Behandling med botulinum toxin A: Blir det lettere for barn med CP å gå? Walking Easier with cerebral palsy Underveiserfaringer. Siri Merete Brændvik KKS, St. Olavs Hospital/INM, NTNU 1
WE-studien Sponsor: St. Olavs Hospital (Klinikk for ortopedi, reumatologi og hudsykdommer) St. Olavs Hospital, Torarin Lamvik Sykehuset i Vestfold Guro L Andersen Oslo Universitetssykehus. Kjersti Ramstad Universitetssykehuset i Nord-Norge Jasmina Majkic-Tajsic Studiegruppen Torstein Vik, NTNU Karin Roeleveld, NTNU Siri Merete Brændvik, St. Olavsl/NTNU Guro L Andersen, Vestfold sykehus/ntnu Anne Elisabeth Ross Raftemo, Vestfold sykehus Bendik Lund, St. Olavsl/NTNU/Nettverket Rannei Sæther, St. Olavs/NTNU Kjersti Ramstad, Oslo Universitetssykehus Torarin Lamvik, St. Olavs Jasmina Majkic-Tajsic, Universitetssykehuset i Nord Norge Rannei Sæther, St. Olavs/NTNU Ellen Marie Bardal, NTNU Ingvild Storheil, St. Olavs Annet Dallmaijer, VU Medical Center, Amsterdam Haukeland Universitetssykehus Ånen Aarli Nasjonal koordinerende utprøver: Torstein Vik, NTNU Prosjektkoordinator: Siri Merete Brændvik, St. Olavs/NTNU 2
Studien finansieres og støttes av Helseforsk (2014) Samarbeidsorganet Helse Midt Norge NTNU FFU - Felles forskningsutvalg St. Olavs Hospital og DMF, NTNU 3
WE-Studien Randomisert dobbel blindet placebo kontrollert multisenter studie. Deltagerne er barn med CP (4-17 år), GMFCS I og II, som randomiseres til å motta enten BoNT-A eller saltvann i leggmuskulaturen Studien er industriuavhengig! 4
Primært mål Øke kunnskapen om effekt av BoNT-A på gangfunksjon Vil injeksjoner i leggmuskulaturen gjøre det lettere å gå? - målt med energiforbruk under gange 5
I tillegg Hva karakteriserer de barna som responderer bra versus de som ikke responderer bra? Hvilke mekanismer ligger bak de endringer vi ser ifm behandling med Botox? 6
Utfallsmål Primært Energiforbruk under gange Målt med en 5 minutters gangtest på flatt underlag med samtidig gassutveksling Hypotese: Injeksjoner med BoNT-A vil gjøre det letter å gå, vist gjennom lavere energiforbruk under gange. Sekundære Daglig aktivitet Målt med akselerometer Smerte Målt med bruk av spørsmål fra Child Health Questionnaire og Brief Pain Inventory Selvopplevd effekt COPM/intervju 7
Før oppstart; mange godkjenninger/registreringer nødvendig! Forskningsetiske komité (REK) Statens Legemiddelverk (SLV) European Clinical Trials Database (EudraCT) ClinicalTrials.gov Lokale personvernombud 8
Forskningsetiske komité (REK) «Studien «Voksne med er CP planlagt vil i motsetning gjennomført til barn ofte på ha barn. utviklet Forskning varige kontrakturer som i leddene, og de vil ofte ha gjennomgått flere operasjoner i underekstremitetene. inkluderer Med økende alder mindreårige kommer det kan også bare strukturelle finne endringer sted dersom i den spastiske eventuell ulempe muskulaturen eller ved risiko at den for blir kortere personen og stivere[ ubetydelig, ]. Voksne vil derfor den ha et etablert mindreårige 1-3gangmønsteret selv som ikke dermed motsetter er mindre seg påvirkbart det, av og behandling. det er grunn Det kan til å derfor ikke forventes at botulinum toxin A skal ha samme virkning på voksne som anta på barn, at og resultatene dette støttes da fra også forskningen av en fersk RCT kan studie være som til viste nytte at botulinum for personen toxin A til voksne eller ikke for hadde andre effekt personer på gangfunksjonen med samme [4]. Det ville være direkte aldersspesifikke feil, på bakgrunn av de lidelse, forskjellene sykdom mellom barn skade og voksne eller tilstand. som vi har Det beskrevet ovenfor, å konkludere ut fra denne studien at botulinum toxin A heller ikke har kreves noen effekt også hos barn. at tilsvarende På bakgrunn av forskning dette mener ikke vi fortsatt kan gjennomføres at det er helt på essensielt personer at denne som studien ikke utføres er mindreårige, på barn. Siden jf. det helseforskningsloven først og fremst er barn som behandles 18. Komiteen med botulinum imøteser toxin A, en mener nærmere vi det må redegjørelse være viktig å finne for ut om medikamentet virkelig har den teoretisk, forventede effekten, eller dersom hvorfor en slik effekt det ikke ikke kan vil dokumenteres, være mulig at vi å kan gjennomføre unngå eller redusere studien slik på potensielt voksne smertefull deltagere.» behandling.» Barn er ikke små voksne! 9
