Kap 23 Truende for tidlig fødsel Trond M. Michelsen (Trond.Melbye.Michelsen@ous-hf.no) Liv Ellingsen Kjell Å. Salvesen Katrine Sjøborg Anbefalinger Anbefaler: Steroidbehandling for å redusere morbiditet og mortalitet Lungemodning med steroider (betametason) gis ved truende fødsel mellom 24 0 og 33 6 uker. Individuell vurdering mellom 23 0 og 23 6 uker. Anbefaler: Tokolyse for steroideffekt og transport til riktig nivå Tokolyse gis ved truende fødsel mellom 24 0 og 33 6 uker når det ikke foreligger kontraindikasjoner. Individuell vurdering mellom 23 0 og 23 6 uker. Hensikten med tokolyse er å utsette fødsel i noen døgn slik at fosteret kan få effekt av lungemodning med steroider og/eller bli transportert til sykehus på rett nivå. Anbefaler: Progesteronbehandling til kvinner med risiko Progesteron kan gis fra uke 18-24 til 34 til kvinner med tidligere spontan preterm fødsel <34 uker eller kvinner med tilfeldig oppdaget kort cervix (ultralydmål <20 mm) påvist før 32 uker. Foreslår: Cerclage etter individuell vurdering ved høy risiko Vi foreslår at cerclage bare brukes hos et fåtall kvinner etter individuell vurdering. Sikker gevinst har kvinner som har senabortert eller født for tidlig flere ganger, der årsaken antas å være cervixinsuffisiens. Foreslår ikke: Rutinemessig magnesiumsulfat ved truende for tidlig fødsel Ved truende for tidlig fødsel indikerer studier at magnesiumsulfat kan redusere risikoen for cerebral parese. Behandlingen anses ikke som så etablert at den anbefales rutinemessig ved truende for tidlig fødsel. Anbefaler ikke: Sengeleie ved truende for tidlig fødsel Sengeleie er ikke dokumentert som effektiv behandling og anbefales ikke. Søkestrategi Det er utført ikke-systematiske litteratursøk i Pubmed, McMaster Plus og Cochranedatabasen. I tillegg er Royal College of Obstetricians and Gynecologists (RCOG) guidelines og Dansk Selskab for Obstetrikk og Gynækologi (DSOG) anbefalinger benyttet. Siste søk utført august 2013. Definisjoner For tidlig fødsel er fødsel før 37 0 uker. Truende for tidlig fødsel er en uklar klinisk diagnose som inkluderer tilstander som kort livmorhals, rikelige kynnere, for tidlige rier, spørsmål om vannavgang etc.
I dette kapittelet bruker vi en behandlingsmessig avgrensing av truende for tidlig fødsel 1. Svangerskapsvarighet mellom 24 0 og 33 6 uker (individuell vurdering <24 uker) 2. Regelmessige rier (mer enn 2 rier per 10 minutter) + minst en av følgende: a) Cervixpåvirkning 1. Cervix forkortet ved transvaginal ultralyd (< 25 mm) 2. Cervix palperes kort og myk 3. Cervix åpning palpatorisk b) Vannavgang (se Preterm vannavgang (pprom) og primær vannavgang ved/nær termin (PROM) ) Forekomst/epidemiologi Forekomsten av for tidlig fødsel (<37 0 uker) i Norge er noenlunde stabil. I 2011 ble det registrert 3333 fødsler (5,5 %) mellom uke 22 og 36 6. Etiologi/patogenese Ukjent. Ca 40 % skyldes infeksjon og mindre enn 10 % skyldes cervixinsuffisiens. Risikofaktorer Viktigst er tidligere for tidlig fødsel. Bruk av risikofaktorer til å forutsi for tidlig fødsel har liten nytteverdi på grunn av lav sensitivitet og høy falsk positiv rate 2 (IV). Diagnostikk Vaginal inspeksjon med bakterieprøve Vaginal ultralyd måling av cervixlengde Eventuelt eksplorasjon ikke ved vannavgang Eventuelt fibronektintest. Det er ikke vist helsemessig gevinst (perinatal mortalitet, økt svangerskapsvarighet eller fødselsvekt) ved bruk av fibronektintest. Det foreligger for få randomiserte studier til at man kan anbefale rutinemessig bruk 3 (Ia) CTG-registrering etter indikasjon og svangerskapsvarighet Klinisk bedømming av riaktivitet Ultralyd av fosteret (leie, fostervannsmengde, føtometri evt. blodstrømsmålinger) Urinprøve (stix og urindyrkning) Tiltak/behandling/forløp/oppfølging Kvinner med truende for tidlig fødsel skal innlegges i sykehus på rett nivå. Steroidbehandling Lungemodning med steroider gir redusert morbiditet og mortalitet 4 (Ia). Behandling gis ved truende fødsel mellom 24 0 og 33 6 uker. Individuell vurdering mellom 23 0 og 23 6 uker. Fremgangsmåte Betametason (Celeston Chronodose ) 12 mg i.m., som gjentas etter 24 timer. Maksimal effekt inntrer etter 48 timer, mens det etter syv dager er minimal effekt. Bør gis selv om fødselen kan forventes før andre dose.
