UTGÅTT. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av testikkelkreft IS-1907

IS-1907 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av testikkelkreft Heftets tittel: Utgitt: IS-nummer: Nasjonale handlingsprogrammet med retningslinjer for for diagnostikk behandling og oppfølging av testikkelkreft XX/20XX IS-XXXX ISBN-nr. 1

Heftets tittel: Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behadnling og oppfølging av testikkelkreft Utgitt: 06/2011 IS-nummer: IS-1907 ISBN-nummer: 978-82-8081-227-8 Utgitt av: Kontakt: Postadresse: Besøksadresse: Helsedirektoratet Avdeling sykehustjenester Pb. 7000 St Olavs plass, 0130 Oslo Universitetsgata 2, Oslo Tlf.: 810 20 050 Faks: 24 16 30 01 www.helsedirektoratet.no Nettadresse: Forfattere: http://www.helsedirektoratet.no/kreft/publikasjoner/ Gustav Lehne Anders Angelsen Carl Wilhelm Langberg Olav Dahl Roy Bremnes Torgrim Tandstad Rolf Wahlqvist Karol Axcrona Hege Sagstuen Haugnes Sophie Dorothea Fosså 2

Forord Mange medisinske faggrupper har i en årrekke lagt ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Faggruppenes anbefalinger har til nå manglet offisiell status, men har likevel dannet grunnstammen for tilbudet ved sykehusene. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet (2006-2009) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, og andre relevante myndigheter. På denne måten vil de nye handlingsprogrammene fra Helsedirektoratet representere en videreføring og en formalisering av faggruppenes anbefalinger. Som ledd i videreutviklingen er det også utarbeidet et forslag til organisering av kontinuerlig oppdatering av handlingsprogrammene, herunder tidlig varsling av ny teknologi og metoder. Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Målgrupper for dette Nasjonale handlingsprogrammet med retningslinjer for for diagnostikk behandling og oppfølging av testikkelkreft er alle leger og andre yrkesgrupper i helsevesenet som er involvert i behandling og oppfølging av pasienter med testikkelkreft. Handlingsprogrammet vil også være av interesse for pasienter og pårørende og inneholder nyttig veiledning vedrørende sosialmedisinske tjenester. Handlingsprogrammet vil etter hvert suppleres med veiledning for sykepleiere og evt. andre faggruppers arbeid med kreftpasienter. Målet er å dekke hele pasientforløpet for kreftpasienter. Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale retningslinjene, bør en dokumentere dette og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse skal tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale retningslinjene kan følges. 3

Handlingsprogrammet er skrevet av et arbeidsutvalg fra Norsk Urologisk Cancergruppe (NUCG) bestående av følgende personer: Gustav Lehne, seksjonsoverlege dr.med, Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet (leder) Anders Angelsen, overlege dr.med, Avdeling for urologisk kirurgi, St. Olavs Hospital Carl Wilhelm Langberg, overlege dr.med, Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus, Ullevål Olav Dahl, professor dr.med, Seksjon for onkologi, Institutt for indremedisin, Universitetet i Bergen og Kreftavdelingen, Haukeland universitetssykehus, Bergen Roy Bremnes, professor dr.med, Kreftavdelingen, Universitetssykehuset Nord- Norge og Institutt for Klinisk Medisin, Universitetet i Tromsø Torgrim Tandstad, lege, Kreftavdelingen, St. Olavs Hosptial Rolf Wahlqvist, seksjonsoverlege dr.med, Urologisk avdeling, Oslo Universitetssykehus, Aker Karol Axcrona, overlege dr.med., Urologisk avdeling, Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet Sophie Dorothea Fosså, professor dr.med, Avdeling for klinisk kreftforskning, Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet Hege Sagstuen Haugnes, lege førsteamanuensis PhD, Kreftavdelingen, Universitetssykehuset i Nord-Norge og Institutt for Klinisk Medisin, Universitetet i Tromsø Forsker Lene Juvet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, har bistått i arbeidet. Patolog Vera Abeler, Avdeling for patologi, Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet, har kvalitetssikret sekvensene med patologi. Retningslinjene har vært til behandling i Norsk Urologisk Cancergruppe Brukerorganisasjoner under Kreftforeningen har vært høringsinstans Retningslinjene har vært forelagt de regionale helseforetakene Retningslinjene har vært til uttalelse hos Den norske legeforening Innholdet i Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av testikkelkreft vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres. Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité som består av representanter fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenester og Helsedirektoratet. Helsedirektoratet takker forfatterne for stor innsats i utarbeidelsen av de nasjonale retningslinjene. Vi håper retningslinjene vil være et nyttig arbeidsredskap for spesialister som behandler pasienter med testikkelkreft. Disse nasjonale retningslinjene er publisert 24. juni 2011. Bjørn Guldvog konstituert helsedirektør Helsedirektoratet 4

Innhold Forord 3 Sammendrag av retningslinjene 9 Liste over forkortelser 13 1 Innledning 14 1.1 Epidemiologi 14 1.2 Overlevelse og behandling 15 1.3 Internasjonalt samarbeid 15 2 Klassifikasjon og stadieinndeling 19 2.1 Patologisk klassifikasjon 19 2.2 Stadieinndeling 19 2.2.1 Royal Marsden Stadium 20 2.2.2 TNM klassifikasjon 20 2.3 Prognosegrupper etter International Germ Cell Cancer Collaborative Group s klassifikasjon (4) 21 3 Forløpstider 23 3.1 Vurdering av henvisning: 5 virkedager 23 3.2 Oppstart utredning: 10 virkedager 23 3.3 Oppstart behandling: 20 virkedager 23 4 Diagnostikk og primærhåndtering 24 4.1 Klinisk undersøkelse 24 4.2 Bildediagnostikk 25 4.2.1 Bildediagnostikk av testikler 25 4.2.2 Bildediagnostikk for metastasevurdering 25 4.3 Tumormarkører i serum ved diagnosetidspunktet 25 4.4 Fertilitetsrelaterte forhold 26 4.5 Behandling av primærsvulsten (orkiektomi) 26 4.6 Testikkelbevarende kirurgi 27 4.7 Histopatologisk undersøkelse av testikkelen 27 4.8 Diagnose og behandling av carcinoma in situ (CIS) 28 4.9 Screening 29 4.10 Anbefalinger for diagnose og stadiebestemmelse 29 5 Behandling av klinisk stadium I testikkelkreft 33 5.1 Klinisk stadium I seminom 33 5.1.1 Surveillance 33 5.1.2 Adjuvant kjemoterapi 33 5

