Systematisk analyse av SHR modellen av ADHD

Systematisk analyse av SHR modellen av ADHD ESPEN SJØBERG, HØGSKOLEN I OSLO OG AKERSHUS

Spontaneously Hypertensive Rat (SHR) SHR rottene er foreløpig den beste dyremodellen for ADHD (Sagvolden & Johansen, 2012; Sagvolden, 2000). Eller i hvert fall den mest brukte (Sontag et al., 2010) Med WKY rotter som kontroll viser SHR rotter lignende avvik fra normal atferd som ADHD barn gjør sammenlignet med kontroll. SHR rotter er avlet til å ha høyt blodtrykk - med andre ord ikke avlet spesifikt for ADHD studier (Okamoto & Aoki, 1963). Men deres atferdsavvik sammenlignet med kontroll etterligner atferdsavikene vi ser i ADHD pasienter. Dette er dermed en god modell for atferdsavvik sett i ADHD.

Systematisk data analyse: delay discounting Dette reviewet fokuserer på fenomenet delay discounting. Paradigmet handler om å velge én av to alternativer. Umiddelbar, liten forsterker (SS Small Soon) Forsinket, større forsterker (LL Large Later) Dette er et mål for impulsivitet. Ofte er den store forsterkeren det optimale valget, men dette innebærer venting. Impulsivitet er et kjennetegn for ADHD men det er ikke et kriterium i seg selv (men heller f.eks. vansker for å vente på tur). Moschak & Mitchell (2014)

Systematisk data analyse: delay discounting ADHD barn, når utsatt for dette paradigmet, har en tendens til å bytte preferanse til liten forsterker raskere enn kontrollbarn (Sonuga-Barke et al., 1992; 1996). Det er foreslått at dette er fordi barna er sensitive til lengden på trials. Når delay mellom respons og forsterker økes, så økes også trial lengden, pga. inter-trial-interval. Dette gjør da at delay gradienten er brattere (Sagvolden et al., 2005). Denne tendensen til å velge mindre forsterkere for å redusere tid brukt kalles for delay aversion. Sagvolden et al. (2005)

Preferanse for stor forsterker Systematisk data analyse: delay discounting SHR, som er en modell av ADHD, bør uttrykke impulsivitet under delay discounting, på samme måte som ADHD barn. 100% 90% Preferanse for stor forsterker som funksjon av respons-forsterker delay Kontroll Hypotesen er dermed: Jo mer respons-forsterker delay øker, jo lavere bli preferansen for stor forsterker (LL). 80% 70% 60% 50% 40% SHR SHR rotter vil vise en sterkere effekt enn kontrollrotter (WKY). 30% 20% 10% 0% Respons-Forsterker Delay (RRD) ->

Analyse Totalt 11 studier har brukt SHR rotter i delay discounting: 1. Adriani et al. (2003) 2. Adriani et al. (2004) NC 3. Bizot et al. (2007) MIX 4. Fox et al. (2008) 5. Garcia & Kirkpatrick (2013) 6. Hand et al. (2009) 7. Íbias & Pellón (2011) NC 8. Íbias & Pellón (2014) 9. Pardey et al. (2009) 10. Sutherland et al. (2009) 11. Wooters & Bardo (2011) NC MIX x 81 SHR x 82 WKY Signifikant forskjell Ingen forskjell Mangler WKY kontroll Blandet resultat

Data Analyse Mål: LL preferanse i forhold til Response-Reinforcer Delay (RRD) Effekt av rotteavler LL preferanse i forhold til størrelse på forsterker (Magnitude/Potency) LL preferanse i forhold til forsterkermaksimering. Forsterkermaksimering (eller Utility) er et sammensatt begrep som beregner langtidsverdien av valgene, hvis vi antar at paradigmet fortsetter uendelig. Det tar i betraktning delay, magnitude og inter-trial interval (ITI), og skal dermed ikke ses på som et uavhengig mål, men heller et mål som gir innsikt innenfor optimalitet.

Kalkulering av forsterkermaksimering Den alternative hypotesen om forsterkermaksimering tar for seg den relative langtidsverdien av hvert tilgjengelige valg, noe som kalkuleres i form av odds. Illustrasjon Inter-trial-interval (ITI): 60 sekunder Valg 1 (SS): 1 food pellet, 0 sekunders delay Valg 2 (LL): 3 food pellets, 30 sekunders delay 0 sec 30 sec Med henhold til verdi, eller optimalitet, kan disse valgene omformuleres: Valg 1 (SS): 1 food pellet per 60 sekunder (0 delay + 60 ITI) = 1/60 = 60 Valg 2 (LL): 3 food pellets per 90 sekunder (30 delay + 60 ITI) = 3/90 = 30 I dette tilfelle er Valg 2 dobbelt så verdifullt som Valg 1: 60 / 30 = 2