Gjentatt behandling: En enkelt dose kan vurderes dersom det er minst syv dager siden siste steroiddose, svangerskapslengden er under 34 uker, pasienten har truende preterm fødsel og det er sannsynlig at fødsel vil inntreffe innen syv dager 5 (Ia). Bivirkninger Vær oppmerksom på infeksjon og maskering av symptomer (spesielt ved vannavgang). Kan gi hyperglykemi hos gravide diabetikere (tett kontroll av blodsukker, evt. øke insulindosering). CTG-forandringer (nedsatt variabilitet og reaktivitet) kan ses og er mest uttalt to til fire dager etter behandling 6. Det er vist forbigående reduserte fosterbevegelser etter steroid-behandling. Randomiserte kliniske studier har vist en sammenheng mellom antall steroiddoser og redusert fødselsvekt og hodeomkrets hos barnet 7,8 (Ib). Langtidsstudier har vist mulig risiko for insulinresistens hos voksne som ble eksponert for antenatale steroider 9. Tokolyse Bruk av tokolyse reduserer andelen som føder innen 24 timer, 48 timer og syv dager. Andelen som føder for tidlig (dvs. før 30 uker, 32 uker eller 37 uker) reduseres ikke statistisk signifikant etter bruk av tokolyse. Bruk av tokolyse reduserer ikke perinatal eller neonatal mortalitet eller neonatal morbiditet 10,11 (Ia). Hensikten med tokolyse er å utsette fødsel i noen døgn (Ia) slik at fosteret kan få effekt av lungemodning med steroider og/eller bli transportert til sykehus på rett nivå. Indikasjon Truende fødsel ved svangerskapslengde mellom 24 0 og 33 6 uker. Individuell vurdering mellom 23 0 og 23 6 uker. Tokolyse <23 uker anbefales ikke. Kontraindikasjoner Tokolyse skal ikke gis ved mistanke om 1. Morkakeløsning 2. Chorioamnionitt 3. Truende asfyksi 4. Alvorlig preeklampsi eller eklampsi Behandlingsalternativer Atosiban (Tractocile ) og nifedipin (Adalat ) anses som likeverdige alternativer En metaanalyse har vist at nifedipin er et bedre middel enn atosiban 12. Det savnes studier der nifedipin er sammenliknet med placebo. Fordelen med nifedipin er at det doseres peroralt. Ulempen er at det ikke er registrert som tokolytikum, og det er ikke konsensus om behandlingsregimet. Atosiban er mer kostbart og vanskeligere å dosere. Det har imidlertid få bivirkninger og er innarbeidet i mange norske avdelinger. 1. Atosiban 13 Første dose Atosiban 7,5 mg/ml, 0,9 ml (hetteglass 0,9 ml) = 6,75 mg intravenøst over minst ett minutt. Etterfølges umiddelbart av kontinuerlig infusjon Atosiban 7,5 mg/ml, (hetteglass 5 ml). 10 ml, dvs. 2 hetteglass, fortynnes med NaCl
0,9 %, Ringer eller glukose 5 % Konsentrasjon på 0,75 mg/ml oppnås ved å trekke 10 ml fra 100 ml infusjonspose og erstatte dette med 10 ml konsentrat a) Høydoseinfusjon i 3 timer: 18 mg/time = 24 ml/time b) Lavdoseinfusjon i 16 timer: 6 mg/time = 8 ml/time Til a og b 2 x 2 hetteglass = 20 ml konsentrat. For ytterligere 5 timer med tokolyse (til sammen 24 timer) lages ny fortynning: 5 ml = 1 hetteglass konsentrat til 95 ml fortynningsvæske. Infusjon i 5 6 timer: 6 mg/time = 16 ml/time Behandling gis inntil slutt på regelmessig riaktivitet. Behandling kan fortsette utover 24 timer, og ved vedvarende kontraksjoner gis tokolyse opptil 48 timer. 2. Nifedipin 12 Dosering Nifedipin 20 mg tabl. initialt. Deretter gis nifedipin 10-20 mg tabl. 3-4 ganger daglig. Anbefalt maksimaldose per dag er 60 mg 14 (IV). Døgndoser over 60 mg er assosiert med 3-4 ganger økt risiko for bivirkninger (hypotensjon, oppkast, flushing, hodepine, kvalme) 15 (Ia). 