny litteratur ble tidligere inkluderte arbeider gjennomgått på nytt, og gruppen konkluderte med det samme som påpekes fra FHI, altså at det er rapportert sprikende resultater i det området som opprinnelig er foreslått som rusdose. Referansegruppen mener dette bør tilsi en konservativ tilnærming, og har derfor anbefalt å øke rusdosen for MDMA. Referansegruppen kan ikke se at FHI har framsatt argumenter som tilsier at rusdosen for MDMA bør forbli uforandret og ikke bør heves. 4
Referansegruppen mener derfor at forslaget om hevning av rusdosen til 150 mg bør opprettholdes. Informasjon om endring av forskriften Referansegruppen støtter Trygg trafikks forslag om økt offentlighetsarbeid for synliggjøring av regelverk knyttet til ruspåvirket kjøring og revisjonen av forskriften. Errata På rapportens side 21 er det opplyst at buprenorfin-konsentrasjoner fra 0,003 µm er sett ved dødsfall. Det skulle ha stått at buprenorfin-konsentrasjon på 0,003 µm er sett ved dødsfall. I referanse 39 er etternavnet til 2. forfatter (Spigset) falt ut. Referanse 104 er ufullstending referert. Referansen skal være som følger: Bramness Jørgen, SERAF ved UiO, personlig meddelelse 2014. Referanse 116: Starter med kolon men kolon skulle være fjernet. Referanse 120 er ikke bokstavert i samsvar med øvrig standard. Antall gjeldende siffer i omregningstabellene Det er kommentert i høringssvaret fra NTNU at antall siffer og desimaler for omregningsfaktorene til benzodiazepinene og opioidene varierer mellom de ulike stoffene i rapporten, og at dette kan bidra til å gi et feilaktig inntrykk av høy nøyaktighet i beregningene. Omregningsfaktorene er fastsatt med utgangspunkt i etablert kunnskap slik det er beskrevet i rapporten. Det vil derfor føre til forskjeller ved omregning av de forskjellige benzodiazepinkonsentrasjoner til diazepamekvivalenter, dersom man ved denne omregningen skulle velge forholdstall som er avrundet etter forskjellige prinsipper. Antall gjeldende siffer for disse faktorene er i rapporten ikke det samme for alle stoffer, men dette er nå korrigert, og det foreslås brukt 2 gjeldende siffer, med unntak for klobazam, oksazepam og triazolam, se tabell 3 og 4 fra rapporten under. 5
Tabell 3 Omregningsfaktorer for ulike benzodiazepiner for å komme fram til diazepamekvivalenter Stoff Omregningsfaktor Alprazolam 20 Bromazepam 2,0 Desmetyldiazepam 0,5 Etizolam 5,0 Fenazepam 33 Flunitrazepam 40 Klobazam 0,33 Klonazepam 48 Lorazepam 6,7 Nitrazepam 3,3 Oksazepam 0,33 Triazolam 200 Zolpidem 2,0 Zopiklon 6,7 Tabell 4 Omregningsfaktorer for ulike opioider for å komme fram til morfinekvivalenter Stoff Omregningsfaktor Metadon 0,38 Oksykodon 0,60 6
Tabell 1 Oversikt over forholdet mellom konsentrasjoner i plasma og fullblod (F) ved å ta utgangspunkt i opplysninger fra oppslagsverkene fra Baselt og Clarke. Benzodiazepiner Baselt 1) Clarke 2) Ingum et al 3) Alprazolam 1,3 Ikke oppgitt Bromazepam Ikke oppgitt Ikke oppgitt Diazepam 1,7 1,8 N-desmetyldiazepam Ikke oppgitt 1,7 Etizolam Ikke oppgitt Ikke oppgitt Fenazepam Ikke oppgitt Ikke oppgitt Flunitrazepam 0,8 0,75 1,2 Klobazam Ikke oppgitt Ikke oppgitt Klonazepam 1,8 Ikke oppgitt Lorazepam Ikke oppgitt Ikke oppgitt Nitrazepam 0,9-1 Ikke oppgitt Oksazepam 0,9-1,1 0,9 Triazolam 1,7 Ikke oppgitt 1. Baselt RC. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. 10 th 2014. 2. Clarke s Isolation and Identification of Drugs 3. Ingum J, Pettersen G, Sager G, Mørland J. Relationship between unbound plasma concentrations and various psychomotor and subjective effects after intakes of diazepam and flunitrazepam. Int Clin Psychopharmacol. 1994 Summer;9(2):115-21. 24/11 2015 Referansegruppen for revisjon av vegtrafikklovens forskrift om faste grenser 7