Data analyse Data ble samlet inn fra de publiserte studiene, og forfattere ble kontakter for å få tilgang til rådata. Studier inkludert i analysen (k = ): Adriani et al. (2003) Adriani et al. (2004) Fox et al. (2008) Garcia & Kirkpatrick (2013) Hand et al. (2009) Íbias & Pellón (2011) Íbias & Pellón (2014) Pardey et al. (2009) x 64 SHR x 65 WKY Ekskludert: Bizot et al. (2007) Sutherland et al. (2009) Wooters & Bardo (2011) ITI ikke spesifisert, og de brukte T-maze Variabelt forsterkningsskjema Forskjellig målesystem, med MAD scores (mean adjusted delay) Tilfeller hvor kun én betingelse hadde data (f.eks. delay på 2 sekunder Pardey et al., 2009) ble ikke inkludert.

% of LL choices Resultater: Respons-forsterker delay Percentage of LL choices as a function of strain and RRD 100% 90% 80% SHR WKY Ingen signifikante forskjeller Bortsett fra ved 12 sekunder 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% Stor variasjon Spesielt hos SHR %LL korrelerer med delay for SHR (r = -.49) og WKY (r = -.69) 0% 0 1 3 6 10 12 20 24 30 60 Response-Reinforcer Delay N = 114 Rotter: 61 SHR, 53 WKY

% of LL choices Resultater: Delay og vendor strain Percentage of LL choices as a function of vendor strain and RRD 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% SHR/Crl-Italia SHR/Crl-Portage, MI SHR/Crl-Wilmington SHR/Crl-Lyon SHR/ARC-Aus WKY/Crl-Italia WKY/Crl-Portage, MI WKY/Crl-Wilmington WKY/Crl-Lyon WKY/ARC-Aus Rottene kjøpt fra forskjellige avlere. I hovedsak er det ingen vesentlige forskjeller, bortsett fra: SHR og WKY fra Charles River, Lyon (Ibias & Pellon, 2011;2014) SHR fra Portage, Michigan (Fox et al., 2008; 2009) 0% 0 10 20 30 40 50 60 Response-Reinforcer Delay

%LL preference Resultater: Magnitude 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Percentage of LL choices as a function of strain and reinforcer magnitude 2 3 4 LL reinforcer magnitude (no. of pellets) N = 54 Rotter: 9 SHR, 9 WKY WKY SHR Kun 1 studie har sett på forsterkerstyrke (Garcia & Kirkpatrick, 2013). Ingen signifikante effekter. Merknad: ekstrem variasjon! WKY hadde mellom 1% og 92% preferanse for LL ved Magnitude 2. For SHR var dette mellom 4% og 71%.

% of LL choices Resultater: Forsterkermaksimering Percentage of LL choices as a function of strain and flexible utility 100% 90% 80% Ingen forskjell mellom WKY og SHR. Svært liten effect size (d = 0.034). 70% 60% 50% 40% SHR WKY Preferanse for LL korrelerer med utility (r = 57, SHR r =.50, WKY) 30% 20% 10% 0% 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 Utility N = 78 Rotter: 43 SHR, 35 WKY

Forskjeller? Data analysen viser at det ikke er noen vesentlig forskjell mellom SHR og WKY rotter ang. impulsivitet. Dette tyder på at SHR ikke er en ideel modell for ADHD innenfor eksperimenter med delay discounting. Men, det var ett unntak

% of LL choices Resultater: Delay med utility konstant 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Percentage of LL choices as a function of strain and delay, with constant utility SHR WKY 0 1 3 6 12 24 Response-Reinforcer Delay ITI 30s 29s 27s 24s 18s 6s Utility ( = 3) holdes konstant ved å redusere ITI i henhold til delay. Signifikant forskjell mellom SHR og WKY helhetlig. Post-hoc signifikant forskjell ved 12 og 24 sekunder. Men hvordan vet vi at vi måler delay, og ikke inter-trial interval? Data her er kun fra 2 studier (Fox et al., 2008; Hand et al., 2009). N = 44 Rotter: 27 SHR, 28 WKY

Konklusjon Ingen vesentlig forskjell mellom WKY og SHR i delay discounting. Begge stammer har stor variasjon i fremførelse. Begrenset datasett, med forskjellig avlere, laboratorium og oppsett. Fox et al. sine eksperimenter kan tyde på at SHR er mer sensitive for respons-forsterker delay. Men dette er data fra kun to studier, fra samme laboratorium. Det kan også være at vi måler ITI, ikke delay. Allikevel er dette i tråd med funn fra ADHD barn, hvor det er lengden på trials som dikterer impulsiv atferd.