3. Indometacin 16 (Indocid ) Individuell vurdering som singelterapi 23 0 23 6. Kan brukes i tillegg til atosiban mellom 24 0 og 28 0 uker. Bør ikke gis >48 timer (prematur lukning av ductus arteriosus, oligohydramnion). Dosering Indometacin 100 mg supp. som engangsdose, deretter 50 mg x 3 i inntil 48 timer. Kontraindikasjoner Ulcussykdom, astma, alvorlig nyresykdom, oligohydramnion. Annen behandling Progesteron Det er dokumentert i flere studier at progesteron forebygger for tidlig fødsel hos risikokvinner (tidligere for tidlig fødsel eller påvist kort cervix) 17-19. To systematiske oversiktsartikler med metaanalyser (den siste med 36 studier og 8500 kvinner) har vist effekt av progesteron hos risikokvinner, med reduksjon av for tidlig fødsel, neonatal morbiditet og perinatal mortalitet 20,21 (Ia). Cochrane-oversikten fra 2013 påpeker at det foreligger begrenset informasjon vedrørende langtidseffekter for barnet, og at det trengs flere studier vedrørende oppstartstidspunkt, administrasjonsmåte og dosering av progesteron 21. I Danmark ble det i 2010 laget prosedyre med anbefalinger for bruk av progesteron som profylakse i svangerskapet. Sverige har så langt ikke innført rutinemessig bruk av progesteron. Våre anbefalinger ligger nær opp mot de danske retningslinjene. 1. Risikogrupper som kan behandles Kvinner med tidligere spontan preterm fødsel <34 uker Kvinner med kort cervix (<20 mm) påvist før 32 uker 2. Ikke vist sikker effekt, avventende til progesteronbehandling Gravide med tvillinger og kort cervix (<25 mm)
3. Progesteronbehandling anbefales ikke ved PPROM Kvinner som er i etablert fødsel Medikamentvalg ved progesteronbehandling: Vaginalt naturlig progesteron, enten som 90 mg gel (Crinone ) eller 100 mg vaginaltablett (Lutinus ). Effektiv dose er ikke klarlagt, det ser ut som 90-100 mg gitt som en kveldsdose er like effektiv som høyere doser. Vi anbefaler behandling fra uke 18-24 opp til 34 uker. Magnesiumsulfat Magnesiumsulfat har ikke dokumentert effekt som tokolytisk medikament 22 (Ia) Administrasjon av magnesiumsulfat til kvinner med truende preterm fødsel kan redusere risikoen for cerebral parese hos barnet. Magnesiumsulfat kan derfor vurderes gitt i 24 timer til kvinner med truende for tidlig fødsel. Det er uklarheter omkring regime, dosering og overvåkning, og magnesiumsulfat anbefales ikke som rutinemessig behandling 23 (Ia). Sengeleie Sengeleie er ikke dokumentert som effektiv behandling og anbefales ikke 24 (Ia). Cervikal cerclage Bruken av cerclage for å forhindre for tidlig fødsel er omdiskutert. Et Cochrane review fra 2012 har inkludert 12 studier med 3328 kvinner 25 (Ia). De konkluderer med at cerclage forårsaker mer keisersnitt, men reduserer forekomst av preterm fødsel blant høyrisikokvinner uten reduksjon i perinatal mortalitet og morbiditet 25. En annen metaanalyse fra 2011 av 5 studier og 504 kvinner med tidligere preterm fødsel, singleton graviditet og kort cervix viste statistisk signifikant 36 % reduksjon i perinatal mortalitet og morbiditet 26. En randomisert kontrollert studie av cerclage ved kort cervix (<15 mm ved 22 24 uker) uten sykehistorie viste ingen reduksjon av for tidlig fødsel (<33 uker) 27 (Ib). Cervikal cerclage anlegges vanligvis i narkose med tilgang fra skjeden (ekstern cerclage ad modum Shirodkar eller MacDonald). Intern cerclage anlegges ved laparotomi eller laparoskopi og kan legges før inntrådt graviditet. Anbefalt tidspunkt for elektiv ekstern cerclage er 13-14 uker. Cerclage bør ikke legges etter 26 uker. Enkeltdose antibiotika (f.eks. erytromycin (Abboticin, Ery-Max ) eller clindamycin (Dalacin ) under inngrepet er anbefalt. Etter 20 uker er det vanlig å gi tokolyse (for eksempel indometacin) i forbindelse med inngrepet. Ekstern cerclage fjernes ved etablert fødsel og senest ved 38 0 uker. Tråden fjernes ved etablerte rier eller mistanke om chorioamnionitt. Ved PPROM (se Preterm vannavgang (PPROM) og primær vannavgang ved/nær termin (PROM) ). Ved intern cerclage må barnet forløses med keisersnitt. Elektiv cerclage (primær cerclage) brukes hos kvinner som har fått diagnosen cervixinsuffisiens på bakgrunn av sykehistorien. Elektiv cerclage utføres på bakgrunn av sykehistorien etter individuell vurdering. Akutt cerclage (sekundær cerclage) brukes hos kvinner som har tegn på truende abort eller for tidlig fødsel (f. eks. kort cervix eller forkorting over flere ultralydmålinger). Akutt cerclage kan brukes hos kvinner med singleton graviditet og tidligere preterm fødsel der
