(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 90303 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 31/16 (06.01) A61K 31/ (06.01) A61P 9/04 (06.01) A61P 9/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.09.16 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet 13.0.01 (86) Europeisk søknadsnr 09290099.2 (86) Europeisk innleveringsdag 09.02.12 (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato 09.08.19 (30) Prioritet 08.02.14, FR, 0800800 (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA RS (73) Innehaver Les Laboratoires Servier, 3, rue de Verdun, 92284 Suresnes Cedex, Frankrike (72) Oppfinner Lerebours, Guy, 28 avenue de l'europe, 92300 Levallois-Perret, Frankrike Calvet, Jean-Henri, 93 rue de Turenne, 7003 Paris, Frankrike (74) Fullmektig Oslo Patentkontor AS, Postboks 7007 Majorstua, 0306 OSLO, Norge (4) Benevnelse Assosiasjon av en sinusknute-l-strøminhibitor og en beta-blokker (6) Anførte publikasjoner EP-A- 1 800 678 EP-A- 1 800 683 KLEIN WERNER W ET AL: "Efficacy of monotherapy compared with combined antianginal drugs in the treatment of chronic stable angina pectoris: a meta-analysis.", CORONARY ARTERY DISEASE DEC 02 LNKD- PUBMED:1244718, vol. 13, no. 8, December 02 (02-12), pages 427-436, ISSN: 094-6928 LECHAT P: "De l'ischémie à l'insuffisance cardiaque: la fréquence cardiaque - acteur ou marqueur?" THÉRAPIE, vol. 9, no., septembre 04 (04-09), pages 48-489, XP0090708 MANGIN L, SWYNGHEDAUW B, BENIS A, THIBAULT N, LEREBOURS G, CARRÉ F: "Relationships between heart rate and heart rate variability: Study in conscious rats" JOURNAL OF CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY, vol. 32, 1998, pages 601-607, XP0094277 THE BEAUTIFUL STUDY GROUP: "The BEAUTIFUL study: Randomized trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction - Baseline characteristics of the study population" CARDIOLOGY, vol. 1, no. 4, 12 décembre 07 (07-12-12), pages 271-282, XP0094278
- 1 - Den foreliggende oppfinnelse angår assosiasjonen av ivabradin som sinusknute-i f -strøminhibitor og av atenolol eller bisoprolol som beta-blokker, eller β-blokker, samt farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem. Nærmere bestemt angår den foreliggende oppfinnelsen en fiksert assosiasjon av en sinusknute I f -strøminhibitor som er ivabradin, eller 3-{3-[{[(7S)-3,4- dimetoksybicyklo[4.2.0]okta-1,3,-trien-7-yl]metyl}(metyl)amino]propyl}-7,8- dimetoksy-1,3,4,-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-on, med formel (I): CH 3 O OCH 3 CH 3 O N CH 3 N OCH 3 (I) O samt én av dens hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre, og atenolol eller bisoprolol som β-blokker. 1 Den foreliggende oppfinnelsen angår fortrinnsvis en assosiasjon mellom atenolol eller én av dens hydrater, krystallinske former og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre, og, som sinusknute-i f -strøminhibitor, ivabradin-hydroklorid eller ett av dets hydrater eller krystallinske former. 2 Sinusknute-I f -strøminhibitorer, mer spesielt ivabradin og dens hydrater og krystallinske former og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, mer spesielt dens hydroklorid, har svært verdifulle farmakologiske og terapeutiske egenskaper, spesielt negative kronotropiske egenskaper (senkning av hjerterytme), som gjør disse forbindelser nyttige i behandlingen eller forebyggingen av forskjellige kliniske situasjoner av myokardiskemi slik som angina pectoris, myokardinfarkt og assosierte rytmeforstyrrelser, samt i forskjellige patologier som involverer rytmeforstyrrelser, spesielt supraventrikulære rytmeforstyrrelser, og i hjertesvikt.