5.1.3 Adjuvant strålebehandling 34 5.1.4 Retroperitonealt lymfeglandel toalett (RPLND) 34 5.1.5 Risiko-adaptert behandling 34 5.2 Anbefalinger for behandling av seminom stadium 1 34 5.3 Klinisk stadium I non-seminom 35 5.3.1 Surveillance 35 5.3.2 Adjuvant kjemoterapi 35 5.3.3 Risiko-adaptert behandling 36 5.3.4 Retroperitoneal lymfeknutedisseksjon 36 5.4 Anbefalinger for behandling av non-seminom stadium 1 37 6 Behandling av metastaserende sykdom 41 6.1 Stadium IIA/B 41 6.1.1 Seminom stadium IIA/B 41 6.1.2 Non-seminom stadium IIA/B 41 6.2 Anbefalinger for behandling av stadium IIA/B 43 6.3 Stadium IIC-IV 43 6.3.1 Primær kjemoterapi 43 6.3.2 Seminom 46 6.3.3 Non-seminom 47 6.3.3.1 Non-seminom - god prognose 47 6.3.3.2 Non-seminom - intermediær prognose 47 6.3.3.3 Non-seminom - dårlig prognose 47 6.4 Evaluering av behandlingseffekt og videre behandling 49 6.4.1 Behandlingsevaluering 49 6.4.2 Reseksjon av gjenværende tumor 49 6.4.2.1 Seminom 49 6.4.2.2 Non-seminom 50 6.4.3 Konsoliderende kjemoterapi etter postkjemoterapi kirurgi 51 6.5 Systemisk kjemoterapi ved residiv eller refraktær sykdom 51 6.5.1 Seminom 51 6.5.2 Non-seminom 52 6.6 Sene residiv ( 2 år etter avsluttet primærbehandling) 53 6.7 Salvage kirurgi 53 6.8 Behandling av hjernemetastaser 54 6.9 Anbefalinger for behandling av stadium IIC-IV 54 7 Ekstragonadal germinalcellecancer 65 7.1 Bakgrunn 65 7.2 Metoder 65 7.3 Klassifisering 65 7.4 Symptomer og funn 66 7.5 Diagnostikk 67 7.5.1 Radiologi 67 7.5.2 Histologi 67 7.5.3 Tumormarkører 67 7.5.4 Nukleærmedisin 67 7.5.5 Testis biopsi 67 7.6 Seminom 68 7.6.1 Epidemiologi 68 7.6.2 Patologi 68 7.6.3 Diagnose 68 6

7.6.4 Behandling 68 7.6.5 Follow-up 69 7.7 Non-seminom 69 7.7.1 Epidemiologi 69 7.7.2 Patologi 70 7.7.3 Diagnose 70 7.7.4 Behandling 71 7.7.5 Follow-up 71 8 Stromale testistumorer 74 8.1 Bakgrunn 74 8.2 Metoder 74 8.3 Leydigcelle tumorer 74 8.3.1 Epidemiologi 74 8.3.2 Patologi 74 8.3.3 Behandling 75 8.3.4 Follow-up 76 8.4 Sertolicelle tumor 76 8.4.1 Epidemiologi 76 8.4.2 Patologi 76 8.4.2.1 Klassifisering 76 8.4.3 Diagnose 77 8.4.4 Behandling 77 8.4.5 Oppfølging 78 8.5 Granulosacelle tumorer 78 8.6 Thecomer og fibromer 78 8.7 Tumorer med germinalceller og kjønnsstreng/gonadestroma (gonadoblastom) 78 8.8 Andre kjønnsstreng/gonadestroma tumorer 78 8.9 Forskjellige testis tumorer 79 8.9.1 Tumorer av ovarial type 79 8.9.2 Tumores i samlerør og rete testis 79 8.9.3 Andre former 79 9 Oppfølging og senbivirkninger etter behandling 82 9.1 Generelle prinsipper 82 9.2 Oppfølging av non-seminom stadium I 82 9.2.1 Oppfølging ved observasjonssrategi 83 9.2.2 Oppfølging etter adjuvant kjemoterapi 83 Anbefaling non-seminom stadium I, høy risikoprofil: 84 9.2.3 Oppfølging etter nervesparende RPLND 84 9.3 Oppfølging av non-seminom stadium Mk+, II IV samt etter residivbehandling 84 9.4 Oppfølging av seminom 85 9.4.1 Oppfølging av seminom stadium I 85 9.4.2 Oppfølging etter stråleterapi 85 9.4.3 Oppfølging ved obserasjonsstrategi 85 9.4.4 Oppfølging etter adjuvant kjemoterapi 86 9.5 Langtidsoppfølgning av menn som er helbredet for testikkelkreft 86 9.5.1 Kardiovaskulær sykdom 86 9.5.2 Hypogonadisme 87 7

9.5.3 Fertilitet 87 9.5.4 Andre seneffekter 87 9.5.5 Kontroller hos fastlegen 88 10 Norsk kvalitetsregister for germinalcellesvulster 93 10.1 Mål 93 10.2 Bakgrunn 93 10.3 Fremdrift 93 10.4 Retrospektive data 93 10.5 Skjema 93 11 Prosess og metode for utarbeiding av retningslinjene 94 10.1 Kunnskapsbasert prosess 94 10.2 Gradering av kunnskapsgrunnlaget 95 10.3 Bakgrunn og arbeidsprosess 96 10.4 Habilitet 97 10.5 Ressursmessige konsekvenser 98 10.6 Oppdatering av retningslinjene 98 12 Appendix 1 Retningslinjer for stråleterapi 99 13 Appendix 2 RPLND kirurgiske forhold 101 14 Appendix 3 Pasientinformasjon 106 15 Appendix 4 Patient care plan 107 14 Appendix 4 Patient care plan 105 8

Sammendrag av retningslinjene Retningslinjer Diagnose og stadieinndeling: Ultralyd av testikler er obligatorisk. Kunnskapsgrunnlagets anbefalingsgrad D Serumnivå av tumormarkører (AFP, hcg og LD) må bestemmes før og etter orkiektomi av hensyn til stadiebestemmelse og prognostisk vurdering. Ved testikkelkreft må det undersøkes mhp. metastasestatus i retroperitoneale, mediastinale og supraclaviculære lymfeknuter og i viscerale organer. CT er standard undersøkelsesteknikk. Serum til bestemmelse av nivå av kjønnshormoner skal tas før orkiektomi. Alle pasienter skal informes om og evt. tilbys kryopreservering av spermier. Orkiektomi og histopatologisk undersøkelse av testikkelen er nødvendig for å bekrefte diagnosen og for å bestemme den lokale utbredelsen (ptkategori). Histopatologiske parametre inngår også i risikoklassifiseringen av pasienten. Hvis en livstruende situasjon på bakgrunn av utbredt metastasering foreligger, må kjemoterapi påbegynnes før orkiektomi. Biopsi av kontralaterale testikkel bestemmes ut fra vurdering av risikofaktorer. Behandling av klinisk stadium I: Behandling av seminom stadium 1: Surveillance er anbefalt for alle pasientgrupper, forutsatt ekspertise ved oppfølgende sykehus og antatt god pasient compliance (B) En kur adjuvant karboplatin (AUC7) adjuvant kjemoterapi kan anbefales til pasienter med to risikofaktorer, dvs tumorstørrelse > 4 cm samt B D D D B/D B B D 9

