Hvilke søvnsykdommer har vi?

Medikamentell behandling av søvnproblemer Pål-Didrik Hoff Roland, cand.pharm. RELIS fagseminar 6. november 2018 RELIS Midt-Norge Avd. Klinisk farmakologi St. Olavs Hospital E-mail: RELIS@legemidler.no Telefon: 72 82 91 10 Produsentuavhengig legemiddelinformasjon for helsepersonell Hvilke søvnsykdommer har vi? Insomni Innsovningsproblemer, nattlig/tidlig oppvåkning Døgnrytmelidelser Forsinket søvnfaselidelse, jet-lag Lysterapi, melatonin Søvnrelaterte bevegelseslidelser Urolige ben (restless legs) Dopaminagonister Sentrale hypersomnilidelser Ekstrem søvnighet, narkolepsi Amfetaminer, modafinil Søvnrelaterte respirasjonslidelser CPAP Obstruktiv søvnapné Parasomnier Søvngjengeri, marerittlidelse Søvnhygiene (klonazepam) 1

Hvilke legemidler har vi? Benzodiazepiner Nitrazepam Midazolam «Z-hypnotika» Zopiklon Zolpidem Melatonin Andre Pasjonsblomst Valerianarot Andre andre Alimemazin (Vallergan ) Doksylamin (Zonat ) (Lavdose) kvetiapin Tredje andre Ramelteon (Rozerem ) Tasimelteon (Hetlioz ) Suvoreksant (Belsomra ) Doksepin (Sinequan ) Hvilke legemidler bruker vi? Doksylamin Brukere pr. 1000 innbyggere (totalt: 550 000) i 2017 Nitrazepam Alimemazin Zolpidem Melatonin Zopiklon www.reseptregisteret.no 0 10 20 30 40 50 60 2

Z-hypnotika vs. benzodiazepiner Felles virkningsmekanisme og lik effekt Felles bivirkninger og risiko Muligens mindre uttalt for z-hypnotika Z-hypnotika har kortere halveringstid Mindre «hangover» Forverrer seponeringsreaksjoner Effektive ved kortvarig bruk (dager-uker) Mellingsæter et al (2006) Z-hypnotika Seponering av Z-hypnotika med psykososial støtte N=92; 52 zopiklon, 26 zolpidem, 14 temazepam Seponering Bedret muskelstyrke og balanse raskt Ga liten eller ingen bedring i kognitiv funksjon Melatoninbruk etter seponering Ingen effekt på seponeringssymptomer Ingen sammenheng med Z-hypnotikabruk etter 3 år 27% av de som hadde klart å slutte brukte melatonin etter 3 år Puustinen et al (2018) Brukte ingen Av og til Hver dag 6 måneder 37% 48% 12% 3 år 28% 29% 33% 3

Vanedannende Nasjonal faglig veileder vanedannende legemidler rekvirering og forsvarlighet «Det burde være unødvendig å bruke de midlene som det må søkes godkjenningsfritak for, da den kliniske effekten av samtlige av disse legemidlene, er nokså lik.» «Behandlere må vise respekt for pasientens symptomer og opplevde plager.» «Rekvirent skal informere om mulige bivirkninger herunder toleranseutvikling, abstinens og risiko for avhengighet.» https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/vanedannende-legemidler Toleranse Toleranse oppstår relativt raskt for benzodiazepiner og Z- hypnotika, ofte i løpet av få uker. Toleranse inntrer gjerne først for den søvngivende virkningen. Når pasienten trapper ned eller slutter med legemidlene vil den kroniske toleranseutviklingen føre til dårligere søvn. Det utvikles mindre grad av (ingen?) toleranse for reduksjon av kognitive og psykomotoriske funksjoner ved langtids bruk. Reduserte kognitive og psykomotoriske funksjoner kan også henge igjen i relativt lang tid etter avsluttet behandling. Økt falltendens. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/vanedannende-legemidler 4

Forskrivning Retningslinjen: «Annengangsresepter og eventuell senere fornyelse av resept på vanedannende legemidler bør skje ved konsultasjon hos fastlegen For vanedannende legemidler bør telefonresepter unngås.» Sundseth et al (2018): «BZO-drugs are frequently (62%) issued during indirect GP-patient contacts (phone/mail) and in relatively large quantities, indicating regular or long-term use.» (148 fastleger, åtte måneder i 2008) Hypnotika frarådes ved kronisk insomni fordi effekten taper seg etter få uker og det er risiko for å utvikle avhengighet. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/vanedannende-legemidler Melatonin Circadin er eneste markedsførte (=godkjente) melatoninpreparat. Monoterapi til kortvarig behandling av primær insomnia karakterisert ved dårlig søvnkvalitet hos pasienter 55 år. Bakgrunn: Reduserte melatoninnivåer hos eldre Substitusjonsbehandling! Melatonin har T½=0,5-1 time Depotformulering! (T½=3,5-4 timer) Ønsket effekt: Hindre oppvåkning og gi økt søvntid, ikke innsovning! Circadin (N=334, 55 år): Tid til innsovning 8,8 minutter kortere (95% KI: 1,0-16,7 minutter). Total søvntid: Ikke signifikant forskjellig Meta-analyse 2013 (N=1683): Tid til innsovning: 7,06 minutter kortere (95% KI: 4,47-9,75 minutter). Total søvntid: 8,25 minutter lengre (95% KI: 1,75-14,75 minutter). Wade et al (2007) + Ferraciola-Oda et al (2013) 5