- 2 - Fremstillingen og terapeutisk anvendelse av ivabradin og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, mer spesielt dens hydroklorid, har blitt beskrevet i den europeiske patentfremstillingen EP 0 34 89. -blokkere, eller -blokkeringsmidler, er forbindelser som inhiberer -adrenergiske reseptorer. -blokkere har effekten av å nedsette hjertet ved senkning av depolarisasjonshellingen, redusering av hjertets arbeidsbelastning og redusering av dets oksygenbehov. Følgelig anvendes -blokkere i behandlingen av angina, spesielt i forebyggingen av anfall. På tilsynelatende paradoks måte anvendes -blokkere i behandlingen av hjertesvikt. -blokkerene ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis kardioselektive -blokkere, dvs. 1 at de fortrinnsvis blokkerer 1-hjertereseptorer. Deres kardioselektive karakter gjør det mulig å redusere sekundære effekter, spesielt perifer vasokonstriksjon og bronkokonstriksjon. De kardioselektive -blokkerene er atenolol eller bisoprolol. Litteraturen og opinionlederene innen området av kardiovaskulære forstyrrelser konkluderer generelt med at det er vanskelig å vise overlegenheten til assosiasjoner omfattende en -blokker pluss en annen klasse av antiangina-forbindelser over -blokker-monoterapi i behandlingen av stabil angina. Den foreliggende oppfinnelsen viser overraskende at ivabradin er i stand til potensering av effektene av atenolol og bisoprolol på økende treningskapasitet. Følgelig er denne økningen av treningskapasitet relatert til en synergi mellom de aktive ingrediensene, dvs. ivabradin som sinusknute-i f -strøminhibitor og atenolol eller bisoprolol som -blokker. 2 I de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen matches mengdene av sinusknute-i f -strøminhibitor og av -blokker med beskaffenheten til disse aktive ingrediensene, og deres relative proporsjoner er følgelig variable som en funksjon av nevnte aktive ingredienser. 30 De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen har proporsjoner på fra 1.6 % til 80 % av totalvekten av de aktive ingrediensene for sinusknute-i f -
- 3 - strøminhibitoren og fra % til 98 % av totalvekten av de aktive ingrediensene for -blokkeren. Når sinusknute-i f -strøminhibitoren er ivabradin i hydrokloridsaltform og - blokkeren er atenolol, er de foretrukne prosentene for denne assosiasjonen rundt 2 % ivabradin i hydrokloridsaltform i motsetning til 7 % atenolol. Den foreliggende oppfinnelsen angår også farmasøytiske sammensetninger omfattende, som aktiv ingrediens, en assosiasjon av ivabradin som sinusknute- I f -strøminhibitor og atenolol eller bisoprolol som -blokker, valgfritt i formen av farmasøytiske akseptable salter, for seg selv eller sammen med én eller flere passende, inerte, ikke-toksiske bærere eller eksipienser. I de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen er vektproporsjonen av aktive ingredienser (vekt av aktive ingredienser over totalvekt av sammensetningen) fordelaktig fra til 0%. 1 Hva angår de farmasøytiske akseptable eksipienser kan det nevnes, uten å antyde noen begrensning, bindemidler, fortynningsmidler, desintegrerende midler, stabilisatorer, konserveringsmidler, smøremidler, duftstoffer, aromaer eller søtningsmidler. 2 Ved hjelp av ikke-begrensende eksempel kan det nevnes: som fortynningsmidler: laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glyserol; som smøremidler: silika, talkum, stearinsyre og dens magnesium- og kalsiumsalter, polyetylenglykol; som bindemidler: magnesiumaluminiumsilikat, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon. 30 Blant de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen så vil det mer spesielt velges de som er egnet for administrasjon ved de orale, parenterale og spesielt intravenøse, per- eller trans-kutane, nasale, rektale, perlingvale, okulare eller respiratoriske rutene, mer spesielt tabletter eller drageer, sublingvale tabletter, harde gelatinkapsler, glossetter, kapsler, lozenger,