invasjon i rete testis (A). For pasienter som ikke er kandidater for surveillance eller adjuvant karboplatin er adjuvant strålebehandling et alternativ. Strålebehandling skal da gis mot et para-aortalt (PA) felt til en dose på 20 Gy. Ved T4 svulster, eller tidligere ipsilateral kirurgi i lyske eller skrotum skal strålebehandlingen gis mot et para-aortalt/ipsilateralt iliacalt (Dogleg-DL) felt (A). Behandling av non-seminom stadium 1: Risiko-adaptert behandling etter restaging basert på vaskulær invasjon er anbefalt behandlingsmodalitet (B). A B CS1 VASC-: Lav risiko for tilbakefall: 1. Etter grundig informasjon og sannsynlig pasient compliance, er surveillance og langtids tett oppfølging anbefalt. 2. Adjuvant kjemoterapi med en adjuvant BEP er et alternativ hos pasienter som ikke ønsker surveillance, eller der pasient compliance vedrørende tett oppfølging ikke er sikker. CS1 VASC+: Høy risiko for tilbakefall: Adjuvant kjemoterapi med en kur BEP. Behandling av stadium IIA/B: Seminom klinisk stadium IIA stråles med 30 Gy med 2 Gy fraksjoner (evidensgrad B) eller 27 Gy med 1.8 Gy fraksjoner (evidensgrad D). Seminom klinisk stadium IIB behandles med 4 kurer EP eller 3 kurer BEP. Ved kontraindikasjoner mot kjemoterapi eller små tumorvolum kan alternativt 36 Gy med 2 Gy fraksjoner benyttes. Ved non-seminom klinisk stadium IIA Mk- bør det gjøres ny evaluering etter 6 uker. Hvor vidt det da foreligger regresjon, stabil sykdom eller progresjon vil lede til hhv. kun kontroller, videre oppfølging etter 6 uker eller behandling (RPLND eller BEP kjemoterapi). Ved vital cancer etter RPLND skal det gis 2 kjemoterapikurer. Ved non-seminom CS IIA MK+/IIB er primærbehandlingen BEP kjemoterapi, hhv. 3 eller 4 kurer ved IGCCCG god prognose og intermediær/dårlig prognose, etterfulgt av nervesparende postkjemoterapi RPLND hos pasienter med restforandringer 1 cm. Ved vital B/D B C A/B 10

cancer ved RPLND skal det gis 2 kjemoterapikurer. Behandling av stadium IIC-IV: Seminom god prognose behandles primært med 4 kurer EP eller 3 kurer BEP. Seminom intermediær prognose behandles med 4 kurer BEP. Ved non-seminom er primærbehandling henholdsvis 3 versus 4 kurer BEP ved god prognose versus intermediær/dårlig prognose. Etter 2 kurer gjøres evaluering (billeddiagnostikk, markører) for videre behandlingsstrategi: A) Fortsette som planlagt; B) Intensivere kjemoterapi (BEP-IF); C) Umiddelbart skifte til 2. linje kjemoterapi. A A A B Inadekvat effekt etter 2 BEP: Behandlingen intensiveres (BEP-IF) og pasientene stamcellehøstes. Fortsatt inadekvat effekt etter 2 BEP-IF/PEI: 2 runder med høydosebehandling. Post kjemoterapi RPLND ved abdominal affeksjon? A) Ved seminom er det ikke aktuelt (Evidensgrad C); B) Ved non-seminom skal RPLND gjøres ved påviste restforandringer post kjemoterapi ( 1 cm). Etter komplett reseksjon av vitalt tumorvev gis 2 adjuvante kjemoterapikurer. Ved resesert vitalt tumorvev etter 2. eller 3. linje kjemoterapi vil ikke adjuvant kjemoterapi være indisert. Restsvulster etter 2. linje kjemoterapi (salvage) bør reseseres kirurgisk etter 4-6 uker forutsatt tumormarkør normalisering eller platå. Ved progresjon av tumormarkører etter salvage kjemoterapi og hvor det foreligger kjemoresistens kan kirurgisk reseksjon vurderes, forutsatt at komplett reseksjon anses mulig. Sene residiv ( 2 år) etter tidligere kjemoterapi for metastatisk sykdom bør, om teknisk resektable, gjennomgå tidlig radikal reseksjon av alle lesjoner. Hvis ikke resektabel, sikre histologi før 2. linje kjemoterapi. Hvis respons, vurder igjen kirurgisk reseksjon. Hvis kirurgisk reseksjon ikke er mulig, vurder stråleterapi. B/C C C C 11

Ved hjernemetastaser er kombinasjon av kjemoterapi, kirurgi og postoperativ stråleterapi med kurativ intensjon den primære behandling. Sjeldne svulster Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling C C C 12

Liste over forkortelser AFP BEP BEP-IF CS CIS DL EAU EGCT EORTC EP FSH GCT hcg HMAS HR IGCCCG ITGCN LH LD MRC Mk NSGCT PA PEI PET PFS PS RPLND SHBG SWENOTECA TIP VASC WHO ØRG Alfaføtoprotein Bleomycin, etoposid, cisplatin Bleomycin, etoposid, cisplatin, ifosfamid Klinisk stadium Carcinoma in situ Dogleg European Association of Urology Ekstragonadal germinalcelletumor European Organisation for Research and Treatment of Cancer Etoposid, cisplatin Follikkelstimulerende hormon Germinalecelletumor Humant choriogonadotropin Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte Hazard ratio International Germ Cell Cancer Collaboration Group Intratubulær germinalcelleneoplasi Luteiniserende hormon Lactat dehydrogenase British Medical Research Council Markør (tumormarkør) Non-seminom germinalcelletumor Paraaortal Cisplatin, etoposid, ifosfamid Positronemisjonstomografi Progresjonsfri overlevelse Patologisk stadium Retroperitonealt lymfeknutetoilette/lymph node dissection Sex hormone-binding globulin Swedish Norwegian Testicular Cancer group Paclitaxel, ifosfamid, cisplatin Vasculær infiltrasjon World Health Organization Øvre referansegrense 13

