Epidemiologi The study of the occurrence of illness Hva brukes epidemiologi til? finne årsaker til sykdom Miljø (forbygging) genetikk samspill mellom faktorer vurdere effekt av intervensjoner (frukt, trening, vaksiner, screening) mekanismer (mål for behandling) vurdere effekt av behandling (klinisk epidemiologi) Studier av sykdommers fremtreden Pål Romundstad Stand-in: Bjørn Olav Åsvold, postdoktor, Inst. for samfunnsmedisin og kst. overlege, Avd. for endokrinologi studere naturlige forløp av sykdom (forløp etter diagnose og behandling) generell helsestatistikk-helsetjenesteplanlegging Hvorfor lære epidemiologi? Mål på forekomst av sykdom Evidence Based Medicine : kritisere og vurdere kunnskap som den medisinske praksis bygger på Behandling: ta i bruk ny kunnskap i klinikken Kommunikasjon: forståelse av risikobegreper Forskning: planlegge og gjennomføre pasient- eller populasjonsbaserte studier 1
Mål på forekomst av sykdom Prevalens antall med sykdom i en spesifikk populasjon på et gitt tidspunkt- uttrykker status Insidens antall nye tilfeller av sykdom i en spesifikk populasjon i løpet av et gitt tidsrom - uttrykker endring Prevalens - måler sykdomsstatus Andel av en populasjon som har en sykdom på et gitt tidspunkt eksempel: dersom 30 har sykdommen diabetes i en befolkning på 1000 personer er prevalensen på 3% et viktig sykdomsmål i helseplanlegging- ressursbehov ikke så velegnet for å finne årsaker til sykdom varighet av sykdom gitt av recovery og dødelighet påvirker prevalensen Vanskelig å vurdere hvorvidt faktorer en studerer påvirker insidens, recovery eller dødelighet tidsrelasjonene mellom årsak og effekt blir vanskelig å fastslå Insidens av sykdom = nye tilfeller av sykdom Insidens uttrykkes på to ulike måter: Kumulativ insidens (risk) Risk = sannsynligheten for at et individ blir syk i løpet av et gitt tidsintervall 1. Kumulativ insidens er sannsynligheten for å få sykdom i løpet av en viss tid, også kalt risiko 2. Insidens raten, sier noe om hvor hyppig en sykdom oppstår -måler endring fra ikke syk til syk per tidsenhet -Mål på hastigheten sykdom opptrer i befolkningen = Antall individer som blir syke over et gitt tidsintervall Antall individer i populasjonen ved starttidspunktet dersom man følger 10 000 kvinner i 10 år og 30 av disse får diagnosen livmorkreft er den kumulative insidensen: (30/10 000) = 0.3 % Men, noen av disse er ikke under risiko for å få diagnosen gjennom hele oppfølgingsperioden på 10 år. Noen får kreft, dør, fjerner livmora, eller emigrerer Competing risk og Persontid Competing risk og lost to follow-up et problem Risk eller kumulative insidenser tar ikke hensyn til dynamikken i en populasjon og dermed antall personer som til enhver tid er under risiko for utfallet For å ta hensyn til competing risk bruker en persontid i stedet for antall personer i befolkningen ved studiestart Insidensrater og persontid under risiko Insidensrater (gullstandarden) antall nye tilfeller av en sykdom Insidensrate = sum av persontid under risiko Vi må beregne bidraget av persontid fra hver person i studien for å estimere insidensrater 2
Persontid = summere tid under risiko Sammenligning av sykdomsforekomst Start oppfølging Person 1 cancer Studieslutt Persontid 7 år Effektmål 2 10 år 3 cancer 6 år Absolutte effektmål 4 død 2 år Relative effektmål 5 emigrert 5 år 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 År I løpet av 30 personår; 2 fikk kreft, 1 døde, 1 emigrerte, og 1 ble fulgt uten hendelser. Insidensraten for kreft er 2 per 30 personår (p-år) = 6.67 per 100 p-år eller 667 per 10 000 pyr Absolutte effektmål Relative effektmål Differanse mellom to absolutte sykdomsmål (RD) risiko differanse rate differanse Relativ risiko = ratio mellom to absolutte risikomål risk ratio insidensrate ratio Odds ratio ratio mellom to odds (indirekte mål på relativ risiko) Absolutte vs. relative effektmål Typer av epidemiologiske studier: Relativ risiko = 3,0 per 10000 personår 0,8 per 10000 personår = 3,75 Ratedifferanse = 3,0 per 10000 personår 0,8 per 10000 personår = 2,2 per 10000 personår Deskriptive studier Beskrive forekomst i en populasjon (demografiske) Kasuistikker Økologiske studier (korrelasjonsstudier) Tversnittsstudier (prevalens) Analytiske studier Intervensjoner eller forsøk med bevisst manipulering av eksponering eller behandling (eks: randomiserte kontrollerte studier) Observasjonsstudier (kohort og case-control) N Engl J Med 2001;344:1527-35. 3