- 4 - injiserbare preparater, aerosoler, øyedråper, nesedråper, suppositorier, kremer, salver eller dermale geler. Den foretrukne administrasjonsruten er den orale ruten, og de tilsvarende farmasøytiske sammensetningene kan tillate øyeblikkelig eller forsinket frigivelse av de aktive ingrediensene. Foretrukne farmasøytiske sammensetninger er tabletter. 1 Doseringen kan varieres ifølge beskaffenheten og graden av forstyrrelsen, administrasjonsruten samt alderen og vekten på pasienten. I sammensetningene ifølge oppfinnelsen varierer den fra 2 til mg for -blokkeren og fra 2. til 30 mg for sinusknute-i f -strøminhibitoren per 24 timer i én eller flere administrasjoner. Når sinusknute-i f -strøminhibitoren fortrinnsvis er ivabradin, er administrasjonsdosen fra til 7. mg to ganger per dag (b.i.d.). Når - blokkeren er atenolol, er den daglige administrasjonsdosen fortrinnsvis 0 mg i én administrasjon. Til slutt er de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen nyttige i fremstillingen av medikamenter tiltenkt for behandlingen av angina pectoris, iskemi og hjertesvikt. Eksemplene på sammensetninger herunder er gitt ved ikke-begrensende eksempel.
- - Ivabradin/atenolol-tabletter: Eksempel 1: Bestanddeler Mengde (mg) ivabradin-hydroklorid atenolol 0 hydrofobisk kolloidal silika 0.4 stivelse 6 magnesiumstearat 2 mikrokrystallinsk cellulose laktose 0 86.6 For en tablett på totalt 0 Eksempel 2: Bestanddeler Mengde (mg) ivabradin-hydroklorid 7. atenolol 0 hydrofobisk kolloidal silika 0.4 stivelse 6 magnesiumstearat 2 mikrokrystallinsk cellulose laktose 0 84.1 For en tablett på totalt 0 Klinisk studie: Pasientene valgt for denne kliniske studien er menn og kvinner fra 18 til 7 år som har hatt problemer med angina pectoris i minst 3 måneder og blitt behandlet med -blokkere slik som atenolol (0 mg o.d.) eller en hvilken som helst annen -blokker ved en ekvivalent dose i minst 3 måneder. Disse pasientene, til tross for deres behandling, tester positivt i en treningstoleransetest (ETT) og har daglige symptomer på angina pectoris.
- 6 - Denne dobbelblinds-, parallell-grupperte, internasjonale kliniske studien ble utført i 889 pasienter. Pasientene, hvor alle mottar atenolol, er randomisert i to grupper: - i tillegg til -blokkeren gis den første gruppen ivabradin (hydroklorid) ved en dose på mg to ganger om dagen i to måneder og deretter ved en dose på 7. mg to ganger om dagen i ytterligere to måneder; - i tillegg til -blokkeren gis den andre gruppen en placebo i 4 måneder. 1 Pasientene utsettes for en tredemølletreningstoleransetest (ETT) i henhold til Bruce-protokollen før ivabradin administreres (dvs. ved mottak av -blokker for seg selv), og etter 4 måneders behandling med assosiasjonen mellom ivabradin og atenolol. De prinsipielle parametrene målt under forsøkstestens forløp er: 2 - total treningslengde (TED) TED en inkluderer tiden tatt for tredemøllen til å komme til en stopp eller, dvs. en lengde på ca. sekunder ved å starte fra pasientens anmodning om å stoppe treningen; - tiden inntil "angina pectoris"-smerten tvinger pasienten til å stoppe treningen (TLA); - tiden inntil starten på "angina pectoris"-smerten (TAO); - tiden tatt for en 1 mm ST segmentdepresjon (TST) til å fremkomme på den elektrokardiografiske registreringen, hvor dette er en refleksjon på iskemi og som tilsvarer det elektriske signalet på smerte i hjertemuskelen. 30 Disse målinger gjøres ved bunnaktivitet av assosiasjonen av aktive ingredienser eller dvs. 12 1 timer og 24 2 timer etter administrasjon av de aktive ingrediensene. Ivabradin/ -blokker-assosiasjonen ifølge oppfinnelsen sikrer god aksepterbarhet og god brukssikkerhet ifølge dataene fra funksjonssummeringen.