1 Innledning 1.1 Epidemiologi Testikkelkreft forekommer relativt sjelden og det påvises ca. 295 nye tilfeller i Norge pr. år (1). Sammen med Danmark er Norge et av landene med den høyeste insidensen i verden med ca. 12 nye tilfeller pr. år pr. 100 000 menn (Fig 1). Til sammenligning er insidensen halvparten så høy i Sverige (2). Bare ca. 1 % av alle testikkelkrefttilfeller opptrer bilateralt på diagnosetidspunktet. Testikkelkreft er i dag den hyppigste kreftformen hos yngre menn. Median alder ved diagnose er for non-seminom 28 29 år, mens seminom opptrer noe senere og har en median alder på 35 år ved diagnosetidspunkt. I følge Kreftregisteret får en av 125 menn testikkelkreft før fylte 75 år (0,8 % av alle) (3). Fig. 1 Insidens av testikkelkreft i Europa. Kilde: Kreftregisteret. Epidemiologisk er forekomst av kryptorkisme (ikke-desendert testis) samt Klinefelters syndrom og infertilitet tilstander som disponerer for utvikling av testiscancer (4). Det samme gjelder testisatrofi (små, bløte testikler). Det er mulig at alle disse tilstandene har en felles årsak, beskrevet som testikulært dysgenesi syndrom (5). Når det gjelder familiær genetisk risiko er relativ risiko for å få testikkelkreft økt med 8-10 ganger for brødre og 4-6 for sønner (6,7). Det er identifisert noen markører som er assosiert med utvikling av testiscancer, men denne kunnskapen er ennå ikke utviklet slik at det til nå ikke finnes noen genetisk prediktiv test for sykdom (4,6-8). 14

Testistumorer har i dag en utmerket overlevelsesrate med 15 års overlevelse på 96 % samlet sett (1). Det er dermed en økende gruppe menn i befolkningen som tidligere har hatt testikkelkreft, og bivirkninger av tidligere behandling er viktig for denne gruppen. I Norge er det gjennomført en større langtidsstudie som har kartlagt forekomsten av bivirkninger som redusert fertilitet (9-11), nevrologiske seineffekter inkludert hørselstap (12-16), metabolsk syndrom (17), kardiovaskulære komplikasjoner (18,19), lungekomplikasjoner (20), og ulike psykologiske seinfølger (21-23). Det er også en økt risiko for sekundær leukemi eller annen sekundær kreft (24-27). 1.2 Overlevelse og behandling Det er ulike faktorer som kan forklare den gode overlevelsen: Nyere radiologiske metoder som CT og MR kan påvise spredning på et tidlig tidspunkt. Videre har vi tumormarkører som anvendes ved testikkelkreft, dvs. proteiner som produseres i tumor og som kan måles i blod og også reflekterer tilstedeværelse av maligne tumorceller. Aktuelle markører er alfaføtoprotein (AFP), humant choriogonadotropin (hcg) og lactat dehydrogenase (LD). Disse markørene brukes både ved diagnostikk og ved monitorering, dvs. følge effekt av behandling. Gjennombruddet ved behandling av testikkelkreft kom med effektiv kjemoterapi i form av cisplatin kombinasjoner som i dag fortsatt er standardbehandling. For de pasientene som ikke responderer tilfredsstillende på første linjes kjemoterapi, har vi også mer intense regimer i andre og tredje linje samt kirurgi som kan kontrollere sykdommen. Høydose cytostatikabehandling med stamcellestøtte kan være et alternativ hos pasienter som ikke responderer på førstelinjes cisplatinbasert kjemoterapi eller ved residiv (28). Det er også tilgjengelig palliative regimer som har effekt ved langt fremskreden sykdom, og kurasjon kan oppnås med for eksempel kombinasjon av paklitaksel og gemcitabin (29). Kirurgi har en viktig rolle ved fjerning av primærtumor, og ved fjerning av retroperitoneale lymfeknuter og reseksjon av metastaser i lunge, lever samt hjerne. Postkjemoterapi kirurgi er viktig med hensyn til diagnostikk av eventuell vital tumor som trenger ytterligere kjemoterapi. Ved teratom som har potensiale for vekst og spreding samt malignisering kan radikal kirurgi kurere pasienten. Cisplatin-basert kjemoterapi har overtatt mer og mer for stråleterapi ved behandling av testikkelkreft. Det er allikevel grunn til å minne om at seminomer også er meget følsomme for stråleterapi. Ved non-seminomer kan stråleterapi være virksom mot hjernemetastaser og benyttes som redningsbehandling der det foreligger restlesjoner etter kjemoterapi. Det er i Norge enighet om at testikkelkreft med kurativt siktemål skal behandles ved univeritetssykehusene i Oslo, Bergen, Trondheim og Tromsø. 1.3 Internasjonalt samarbeid I Norge har vi hatt stor nytte av internasjonalt samarbeid. Fra 1981 har vi hatt et nært samarbeid med de avdelinger som behandler testikkelkreft i Sverige gjennom SWENOTECA samarbeidet (Swedish Norwegian Testicular Cancer Group). Det 15

Norske Radiumhospital var med fra starten, men har senere hatt et utstrakt samarbeid med ledende europeiske sentra gjennom EORTC og samarbeid med Royal Marsden Hospital, London. Ved systematisk oppfølging av egne resultater har vi utviklet egne retningslinjer for håndtering av disse pasientene som vi nå også får økende internasjonalt gjennomslag for gjennom publikasjoner (30-34). Samtlige avdelinger i Norge er nå engasjert i SWENOTECA samarbeidet. Det er svært viktig at dette arbeidet kan videreføres ved etablering av en tilfredsstillende registerfunksjon gjennom Kreftregisteret som kan gi oss tilgang til nasjonale data for oppfølging av pasientene. Målet med behandlingen er å få kontroll over sykdommen selv i avanserte tilfeller. Da de fleste blir kurert er det ekstra viktig med en behandling som gir minst mulig seneffekter da det er potensielt mange, både livsbegrensende og livskvalitetshemmende bivirkninger, knyttet til den intensive behandlingen som kan være nødvendig for å oppnå helbredelse. Som bakgrunn for denne handlingsplanen har vi benyttet European Association of Urology s Guidelines on Testicular Cancer som er publisert i 2009 (35) og en Europeisk konsensuskonferanse publisert i 2008 (36,37), med modifikasjoner basert på egne forskningsresultater og praksis utviklet innen SWENOTECA-samarbeidet. Referanser 1. Bray F, Grimsrud TK, T, Haldorsen T, et al. Cancer Registry of Norway. Cancer in Norway 2008, Cancer Registry of Norway, ISBN 978-82-90343-76-0. 2. Richiardi L, Bellocco R, Adami HO et al. Testicular cancer incidence in eight northern European countries: secular and recent trends. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13: 2157-66. 3. Heimdal K, Olsson H, Tretli S et al. A segregation analysis of testicular cancer based on Norwegian and Swedish families. Br J Cancer 1997; 75: 1084-7. 4. Looijenga LH. Human testicular (non)seminomatous germ cell tumours: the clinical implications of recent pathobiological insights. J Pathol 2009; 218: 146-62. 5. Wohlfahrt-Veje C, Main KM Skakkebaek NE. Testicular dysgenesis syndrome: foetal origin of adult reproductive problems. Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 71: 459-65. 6. Moger TA, Aalen OO, Heimdal K et al. Analysis of testicular cancer data using a frailty model with familial dependence. Stat Med 2004; 23: 617-32. 7. Mai PL, Friedlander M, Tucker K et al. The International Testicular Cancer Linkage Consortium: A clinicopathologic descriptive analysis of 461 familial malignant testicular germ cell tumor kindred. Urol Oncol 2009; 8. de JJ, Stoop H, Gillis AJ et al. Differential expression of SOX17 and SOX2 in germ cells and stem cells has biological and clinical implications. J Pathol 2008; 215: 21-30. 9. Brydoy M, Fossa SD, Klepp O et al. Paternity following treatment for testicular cancer. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1580-8. 10. Brydoy M, Fossa SD, Dahl O et al. Gonadal dysfunction and fertility problems in cancer survivors. Acta Oncol 2007; 46: 480-9. 11. Dahl AA, Bremnes R, Dahl O et al. Is the sexual function compromised in long-term testicular cancer survivors? Eur Urol 2007; 52: 1438-47. 12. Oldenburg J, Kraggerud SM, Cvancarova M et al. Cisplatin-induced long-term hearing impairment is associated with specific glutathione s-transferase genotypes 16