Insidens Kasuistikker - pasienthistorie Beskrivelse av en eller noen få pasienter Sykdomshistorier å lære av Baseres ofte på journalnotater Beskriver symptomer, behandling og utkom Ingen sammenlikning-ingen mål på sammenheng Correlation-study (ecological study) Føflekk-kreft i Norge 1995-99 Relativ risiko etter fylke Kilde: Kreftregisteret, Institute of Population-based Cancer Research, sept 2002 Tversnittsstudier = Cross sectional studies Study performed over a short time intrval or at a specific time point. (Undersøkelser der studiepopulasjonen blir undersøkt på et bestemt tidspunkt eller over et kort tidsrom) Study of prevalence Health care planning (Helseplanlegging- ressursbehov) May suggest new hypotheses (Hypotesegenererende) Ikke velegnet for å finne årsaker til sykdom Varighet av sykdom gitt av recovery, overlevelse og dødelighet påvirker prevalensen. Tidsrelasjonene mellom årsak og effekt blir vanskelig å fastslå Analytiske studier Eksponering (årsak) sykdom Behandling recovery, tilbakefall, overlevelse Finne årsak til sykdom eller vurdere effekt av behandling Intervensjoner eller forsøk (eksperimentelle studier) randomiserte kontrollerte kliniske studier (RCT) intervensjoner i befolkning (screening) Observasjonsstudier (ikke-eksperimentelle studier) kohort case-control 4
Randomiserte kontrollerte studier Randomiserte studier Studerer effekt av intervensjon eller behandling Randomisert tilordning av eksponering Hvem som blir valgt til å være eksponert (motta behandling) og hvem som blir valgt til å være ueksponert (placebo) er tilfeldig Ved randomisering unngår en betydelige systematiske skjevheter mellom behandlingsgruppene ved at eventuelle risikofaktorer (både kjente og ukjente) fordeler seg forholdsvis likt mellom gruppene Det blir mulig å trekke slutninger om årsakssammenheng basert på statistiske sammenhenger A direct causal link can be made between an intervention and its effect Observasjonsstudier: finne årsak til sykdom hos mennesker Randomisert tildeling av eksponering ikke mulig når vi vil studere potensielt skadelige eksponeringer (uetisk å påføre folk sykdom) Randomisering kan også være vanskelig i visse kliniske situasjoner Typer av observasjonsstudier Kohort: Sammenlikning av sykdomshyppighet mellom grupper med ulik eksponering Er sykdom vanligere blant eksponerte enn ueksponerte? direkte mål på relativ risiko Case-kontroll: Sammenligning av eksponeringsforhold mellom de som har blitt syke (case) og et utvalg av friske (kontroller) Er eksponering forskjellig blant syke og friske? indirekte mål på relativ risiko: odds ratio Kohort Identifiserer en basispopulasjon som er uten sykdommen av interesse i utgangspunktet identifiserer to eller flere grupper i populasjonen som er forskjellige med hensyn til visse egenskaper/eksponering Gruppene følges over tid for å observere nye tilfeller av sykdom sammenligner forekomsten av sykdom i de forskjellige gruppene Case-kontroll Er ofte basert på en basispopulasjon der en kohort studie kunne vært foretatt Identifiserer personer som har fått en spesifikk sykdom i løpet av en gitt tidsperiode (case), og velger ut en sammenligningsgruppe i uten sykdommen (kontroller) eksponert insidens av sykdom populasjon ueksponert Sammenlikning insidens av sykdom studerer om egenskapen/eksponeringen er vanligere blant syke (case) enn ikke syke (kontroller) 5