- 7 - Pasientene har en middelalder på 60 8 år. Ved inngang til studien er det midlere systoliske/diastoliske arterietrykket og hjerterytmen til pasientene ved hvile henholdsvis, gjennomsnittlig: 127 12 / 78 7 mmhg og 67 7 slag per minutt. Etter 4 måneders behandling med assosiasjonen har hjerterytmen redusert med 9 bpm ( -blokker + placebo 1 bpm). De midlere forbedringene i de forskjellige parametrene målt under tredemølletreningstesten, mellom verdien målt før starten av behandlingen med ivabradin og slutten av behandlingsperioden, er fremsatt i tabellen under: -blokker + -blokker + p-verdi ivabradin (n=441) placebo (n=434) TED 24 6 8 64 p< 0.001 TAO 49 83 23 79 p< 0.001 TLA 26 66 9 64 p< 0.001 TST 46 93 1 87 p< 0.001 Forbedringer i parametere (i sekunder, middel SD) 1 Denne studien viser at ivabradin er i stand til å forbedre treningstoleranse i pasienter som allerede mottar en standard dose av -blokkere. Det høye funksjonsnivået (99 % i pasientene som mottar ivabradin) og den lave prosenten av alvorlige ugunstige tilfeller viser aksepterbarheten og sikkerheten til assosiasjonen av ivabradin pluss -blokker sammenlignet med -blokkeren i monoterapi.
- 8 - PATENTKRAV 1. Assosiasjon av en sinusknute-i f -strøminhibitor og en -blokker, karakterisert ved at sinusknute-i f -strøminhibitoren er ivabradin og - blokkeren er atenolol eller bisoprolol. 2. Assosiasjon ifølge krav 1, karakterisert ved at sinusknute-i f - strøminhibitoren er ivabradin, eller 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksybicyklo[4.2.0]- okta-1,3,-trien-7-yl]metyl}(metyl)amino]propyl}-7,8-dimetoksy-1,3,4,- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-on, eller én av dens hydrater, krystallinske former eller addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre. 3. Assosiasjon ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at sinusknute-i f - strøminhibitoren er ivabradin - eller 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksybicyklo[4.2.0]- okta-1,3,-trien-7-yl]metyl}(metyl)amino]propyl}-7,8-dimetoksy-1,3,4,- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-on-hydroklorid eller én av dens hydrater eller krystallinske former. 1 4. Assosiasjon ifølge krav 1, karakterisert ved at -blokkeren er atenolol eller én av dens hydrater, krystallinske former eller addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.. Assosiasjon ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter ivabradin, eller én av dens hydrater, krystallinske former eller addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre, og atenolol, eller én av dens hydrater, krystallinske former eller addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre. 6. Farmasøytisk sammensetning omfattende, som aktiv ingrediens, en assosiasjon ifølge ett av krav 1 til, for seg selv eller i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser. 2 7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6 for anvendelse i fremstillingen av et medikament for behandlingen av angina pectoris, iskemi og hjertesvikt.
- 9-8. Anvendelse av en assosiasjon ifølge ett av krav 1 til i fremstillingen av et medikament for behandlingen av angina pectoris, iskemi og hjertesvikt. 9. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge ett av krav 6 til 7 i fremstillingen av et medikament for behandlingen av angina pectoris, iskemi og hjertesvikt.