in testicular cancer survivors. J Clin Oncol 2007; 25: 708-14. 13. Oldenburg J, Kraggerud SM, Brydoy M et al. Association between long-term neurotoxicities in testicular cancer survivors and polymorphisms in glutathione-stransferase-p1 and -M1, a retrospective cross sectional study. J Transl Med 2007; 5: 70. 14. Oldenburg J, Fossa SD Ikdahl T. Genetic variants associated with cisplatin-induced ototoxicity. Pharmacogenomics 2008; 9: 1521-30. 15. Brydoy M, Storstein A Dahl O. Transient neurological adverse effects following low dose radiation therapy for early stage testicular seminoma. Radiother Oncol 2007; 82: 137-44. 16. Brydøy M, Oldenburg J, Klepp O et al. Prevalence of long-term Raynaud-like phenomena and neurological side-effects in survivors of testicular cancer. J Natl Cancer Inst 2009, 101: 1682-95. 17. Haugnes HS, Aass N, Fossa SD et al. Components of the metabolic syndrome in long-term survivors of testicular cancer. Ann Oncol 2007; 18: 241-8. 18. Haugnes HS, Aass N, Fossa SD et al. Predicted cardiovascular mortality and reported cardiovascular morbidity in testicular cancer survivors. J Cancer Surviv 2008; 2: 128-37. 19. Wethal T, Kjekshus J, Røislien J et al. Treatment-related differences in cardiovascular risk factors in long-term survivors of testicular cancer. Journal of Cancer Survivorship 2007; 1: 8-16. 20. Haugnes HS, Aass N, Fossa SD et al. Pulmonary Function in Long-Term Survivors of Testicular Cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 2779-86. 21. Orre IJ, Fossa SD, Murison R et al. Chronic cancer-related fatigue in long-term survivors of testicular cancer. J Psychosom Res 2008; 64: 363-71. 22. Skaali T, Fossa SD, Bremnes R et al. Fear of recurrence in long-term testicular cancer survivors. Psychooncology 2009; 18: 580-8. 23. Grov EK, Fossa SD, Bremnes RM et al. The personality trait of neuroticism is strongly associated with long-term morbidity in testicular cancer survivors. Acta Oncol 2009; 1-8. 24. Travis LB, Fossa SD, Schonfeld SJ et al. Second cancers among 40,576 testicular cancer patients: focus on long-term survivors. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1354-65. 25. Fossa SD, Gilbert E, Dores GM et al. Noncancer Causes of Death in Survivors of Testicular Cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 533-44. 26. Howard R, Gilbert E, Lynch CF et al. Risk of Leukemia Among Survivors of Testicular Cancer: A Population-based Study of 42,722 Patients. Annals of Epidemiology 2008; 18: 416-21. 27. Schairer C, Hisada M, Chen BE et al. Comparative Mortality for 621 Second Cancers in 29356 Testicular Cancer Survivors and 12420 Matched First Cancers. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 1248-56. 28. Einhorn LH, Williams SD, Chamness A et al. High-Dose Chemotherapy and Stem- Cell Rescue for Metastatic Germ-Cell Tumors. N Engl J Med 2007; 357: 340-8. 29. Einhorn LH, Brames MJ, Juliar B et al. Phase II study of paclitaxel plus gemcitabine salvage chemotherapy for germ cell tumors after progression following high-dose chemotherapy with tandem transplant. J Clin Oncol 2007; 25: 513-6. 30. Tandstad T, Dahl O, Cohn-Cedermark G et al. Risk-Adapted Treatment in Clinical Stage I Nonseminomatous Germ Cell Testicular Cancer: The SWENOTECA Management Program. J Clin Oncol 2009; 31. Oldenburg J, Wahlqvist R Fossa SD. Late relapse of germ cell tumors. World J Urol 17

2009; 27: 493-500. 32. Fizazi K, Oldenburg J, Dunant A et al. Assessing prognosis and optimizing treatment in patients with postchemotherapy viable nonseminomatous germ-cell tumors (NSGCT): results of the scr2 international study. Ann Oncol 2008; 19: 259-64. 33. Nichols CR, Kollmannsberger C. Vox populi: Using community-based studies to determine best management of early-stage nonseminoma. J Clin Oncol 2009; 27: 2114-6. 34. Olofsson S, Dahl O, Jerkemann M, et al. Individualized intensification of treatment based on tumor marker decline in metastatic non-seminomatous germ cell cancer (NSGCT): A report from the Swedish Norwegian Testicular Cancer Group, SWENOTECA. J Clin Oncol 27 (Suppl)[15]. 2009. 35. Albers P, Albrecht W, Algaba F, et al. Guidelines on testicular cancer. European Assiciation of Urology 2009;1-50. 36. Krege S, Beyer J, Souchon R et al. European Consensus Conference on Diagnosis and Treatment of Germ Cell Cancer: A Report of the Second Meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG): Part I. European Urology 2008; 53: 478-96. 37. Krege S, Beyer Jr, Souchon R et al. European Consensus Conference on Diagnosis and Treatment of Germ Cell Cancer: A Report of the Second Meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG): Part II. European Urology 2008; 53: 497-513. 18