Melatonin 9 000 Brukere per aldersgruppe i 2017 8 000 7 000 6 000 5 000 4 000 3 000 2 000 1 000 0 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90+ www.reseptregisteret.no Melatonin Langtidsbehandling? Circadin -studien: 13 uker (også i godkjent indikasjon) Ikke sett tilvenning, reboundeffekt eller redusert endogen melatoninutskillelse ved behandling i opptil ett år. Kan ikke utelukke: Desensitivering/nedregulering av melatoninreseptorer Påvirkning av andre hormoner Høydose (75 mg) har vært forsøkt som prevensjon Forsinket pubertet? 6

Plantebaserte midler Pasjonsblomst (Passiflora incarnata) Sedix Legevendelrot (Valeriana officinalis radix) Valerina Forte, Valerina Natt «Tradisjonelle plantebaserte legemidler» Data om tradisjonell anvendelse (30 år, inkludert 15 år i EØS-området) er tilstrekkelig for at det kan antas at midlet har effekt og er sikkert i bruk. Ingen krav om kliniske studier (effekt?) Sikkerhetsdokumentasjon er ofte på andre produkter Barn/eldre/gravide/redusert nyrefunksjon..? Fleiner et al (2017) Alimemazin & doksylamin Uspesifikke virkningmekanismer A: antihistaminerg (H1), antikolinerg, antidopaminerg (D2), antiadrenerg (alfa), natriumkanalblokker. D: antihistaminerg (H1), antikolinerg, antimuskarinerg, antiserotonerg. Bivirkninger: Lang (variabel) halveringstid, «hangover» A: 4-18 timer D: 10-16 timer Slørdal et al (2008) + RELIS (2017/18) 7

Alimemazin og doksylamin Barn A: Barn 2-14 år: Tilpasses individuelt pasientens alder og tilstand. D: <18 år: Ikke anbefalt pga. sikkerhet og effekt ikke fastslått. 7 000 Brukere per aldersgruppe i 2017 6 000 5 000 4 000 3 000 2 000 1 000 0 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90+ www.reseptregisteret.no «Lavdose» kvetiapin Uspesifikk virkningmekanisme Antihistaminerg (H1), antiserotonerg (5HT2A), antidopaminerg (D2), antiadrenerg (noradrenalintransporter). Stahl s Essential Psychopharmacology (2013) 8

«Lavdose» kvetiapin Antipsykotikum Søvnighet er en vanlig bivirkning (>10%) I utbredt bruk mot søvnvansker [Få, små] studier: mulig effekt på noen søvnparametre Vanskelig å skille effekt på primærdiagnose vs. søvn Usikker nytte/risiko også ved komorbid indikasjon Doseskalering/seponeringsproblemer er beskrevet Tilfeller av kvetiapinmisbruk er beskrevet Ingen retningslinjer anbefaler kvetiapin ved insomni Debernard et al (2019?) Andre Ramelteon og tasimelteon Melatoninreseptoragonister (MT1 og MT2) Få, små og korte studier: liten effekt ved insomni Suvoreksant Oreksin-antagonist Lang halveringstid (12 timer), «hangover» (førerkort?) Unormale tanker og oppførsel, forverring av depresjon og selvmordstanker, paralyse under innsovning/oppvåkning Interaksjoner: CYP3A4-substrat og P-glykoprotein-hemmer Doksepin Trisyklisk antidepressivum (TCA) Uspesifikk virkningsmekanisme, lang halveringstid (8-24+33-80 t) Få studier: 1-2 dager med 3-6 mg trolig trygt Kuriyama (2014), Bonacci (2015), RELIS (2016), Yeung (2015) 9

Insomni: Amerikanske retningslinjer Estazolam, flurazepam, quazepam, temazepam, triazolam Eszopiklon, zaleplon, zolpidem Suvoreksant Ramelteon Doksepin Mangelfulle data for mange behandlinger. Eszopiclone, zolpidem, og suvorexant kan hjelpe ved korttidsbehandling for voksne med insomni. Sammenligninger mangler og langtidseffeker er ukjent. Legemidler mot insomnia kan medføre kognitive og adferdsendringer og kan være assosiert med sjeldne, men alvorlige bivirkninger (harms). Insomni: Europeiske retningslinjer Behandling Anbefaling Evidens Førstelinje: Kognitiv adferdsterapi (CBTi) Sterk Høy <4 uker: Benzo/Z-hypnotika/antidepressiva Svak Moderat Mangler data: Lysterapi, trening Svak Svak Ikke bruk: Antihistaminer, antipsykotika, melatonin, plantemidler Sterk Svak Homeopati, akupunktur Svak Veldig svak 10