Valg av kontroller velges fra samme basis-populasjon som case hvis kontrollene hadde utviklet sykdom ville de gått inn som case i studien må velges uavhengig av eksponeringsstatus kontrollene representerer eksponeringsfordelingen i basis-populasjonen From Ioannidis et al. BMJ 2001 Meta-analyse av sammenhengen mellom ß-caroten inntak og dødelighet av hjerte-kar sykdom Meta-analyse av sammenhengen mellom ß-caroten inntak og dødelighet av hjerte-kar sykdom Observasjonstudier er utsatt for confounding og bias Kan føre til systematiske feil i effektestimat (risikomål) Bias og confounding Seleksjonsbias: Systematiske feil knyttet til inklusjon eller deltagelse i studie. Sammenhengen mellom eksponering og sykdom er forskjellig mellom de som deltar i studien og de som teoretisk sett skulle inngå Både overestimering og underestimering mulig. Resultatet blir feil uansett størrelse på studien Informasjonsbias: Målefeil, misklassifisering av eksponering eller sykdom Confounding:En annen årsak til sykdommen er også relatert til den aktuelle eksponeringen (finnes en felles årsak til både eksponering og sykdom) 6
Finn konfoundern Finn konfoundern Marve Fleksnes sa engang: Jeg er sannsynligvis allergisk mot lær fordi hver gang jeg har sovnet med skoene på, så våkner jeg med dunkende hodepine morgenen etter Marve Fleksnes sa engang: Jeg er sannsynligvis allergisk mot lær fordi hver gang jeg har sovnet med skoene på, så våkner jeg med dunkende hodepine morgenen etter Sovne m/lærsko Hodepine Finn konfoundern Meta-analyse av sammenhengen mellom ß-caroten inntak og dødelighet av hjerte-kar sykdom Marve Fleksnes sa engang: Jeg er sannsynligvis allergisk mot lær fordi hver gang jeg har sovnet med skoene på, så våkner jeg med dunkende hodepine morgenen etter Sovne m/lærsko Hodepine Alkohol Hvordan løse problemet med confounding i en kohortstudie? Confounder Justering Stratifiserte analyser Eksponering Sykdom Hjerte-/karsykdom Justering for confoundere krever: At confounderen er målt med tilstrekkelig nøyaktighet At confounderen er målt Kan epidemiologiske studier bidra til bedre hjerte-/karhelse sett fra et klinisk og folkehelseperspektiv? Kan epidemiologiske studier bidra til bedre hjerte-/karhelse sett fra et klinisk og folkehelseperspektiv? 7
Downs syndrom og nummer i søskenflokken Confounder Randomisering Eksponering Sykdom Hjerte-/karsykdom Kan epidemiologiske studier bidra til bedre hjerte-/karhelse sett fra et klinisk og folkehelseperspektiv? Cases per 100 000 live births 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 nummer i søskenflokken Modell Downs syndrom etter mors alder Andre, tredje og fjerde barn får oftere Downs syndrom. Antall tidligere barn Downs 1000 Cases per 900 100000 live 800 births 700 600 500 400 300 200 100 0 < 20 20-24 25-29 30-34 35-39 40+ Age groups Modell Andre, tredje og fjerde barn får oftere Downs syndrom. Antall tidligere barn Mors alder Downs Downs syndrom etter antall barn og mors alder Cases per 100000 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 1 2 3 4 5 Birth order < 20 25-29 35-39 Age groups 8
Det vitenskapelige problem med observasjonsstudier Kan aldri utelukke at en bias eller confounding påvirker sammenhengen Trekke slutning om årsakssammenheng er vanskelig fra observasjonsstudier Vurdering av årsakssammenheng i en observasjonsstudie En statistisk signifikant assosiasjon er ikke nødvendigvis en årsakssammenheng! En mulig årsakssammenheng basert på assosiasjoner i en observasjonsstudie styrkes av følgende forhold: Å Årsak kommer før virkning Konsistens, koherens jfr tidligere studier (epidemiologiske, eksperimentelle forsøk) Biologisk sannsynlig (biologisk mekanisme) Grad av sammenheng (høy relativ risiko) Dose respons Spesifisitet- (eksponering relatert til en spesifikk sykdom) Usannsynlig at bias, confounding eller tilfeldigheter forklarer sammenhengen (assosiasjonen) 9