Andre variabler i prosjektet Data presentert her er del av et større review prosjekt. Andre variabler som vil bli etterforsket (i delay discounting og andre paradigmer): Avler Hvilket lab/forskergruppe som gjorde forsøket Årstall publisert Hvorvidt rottene er naive Revers vs. standard nattsyklus Journal publisert i Alder på rottene Kjønn på rottene Double-blind vs single blind Vi kan også etterforske om det finnes publication bias i litteraturen, dvs. om kun resultater som viser en forskjell mellom SHR og WKY blir publisert.

Takk for oppmerksomheten.

References: text Okamoto, K. & Aoki, K. (1963). Development of a strain of spontaneously hypertensive rats. Japanese Circulation Journal, 27, 282 93. Moschak, T.M. & Mitchell, S. Z. (2014). Partial inactivation of nucleus accumbens core decreases delay discounting inr ats without affecting sensitivity to delay or magnitude. Behavioral Brain Research, 268, 159-168. Sagvolden, T. (2000). Behavioral validation of the spontaneously hypertensive rat (SHR) as an animal model of attention-deficit/hyperactivity disorder (AD/HD). Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 24(1), 31-39. Sagvolden, T., & Johansen, E. B. (2012). Rat Models of ADHD. In C. Stanford & R. Tannock (Eds.), Behavioral Neuroscience of Attention-deficit/Hyperactivity Disorder and its treatments (pp. 301-315). Berlin: Springer-Verlag. Sagvolden, T., Johansen, E. B., Aase, H., & Russell, V. A. (2005). A dynamic developmental theory of attentiondeficit/hyperactivity disorder (ADHD) predominantly hyperactive/impulsive and combined subtypes. Behavioral and Brain Sciences, 28(3), 397-418 Sontag T.A., Tucha O., Walitza S., & Lange K.W. (2010) Animal models of attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD): a critical review. ADHD Attention Deficit and Hyperactivity Disorders, 2, 1-20. Sonuga-Barke, E.J.S., Taylor, E., Sembi, S., & Smith, J. (1992). Hyperactivity and delay aversion I. The effect of delay on choice. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 33(2), 387-398. Sonuga-Barke, E.J.S., Williams, E., Hall, M., & Saxton, T. (1996). Hyperactivity and delay aversion III: The effect on cognitive style of imposing delay after errors. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 37(2), 387-398.

References: analysis Adriani, W., Caprioli, A., Granstrem, O., Carli, M., & Laviola, G. (2003). The spontaneously hypertensive-rat as an animal model of ADHD: evidence for impulsive and non-impulsive subpopulations. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 27, 639-651. Adriani, W., Rea, M., Baviera, M., Invernizzi, W., Carli, M., Ghirardi, O.,... Laviola, G. (2004). Acetyl-L-carnitine reduces impulsive behaviour in adolescent rats. Psychopharmacology, 176(3-4), 296-304. Bizot, J.-C., Chenault, N., Houzé, B., Herpin, A., David, S., Pothion, S., & Trovero, F. (2007). Methylphenidate reduces impulsive behaviour in juvenile Wistar rats, but not in adult Wistar, SHR and WKY rats. Psychopharmacology, 193(2), 215-223. Fox, A. T., Hand, D. J., & Reilly, M. P. (2008). Impulsive choice in a rodent model of attention-deficit/hyperactivity disorder. Behavioural Brain Research, 187, 146-152. Garcia, A., & Kirkpatrick, K. (2013). Impulsive choice behavior in four strains of rats: Evaluation of possible models of Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. Behavioural Brain Research, 238, 10-22. Hand, D. J., Fox, A. T., & Reilly, M. P. (2009). Differential effects of d-amphetamine on impulsive choice in spontaneously hypertensive rat and Wistar-Kyoto rats. Behavioural Pharmacology, 20, 549-553. Íbias, J., & Pellón, R. (2011). Schedule-induced polydipsia in the Spontaneously Hypertensive Rat and its relation to impulsive behaviour. Behavioural Brain Research, 223, 58-69. Íbias, J., & Pellón, R. (2014). Different relations between schedule-induced polydipsia and impulsive behaviour in the Spontaneously Hypertensive Rat and in high impulsive Wistar rats: Questioning the role of impulsivity in adjunctive behaviour. Behavioural Brain Research, 271, 184-194. Pardey, M. C., Homewood, J., Taylor, A., & Cornish, J. L. (2009). Re-evaluation of an animal model for ADHD using a free-operant choice task. Journal of Neuroscience Methods, 176(2), 166-171. Sutherland, K. R., Alsop, B., McNaughton, M., Hyland, B. I., Tripp, G., & Wickens, J. R. (2009). Sensitivity to delay of reinforcement in two animal models of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Behavioural Brain Research, 205, 372-376. Wooters, T. E., & Bardo, M. T. (2011). Methylphenidate and fluphenazine, but not amphetamine, differentially affect impulsive choice in Spontaneously Hypertensive, Wistar Kyoto and Sprague Dawley rats. Brain research, 1396, 45-53