Insomni: Norske anbefalinger Insomni utgjør en betydelig risikofaktor for utvikling av psykiske lidelser. Bidireksjonalt? er en betydelig risikofaktor for kardiovaskulære sykdommer henger sammen med utvikling av en rekke muskel-/skjelettlidelser øker sykefravær og frafall fra arbeidslivet øker risikoen for mortalitet CBTi er førstevalg Ved akutt insomni regnes kortvarig, sporadisk bruk av hypnotika likevel som trygg og god behandling (< en måned) Effekten av hypnotika taper seg raskt, og det er betydelig risiko for avhengighet og bivirkninger Bjorvatn et al (2018) Litteratur Roland PDH, Frost J. Medikamentell behandling av insomni. Utposten 2018: 47(7/8): 44-6. Berg C, Sakshaug S et al. Z-hypnotika sovemidlene som dominerer markedet i Norge. Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2011; 119(4): 20 3. Mellingsæter TC, Bramness JG et al. Er z-hypnotika bedre og tryggere sovemedisiner enn benzodiazepiner? Tidsskr Nor Legeforen 2006; 126(22): 2954-6. Puustinen J, Lähteenmäki R et al. Long-term persistence of withdrawal of temazepam, zopiclone, and zolpidem in older adults: a 3-year follow-up study. BMC Geriatr 2018; 18(1): 142. Wade AG, Ford I et al. Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia patients aged 55-80 years: quality of sleep and next-day alertness outcomes. Curr Med Res Opin 2007; 23(10): 2597-605. Ferracioli-Oda E, Qawasmi A et al. Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders. PLoS One 2013; 8(5): e63773. Melatonin til barn. RELIS database 2016; spm.nr. 5888, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no) Fleiner HF, Roland PDH. Plantebaserte produkter - hva vet vi? Utposten 2017; 46(2): 52-4. Slørdal L, Bramness JG. Er alimemazin et egnet søvnmiddel for barn? Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128(19): 2194-6. 11

Litteratur Kuriyama A, Honda M et al. Ramelteon for the treatment of insomnia in adults: a systematic review and metaanalysis. Sleep Med 2014; 15(4): 385-92. Bonacci JM, Venci JV et al. Tasimelteon (Hetlioz ): A New Melatonin Receptor Agonist for the Treatment of Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder. J Pharm Pract 2015; 28(5): 473-8. Bruk av doksylamin i lengre perioder. RELIS database 2017; spm.nr. 9250, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no) Intermitterende bruk av doksylamin. RELIS database 2018; spm.nr. 12526, RELIS Vest. (www.relis.no) Debernard KAB, Frost J, Roland PDH. Kvetiapin er ikke en sovemedisin [Under skriving]. Tidsskr Nor Legeforen 2019; 138(??): pp. Gjerden P, Bramness JG, Tvete IF et al. The antipsychotic agent quetiapine is increasingly not used as such: dispensed prescriptions in Norway 2004-2015. Eur J Clin Pharmacol 2017;73(9):1173-9. Suvoreksant dokumentasjon og tilgjengelighet. RELIS database 2016; spm.nr. 6335, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no). Yeung WF, Chung KF et al. Doxepin for insomnia: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Sleep Med Rev 2015; 19: 75-83. Litteratur Sateia MJ, Buysse DJ et al. Clinical practice guideline for the pharmacologic treatment of chronic insomnia in adults: An american academy of sleep medicine clinical practice guideline. J Clin Sleep Med 2017;13(2): 307-49. Wilt TJ, MacDonald R et al. Pharmacologic Treatment of Insomnia Disorder: An Evidence Report for a Clinical Practice Guideline by the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2016; 165(2): 103-12. Riemann D, Baglioni C et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. J Sleep Res 2017; 26(6): 675-700. Atkin T, Comai S et al. Drugs for Insomnia beyond Benzodiazepines: Pharmacology, Clinical Applications, and Discovery. Pharmacol Rev 2018; 70(2): 197-245. Bjorvatn B. Medikamentell behandling av insomni blant voksne. Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2016; 124(7-8): 28 31. Bjorvatn B, Sivertsen B et al. Nasjonal anbefaling for utredning og behandling av insomni. Nasjonal kompetansetjeneste for søvnsykdommer. (https://helse-bergen.no/nasjonal-kompetansetjeneste-forsovnsykdommer-sovno). Tema: Søvn. Tidsskr Nor Legeforen 2009; 129(18+19). Sovemedisiner til eldre. RELIS database 2016; spm.nr. 4406, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no) Sundseth AC, Gjelstad S et al. General practitioners prescriptions of benzodiazepines, Z-hypnotics and opioid analgesics for elderly patients during direct and indirect contacts. A cross-sectional, observational study, Scandinavian Journal of Primary Health Care 2018; 36(2): 115-22. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig veileder vanedannende legemidler rekvirering og forsvarlighet. (Sist oppdatert: 14. desember 2015). 12