Statens legemiddelverk (SLV) BoNT-A lisensiert for bruk på spastisitet i leggen Godkjenning fra SLV nødvendig? Men Bruk av placebo (saltvann) blir utprøvingspreparat Bruken avviker fra klinisk praksis Godkjenning nødvendig! Registrering i European Clinical Trials Database (EudraCT) 10
Personvern Lokale personvernombud ved sentrene studien skal godkjenne studien Web basert Case Report Form (CRF) Ulik vurdering av sikkerhet (påloggings prosedyrer) Opprinnelig CRF løsning (Helse Midt/NTNU) godkjent av to av fire personvernombud Kommersiell programvare godkjent av alle (Viedoc) Resultat; forsinket oppstart 2-3 måneder, økt kostnad. Samkjøring av godkjenning er nødvendig! IKT utfordringer; overføring av store datamengder, installasjon av nødvendig programvare. 11
Mye å holde styr på Forskerinitiert studie kan ikke dra nytte av forsknings infrastruktur i industrien. SOP GCP ISF IMP Systemer, prosedyrer, rapportering, føre logger. Monitor TMF CRF Good Clinical Practice Mange gode hjelpere Studiesykepleier Norcrin (www.norcrin.no) 12
Mange prosedyrer (og etter hvert også mange versjoner.) Omfattende testprotokoll Mange detaljerte prosedyrer å forholde seg til Utfordring ift opplæring av testere (10-12 personer ved fire senter) Hospitering, workshops 13
Så hva med deltagerne? Barn og unge fra 4 til 17 år Også en utfordring for disse Tidkrevende! Kan sette tålmodigheten på prøve Men det går veldig bra 14
Botulinum toxin A (BoNT-A) Første kliniske studier på effekt av BoNT-A kom på starten av 1990- tallet Koman et al 1994 Spastisitetsdempende effekt Hamjian&Walker 1994, Molenears 2010 Utilstrekkelig bevis på effekt på funksjon generelt og gangfunksjon spesielt Både brukt alene, sammen med gipsing, fysioterapi og usual care Ryll et al 2011, Narayanan 2012, Salazar et al 2015 I Norge; 60% av alle barn med CP er ved 6 års alder behandlet med BoNT-A Elkamil et al 2012 15
Bruk av BoNT-A Nasjonalt (og internasjonalt); Variasjon i dosering Frekvens av behandling Sedering ifm behandling Oppfølging i etterkant av behandling Gjaldt også innad i studien, mellom de deltagende senter Klinisk erfares stor variasjon I behandlingseffekt! Konsensusbasert, ikke evidensbasert! Koog et al 2010, Pascual et al 2011, Heinen et al 2010, Love et al 2010 Komme til enighet i studiegruppen! Mål: Kunne formulere nasjonale retningslinjer 16
Samarbeid mellom mange. En stor studie, med mange partnere! Fire, snart fem senter (sykehus) To institutt ved NTNU Ulike kulturer, ulike system Ledergruppe: Torstein Vik, prosjektleder Siri Merete Brændvik, prosjektkoordinator Karin Roeleveld, prosjektmedarbeider Ingvild Storheil, prosjektsykepleier Styringsgruppe: Torstein Vik Siri Merete Brændvik Kari Risnes, St. Olav Jorunn Helbostad, INM, NTNU Frank Skorpen, LBK, NTNU Henrik Sandbu, Helse Midt Randi Væhle, CP foreningen Bendik Lund, Nettverket Utvidet ledergruppe: Ledergruppen + Kjersti Ramstad, hovedutprøver OUS Guro Andersen, hovedutprøver SiV Jasmina Majkic-Tajkic, hovedutprøver UNN Torarin Lamvik, hovedutprøver St. Olavs Hospital Anne Elisabeth Ross Raftemo, koordinator legegruppen, SiV Vitenskapelig råd: Utvidet ledergruppe + Bendik Lund, BUK, St. Olavs /Nettverket Rannei Sæther, LBK NTNU Ellen Marie Bardal, INM NTNU Inge Ringheim, SiV avd Stavern Annet Dalmaijer, VU Medical Center, Amsterdam 17
Hvem skal ha tilgang til data? En studie som genererer mye data! Flere senter, mange personer involvert What s in it for me? Enighet i prosjektgruppen om bruk av data Skrive publiseringsplan! 18
Datahåndtering Store mengder data som samles inn Kildedata Elektroniske data Utfordring ift datalagring og dataoverføring mellom sentrene Ivareta personvernet! Helseforetakene, ikke noe felles system 19
Får vi nok deltagere??? En placebo kontrollert studie etiske aspekter Forventning om at det ble en utfordring å rekruttere 96 barn/unge, men realistisk å få til! Rekrutteringsperiode på tre år Erfaring og status: 16 er rekruttert, 10 av disse inkludert Foreldre positive til å delta Men Vi er optimistiske! 20
Summa summarum Har vært og er arbeidskrevende! Utfordrende! Veldig lærerikt Veldig kjekt!! https://stolav.no/we-studien 21
22