2 Klassifikasjon og stadieinndeling 2.1 Patologisk klassifikasjon Svulster i testikkelen klassifiseres etter 2004 versjonen av World Health Organization (1). Vi skiller mellom intratubulær kimcelleneoplasi (cancer in situ) og kimcelletumorer (germ cell tumours). Av kimcelletumorer skiller vi ut de rene seminomer som kan inneholde syncytotrofoblastiske celler. I tidlig stadium legger vi vekt på tumors størrelse og innvekst i rete testis ved valg av tilleggsbehandling. Hos eldre forekommer en spesiell variant, spermatocyttisk seminom som kan være bilateral, men som sjelden gir metastaser. De andre formene for kimcelletumor kalles non-seminomer og omfatter embryonalt carcinom, plommesekkcarcinom (Yolk sac tumour), choriocarcinom, teratom og blandingstyper. I praksis skiller man invasive svulsttyper i to hovedgrupper, seminom (ca. 55 %) og non-seminom (ca. 45 %). Denne inndelingen får betydning for valg av terapi. Ved tidlig stadium av non-seminom legger vi vekt på innvekst i karstrukturer som en viktig prognostisk faktor. I testiklene kan det også oppstå andre gonadale stromale tumorer som Leydigcelle tumor og Sertolicelle tumor samt andre sjeldnere tumorformer inkludert sarkom og lymfom. Disse spesialtypene regnes ikke som vanlig testiscancer og de stromale tumorene omtales i eget kapittel. 2.2 Stadieinndeling Tradisjonelt har vi i Norge brukt Royal Marsden klassifikasjonen (2), med en mindre modifikasjon. I økende grad brukes nå TNM klassifikasjonen (3) eller den internasjonale konsensusklassifikasjonen IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group) (4). TNM klassifikasjonen brukes oftest for klassifikasjon av T kategori etter orkiektomi. Ved bruk av IGCCCG må man være klar over at denne baseres på prognosen for både testikulære og ekstragonadale primærtumorer på slutten av 1980-tallet og første halvdel av 1990-tallet. Prognosen er bedre i dag og derfor tillegger vi i Norge mer vekt på nyere resultater for pasienter klassifisert etter Royal Marsden systemet. 19

2.2.1 Royal Marsden Stadium I II A B C D Ingen tegn til metastaser Metastaser til infradiafragmatiske (intraabdominale) lymfeknuter < 2 cm diameter 2-5 cm diameter > 5- < 10 cm diameter > 10 cm diameter III Metastaser til supradiafragmatiske lymfeknuter M Mediastinale N Supraklavikulære, cervikale, axillære lymfeknuter O Ingen abdominale lymfeknuter ABCD som stadium II IV L1 L2 L3 L4 Ekstralymfatiske metastaser < 3 metastaser i lungene, ingen > 2 cm > 3 - < 20 metastaser i lungene, ingen > 2 cm < 20 metastaser i lungene, en eller flere > 2 cm > 20 metastaser i lungene H+ =levermetastaser, BR+ = hjernemetastaser, Bo+ = skjelettmetastaser 2.2.2 TNM klassifikasjon pt: Patologisk stadieinndeling av primærtumor ptx pt0 ptis pt1 pt2 pt3 pt4 Primærtumor kan ikke vurderes (dersom radikal orkiektomi ikke er utført brukes TX) Ingen evidens for primærtumor (histologisk arrvev i testis) Intratubulær kimcelleneoplasi (carcinoma in situ) Tumor begrenset til testis og epididymis uten vaskulær/lymfatisk invasjon, tumor kan vokse inn i tunika albuginea, men ikke tunica vaginalis Tumor begrenset til testis og epididymis med vaskulær/lymfatisk invasjon eller tumor vokser gjennom tunica albuginea med innvekst i tunika vaginalis Tumor vokser inn i sædstrengen med eller uten vaskulær/lymfatisk invasjon Tumor vokser inn i skrotum med eller uten vaskulær/lymfatisk invasjon N: Regionale lymfeknuter (klinisk og radiologisk klassifikasjon) NX Regionale lymfeknuter kan ikke vurderes NO Ingen regionale lymfeknutemetastaser N1 Metastaser med en lymfeknutemasse 2 cm eller mindre i største dimensjon eller multiple lymfeknuter, ingen mer enn 2 cm i størrelse N2 Metastaser med en lymfeknute masse mer enn 2 cm men ikke mer enn 5 cm i største dimensjon, eller multiple lymfeknuter, hver mer enn 2 cm men ikke mer enn 5 cm i største dimensjon N3 Metastaser med lymfeknutemasse mer enn 5 cm i største mål Det finnes også en tilsvarende patologisk klassifikasjon pn. 20

M: Fjernmetastaser MX M0 M1 Fjernmetastaser kan ikke evalueres Ingen fjernmetastaser Fjernmetastaser M1a Ikke-regionale lymfeknuter eller lunger M1b Andre lokalisasjoner S: Serum tumormarkører etter orchiectomi Sx S0 Serum markøranalyser ikke tilgjengelig eller ikke utført Serum markøranalyser innen normale grenser LD (U/l) hcg (IU/l) AFP (ng/ml) S1 < 1,5 x ØRG og < 5.000 og < 1.000 S2 1,5-10 x ØRG eller 5.000-50.000 eller 1.000 10.000 S3 > 10 x ØRG eller > 50.000 eller > 10.000 ØRG: Øvre referansegrense. 2.3 Prognosegrupper etter International Germ Cell Cancer Collaborative Group s klassifikasjon (4) God prognosegruppe: Non-seminom (56 % av tilfellene) 5-års PFS 89 % 5-års overlevelse 92 % Seminom (90 % av tilfellene) 5-års PFS 82 % 5-års overlevelse 86 % Intermediær prognosegruppe: Non-seminom (28 % av tilfellene) 5-års PFS 75 % 5-års overlevelse 80 % Seminom (10 % av tilfellene) 5-års PFS 67 % 5-års overlevelse 72 % Alle de følgende kriterier: Primærtumor i testis/retroperitoneum Ingen ikke-pulmonale viscerale metastaser LD < 1,5 X ØRG hcg < 5000 IU/l (1000 mg/ml) AFP < 1000 ng/ml Alle de følgende kriterier: Alle primærlokalisasjoner Ingen ikke-pulmonale viscerale metastaser Uansett LD Uansett hcg Normal AFP Alle de følgende kriterier: Primærtumor i testis/retroperitoneum Ingen ikke-pulmonale viscerale metastaser LD 1,5 og 10 X ØRG hcg 5000 og 50.000 IU/l AFP 1000 og 10.000 ng/ml Alle de følgende kriterier: Alle primærlokalisasjoner Ikke-pulmonale viscerale metastaser Uansett LD og hcg Normal AFP 21