ultralydmålinger viser kort cervix 26. Ved kort cervix uten sykehistorie er det ikke dokumentert effekt av cerclage 27. Nytteverdi av cerclage ved tvillingsvangerskap er ikke dokumentert. Nødcerclage er et inngrep på kvinner som er i fødsel (etablerte rier, vannavgang, cervixåpning med bukende vannblære). Nødcerclage har dårlig prognose og anbefales ikke. Vi anbefaler at cerclage bare brukes hos et fåtall kvinner etter individuell vurdering. Sikker gevinst har kvinner som har senabortert eller født for tidlig flere ganger, der årsaken antas å være cervixinsuffisiens (livmorhalsen åpnet seg uten smertefulle rier og uten påvist infeksjon). Gevinst har trolig også kvinner med singleton graviditet, tidligere preterm fødsel og kort cervix, men for disse kvinner anbefaler denne veilederen progesteronbehandling. Hvorvidt kvinner med cerclage har effekt av progesteron er ikke kjent. Cervikalt pessar Cervikalt pessar brukes ved enkelte avdelinger 28. En randomisert kontrollert studie har vist at pessar reduserte preterm fødsel før 34 uker med 80 % hos kvinner med singelton graviditet og kort cervix (<25 mm) ved 22 uker 29. Studien er kritisert pga. høy forekomst av preterm fødsel i kontrollgruppen (27 %). Nytteverdi av cervikalt pessar ved tvillingsvangerskap er ikke dokumentert 30. Hvorvidt cervikalt pessar kan erstatte cerclage og/eller progesteron hos høyrisiko kvinner med singelton graviditet, må avklares i fremtidige studier. Inntil videre anbefales restriktiv bruk av både cerclage og cervikalt pessar. Oppfølging av kvinner med høy risiko Tidligere senabort eller for tidlig fødsel Kvinner med tidligere senabort eller fødsel før 34 uker bør vurderes av spesialist i neste svangerskap. Ultralydmåling av cervix bør gjøres ved 18-20 uker. Funn av kort cervix (<20 mm) gir indikasjon for profylaktisk behandling med progesteron. Gjentatte ultralydmålinger av cervix (hver 2.-3. uke) kan benyttes i utvalgte tilfeller. Kombinasjonen av fibronektintest og ultralydmålinger kan i fremtiden vise seg å gi bedre diagnostikk, men foreløpig anbefales vaginal ultralyd uten samtidig bruk av fibronektintest. Koniserte Koniserte trenger ikke spesiell oppfølging i første svangerskap etter konisering med mindre de har senabort eller for tidlig fødsel i sykehistorien og kort cervix ved ultralyd (se over). Vedrørende progesteron følger koniserte kvinner samme retningslinjer som andre. Emneord For tidlig fødsel Steroidbehandling Tokolyse Cervixinsuffisiens Sengeleie Cerclage Pessar
Litteratur 1. Medisinsk fødselsregister, www.fhi.no/ http://mfr-nesstar.uib.no/mfr/ [2/10 2012] 2. Carroll SG, Sebire NJ, Nicolaides KH. Preterm prelabour amniorrhexis. Frontiers in fetal medicine series. Parthenon, London 1996, s. 13 28. ISBN 1-85070-692-1 3. Berghella V, Hayes E, Visintine J, Baxter JK. Fetal fibronectin testing for reducing the risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Art. No.:CD006843. 4. Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2000, Issue 2. Art. No. CD000065 5. Crowther CA, McKinlay CJ, Middleton P, Harding JE. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for improving neonatal health outcomes. Cochrane Database Syst Rev. 2011, Issue 6. Art. No.: CD003935 6. Subtil D, Tiberghien P, Devos P, Therby D, Leclerc G, Vaast P, Puech F. Immediate and delayed effects of antenatal corticosteroids on fetal heart. Randomized trial that compares betamethasone acetate and phosphate, betamethasone phosphate and dexamethason. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 524 31 7. Crowther CA, Haslam RR, Hiller JE, et al, Australian Collaborative Trial of Repeat Doses of Steroids (ACTORDS) Study Group. Neonatal respiratory distress after repeat exposure to antenatal corticosteroids: a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1913 9 8. Murphy KE, Hannah ME, Willan AR, et al. MACS Collaborative Group Multiple courses of antenatal corticosteroids for preterm birth (MACS): a randomised controlled trial. Lancet 2008;372:2143 251. 