Dårlig prognosegruppe: Non-seminom (16 % av tilfellene) 5-års PFS 41 % 5-års overlevelse 48 % Seminom PFS: Progresjonsfri overlevelse ØRG: Øvre referansegrense Et av de følgende kriterier: Primærtumor i mediastinum Ikke-pulmonale viscerale metastaser LD > 10 x ØRG hcg > 50.000 IU/l (10.000 ng/ml) AFP > 10.000 ng/ml Ingen pasienter klassifiseres i dårlig prognosegruppe Referanser 1. Elbe JN, Sauter G, Epstein JI, et al: Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs, Lyon, France., IARC Press, 2004 2. Peckham MJ, McElwain TJ, Barrett A et al. Combined management of malignant teratoma of the testis. Lancet 1979; 2: 267-70. 3. Sobin LH, Witterkind C: TNM classification of malignant tumours., UICC Wiley-Liss, 2007 4. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor- based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 1997; 15: 594-603. 22

3 Forløpstider Forløpstid beskriver når de forskjellige elementer i et behandlingsforløp (vurdering, utredning og behandling) senest bør starte etter at spesialisthelsetjenesten har mottatt en henvisning. Forløpstidene er normerende og førende for helseforetakenes organisering og logistikk, og et budskap om hva pasienter med kreft generelt bør forvente av tidsforløp for de ulike ledd i helsehjelpen. Forløpstidene er imidlertid ikke en ny pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven 2-2 og forskrift om prioritering av helsetjenester. Målsetningen med innføringen av forløpstidene er at 80 prosent av pasientene kommer innenfor de foreslåtte forløpstidene. Innen de fleste kreftformer vil det imidlertid variere hvor aggressiv kreften er og det vil derfor alltid være variasjoner i hastegrad til behandling. Det er behandlende lege/behandlingsteam som må vurdere hva som er medisinsk forsvarlig helsehjelp i det enkelte tilfelle og om pasienten for eksempel trenger raskere behandling enn de normerende forløpstidene. Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normerende forløpstid for oppstart av første behandling. Dette gjelder spesielt innen noen kreftformer for pasienter med uklare symptomer og uavklarte tilstander. Årsaker til avvik fra de normerte forløpstidene bør dokumenters i pasientjournalen. 3.1 Vurdering av henvisning: 5 virkedager Målsetningen er at henvisningen skal være vurdert av spesialist innen 5 virkedager fra spesialisthelsetjenesten har mottatt henvisningen. 3.2 Oppstart utredning: 10 virkedager Målsetningen er at utredning i spesialisthelsetjenesten skal være påbegynt innen 10 virkedager fra mottatt henvisning. 3.3 Oppstart behandling: 20 virkedager Målsetningen er at første behandling skal starte innen 20 virkedager fra mottatt henvisning. 23

4 Diagnostikk og primærhåndtering Den initiale håndteringen er i prinsippet lik for alle pasienter med testikkelkreft, uavhengig av svulst-type og sykdomsstadium. Denne prosessen har følgende hensikter: Stille diagnosen Bestemme sykdomsutbredelsen Kartlegge prognostiske faktorer Optimalisere muligheter for fremtidig fertilitet Behandle primærsvulsten (orkiektomi) Selv om disse pasientene generelt håndteres forholdsvis raskt, vil en åpenbart avansert sykdom likevel kunne kreve særlig høyt tempo i utrednings- og behandlingsprosessen. 4.1 Klinisk undersøkelse Testikkelkreft rammer for det meste menn mellom 20 og 40 år. I sykehistorien skal særlig følgende forhold gi mistanke om testikkelkreft: Tidligere kreft i motsatte testikkel, kryptorkisme, dårlig sædkvalitet/infertilitet, far og/eller brødre med testikkelkreft (1-5). Sykdommen debuterer vanligvis som en smertefri, ensidig svulst i skrotum, som pasienten selv oppdager (6). Hos ca. 20 % av pasientene er skrotalsmerter første symptom, og inntil 27 % av pasientene med testikkelkreft kan ha lokale smerter (7). Smertefull spontanblødning i en testikkel skal vekke mistanke om svulst og forkommer særlig ved choriocarcinom. En sjelden gang kan traume mot skrotum avdekke en testikkelsvulst. Reduksjon av testikkelens størrelse kan inntre før en svulst senere viser seg (8). En testikkel som alltid har vært liten og som blir normalt stor, skal også vekke mistanke om svulst. I ca. 10 % av tilfellene kan testikkelsvulst fremtre med symptomer på epididymoorchitt, noe som kan bidra til en forsinkelse av diagnosen (2, 9). Ultralyd må da utføres i ethvert tvilstilfelle, særlig når en klinisk epididymitt ikke svarer tilfredsstillende på behandling. Gynekomasti kan forekomme og er mest vanlig ved metastatisk nonseminom med choriocarcinomkomponent. Rygg- og flankesmerter er et symptom hos ca. 11 % av pasientene (10). Nesten halvparten (44 % i 2007) av krefttilfellene hos menn mellom 15 og 30 år er testikkelkreft (11). Hos alle yngre menn med en svulst i retroperitoneum, mediastinum eller supraclaviculært skal derfor germinalcellecancer mistenkes (12-14). Klinisk undersøkelse av skrotum skal alltid gjøres og vil som regel gi en nokså klar mistanke om kreft foreligger eller ikke. I tillegg skal det utføres en generell klinisk undersøkelse for å avdekke mulige fjernmetatstaser (supraclaviculært), palpabel abdominaltumor eller gynekomasti. Enhver svulst i skrotum skal få en avklart diagnose (15). 24