9. Dalziel SR, Walker NK, Parag V, Mantell C, Rea HH, Rodgers A, Harding JE. Cardiovascular risk factors after antenatal exposure to betamethasone: 30-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet 2005;365:1856-62 10. Gyetvai K, Hannah ME, Hodnett ED, Ohlsson A. Tocolytics for preterm labor: a systematic review. Obstet Gynecol 1999;94:869-77 11. Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3):CD004452 12. Coomarasamy A, Knox EM, Gee H, Song F, Khan KS. Effectiveness of nifedipine versus atosiban for tocolysis in preterm labour: a meta-analysis with an indirect comparison of randomised trials. BJOG 2003; 110: 1045 9 13. The Worldwide Atosiban versus Beta-agonists study group. Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of preterm labour. BJOG 2001; 108: 133 42 14. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Tocolysis for women in preterm labour. Green-top Guideline No. 1b, Feb 2011 15. Khan K, Zamora J, Lamont RF, Van Geijn Hp H, Svare J, Santos-Jorge C, et al. Safety concerns for the use of calcium channel blockers in pregnancy for the treatment of spontaneous preterm labour and hypertension: a systematic review and metaregression analysis. J Matern Fetal Neonatal Med.2010;23:1030 8 16. King J, Flenady V, Cole S, Thornton S. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2005;(2):CD001992. 17. Meis PJ. 17 hydroxyprogesterone for the prevention of preterm delivery. Obstet Gynecol. 2005;105:1128-35 18. Fonseca EB, Celik E, Parra M, Singh M, Nicolaides KH. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N Engl J Med 2007;357:462-9
19. Hassan SS, Romero R, Vidyadhari D, Fusey S, Baxter JK, Khandelwal M et al. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2011 Jul;38(1):18-31 20. Romero R, Nicolaides K, Conde-Agudelo A, Tabor A, O Brien JM, Cetingoz E et al. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol. 2012;206(2):124.e1-19. 21. Dodd JM, Jones L, Flenady V, Crowther CA. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2013, Issue 8;CD004947. 22. Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2002;(4):CD001060. 23. Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, Marret S, Rouse D. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD004661. 24. Sosa C, Althabe F, Belizán J, Bergel E. Bed rest in singleton pregnancies for preventing preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2003, Issue 4. Art No. CD003581 updated Jan 2010 25. Alfirevic Z, Stampalija T, Roberts D, Jorgensen AL. Cervical stitch (cerclage) for preventing preterm birth in singleton pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2012, DOI: 10.1002/14651858. CD008991.pub2. 26. Berghella V, Rafael TJ, Szychowski JM, Rust OA, Owen J. Cerclage for short cervix on ultrasonography in women with singleton gestations and previous preterm birth: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2011: 117: 663-71. 27. To MS, Alfirevic Z, Heath VCF, Cicero S, Cacho AM, Williamson PR, Nicolaides KH. Cervical cerclage for prevention of preterm delivery in women with short cervix: randomised controlled trial. Lancet 2004; 363: 1849 52 28. Acharya G, Eschler B, Grønberg M, Hentemann M, Ottersen T, Maltau JM. Noninvasive cerclage for the management of cervical incompetence: a prospective study. Arch Gynecol Obstet 2006; 273: 283 7 29. Goya M, Pratcorona L, Merced C et al. Cervical pessary in pregnant women with a short cervix (PECEP): an open-label randomised controlled trial. Lancet April 3, 2012 doi:10.1016/s0140-6736(12)600030 30. Liem S, Schuit E, Hegeman M, Bais J, de Boer K, Bloemenkamp K et al. Cervical pessaries for prevention of preterm birth in women with a multiple pregnancy (ProTWIN): a multicentre, open-label randomised trial. Lancet 2013, Aug 2. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61408-7. [Epub ahead of print]