4.2 Bildediagnostikk 4.2.1 Bildediagnostikk av testikler Skrotal ultralyd med 7.5-10 MHz lydhode er standard undersøkelsesmetode ved mistenkt testikkelkreft, og i tillegg skal den motsatte testikkelen undersøkes (16). I tillegg til tumorstørrelse er det ønskelig med angivelse av testikkelvolum bilateralt. Ultralyd har en sensitivitet for oppdagelse av testikkelsvulst på nær 100 %, og den er viktig for å avklare om palpable skrotalsvulster er beliggende i eller utenfor testikkelen (17). Ultralyd av skrotum skal utføres hos yngre menn uten klinisk testikkelsvulst, men som har retroperitoneale, mediastinale eller viscerale tumores eller forhøyet serumnivå av humant choriogonadotropin (hcg) eller alfaføtoprotein (AFP) (18-21). Sammenheng mellom ultralydpåviste mikroforkalkninger i testikkel (testikulær microlithiasis) og testikkelkreft/cis har lenge vært gjenstand for diskusjon og usikkerhet. Foreliggende data tyder på at tilfeldig påviste mikroforkalkninger i ellers normale testikler ikke innebærer en særlig risiko for cancerutvikling. Menn med subfertilitet/infertilitet, kontralateral testikkelkreft og/eller kryptorkisme i sykehistorien har økt risiko for kreftutvikling. Slike menn bør oppfordres til selvundersøkelse av aktuelle testikkel, mens behovet for jevnlig ultralydkontroll og tumormarkørbestemmelser er uavklart (22). Det er viktig å være klar over at microlithiasis er et vanlig funn ved ultralydkontroll av kontralaterale testikkel hos pasienter som er behandlet med kjemoterapi, og dette skal ikke oppfattes som et patologisk funn. MR gir sjelden noen tilleggsinformasjon til ultralyd i påvising av testikkelkreft, men kan være til nytte for å vurdere svulstens avgrensning i de få tilfelle der reseksjon av svulsten vurderes (testikkelsparende kirurgi se nedenfor). 4.2.2 Bildediagnostikk for metastasevurdering Når ovenstående undersøkelser gir berettiget mistanke om testikkelkreft, er det indikasjon for metastaseutredning. Standard bildediagnostikk er CT med peroral og intravenøs kontrast av abdomen/bekken og av thorax (23-25). MR anvendes ved kontraindikasjoner til CT (kontrastallergi) (26,27). Undersøkelse mhp. hjernemetastaser (MR caput) eller skjelettmetastaser (MR columna og bekkenskjelett) gjøres ved klinisk mistanke og hos pasienter i dårlig prognosegruppe. Differensialdiagnose ved mediastinale svulster hos unge menn er sarkoidose, thymom og lymfom. Ved påvist metastatisk sykdom kontaktes onkolog umiddelbart. 4.3 Tumormarkører i serum ved diagnosetidspunktet Tumormarkører i serum målt etter orchiectomi er prognostiske faktorer og bidrar både til diagnose og stadiebestemmelse av sykdommen (28). De er også viktige for å vurdere behandlingseffekt og benyttes aktivt i oppfølgingen av ferdigbehandlet sykdom. Følgende tumormarkører skal bestemmes: 25

AFP (alfaføtoprotein - produseres av plommesekkceller) hcg (humant choriogonadotropin - produseres av trofoblastceller) LD (laktatdehydrogenase isoformer kan produseres av non-seminom eller uttrykke vevsproliferasjon og destruksjon) Samlet har ca. 50 % av testikkelkreftpasientene en økning av en eller flere tumormarkører (6, 10). AFP og hcg er forhøyet hos hhv. 50-70% og 40-60% av pasientene med non-seminom. Hos omtrent 90 % av pasienter med non-seminom er en eller to markører forhøyet. Opptil 30 % av seminompasientene kan presentere seg med eller senere utvikle forhøyet hcg i sykdomsforløpet (29). Det godtas hcgverdier på inntil 200 IE/l for seminom, mens høyere verdier indikerer tilstedeværelse også av non-seminom-elementer (30). LD er en mindre spesifikk markør, og nivået av denne er tilnærmet proporsjonal med tumorvolumet. Nivået av denne markøren kan være forhøyet hos 80 % av pasientene med avansert sykdom. Det må understrekes at normale markørnivåer ikke utelukker forekomst av testikkelkreft. Cytogenetiske og molekylære markører er også definert, men anvendes foreløpig bare i studiesammenheng. Bestemmelse av serumnivået av AFP, hcg og LD er obligatorisk, og blodprøve til markørbestemmelse skal tas før orkiektomi, samt følges postoperativt for å ha optimal nytte av disse verdiene. Serumverdiene skal følges til de normaliseres så lenge de følger halveringstiden. 4.4 Fertilitetsrelaterte forhold Redusert sædkvalitet forkommer hyppig hos pasienter som presenterer seg med testikkelsvulst. I tillegg kan kjemoterapi, strålebehandling og retroperitoneal kirurgi påvirke fertiliteten og/eller nivå av kjønnshormoner i negativ retning. Derfor skal det før orkiektomi tas prøver for å vurdere serumnivå av kjønnshormoner (testosteron, LH, FSH og SHBG). Alle pasienter skal tilbys kryopreservering av sæd i en autorisert sædbank. Hvis pasienten ønsker kryopreservering, bør dette gjøres før orkiektomi, særlig hvis man har grunn til å anta at den tumorbærende testikkel er pasientens beste testikkel (31-38). Det er ellers akseptabelt å kryopreservere sæd etter orkiektomi hvis praktiske forhold tilsier det, men det skal uansett gjøres før kjemoterapi og retroperitoneal kirurgi. For pasienter som trenger umiddelbar kjemoterapi, prioriteres behandling foran kryopreservering. For lagring av sæd kreves serologi for hepatitt og HIV, og enkelte sædbanker kan også kreve syfilisserologi. 4.5 Behandling av primærsvulsten (orkiektomi) Alle pasienter med mistanke om testikkelkreft skal gjennomgå en operativ eksplorasjon via et lyskesnitt, der testikkelen med omgivende hinner hentes opp i lyskesåret og vurderes (39-41). Transskrotal tilgang for orkiektomi eller biopsi av svulsten skal absolutt ikke anvendes. Hvis kreftmistanken bekreftes, skal testikkelen med epididymis og omgivende hinner fjernes ved deling av funikkelstrukturene ved indre lyskeåpning. Hvis diagnosen fortsatt er usikker, tas biopsi til frysesnittundersøkelse, men med dagens diagnostiske sikkerhet vil behov for biopsi bare forekomme helt unntaksvis (42-44). Peroperativ lokalisering av mindre lesjoner 26

med ultralyd ved erfaren radiolog kan være til stor nytte i forbindelse med biopsering, evt. reseksjon. Utredningen av pasienten, inkl. sæddeponering, bør foregå i et slikt tempo at orkiektomi kan gjøres innen 1 uke og senest i løpet av 2 uker fra pasienten presenterer seg. Hos pasienter med uttalt spredning og livstruende metastaser begynner man straks med kjemoterapi, og orkiektomi utføres først når den kliniske tilstanden er stabilisert. 4.6 Testikkelbevarende kirurgi Selv om testikkelbevarende operasjon (svulstreseksjon) ikke er indisert hvis den motsatte testikkelen er normal, kan denne strategien vurderes i spesielle tilfelle. En viktig forutsetning for reseksjon av svulsten er et normalt testosteronnivå. Ved synkrone bilaterale svulster, metakrone kontralaterale svulster eller ved svulst i en solitær testikkel, kan testikkelbevarende operasjon utføres hvis svulstvolumet er mindre enn 30 % av testikkelvolumet og visse kirurgiske prinsipper overholdes. Disse prinsippene omfatter biopsier av reseksjonsflaten på gjenværende del av testikkelen og i tillegg en eller to biopsier utenfor tumorområdet med tanke på CIS i testikkelen for øvrig. Avklemming av testikkelkarene i hypotermi anses ikke som nødvendig. Hos disse pasientene vil forekomsten av ledsagende CIS være høy (over ca. 80 %), og pasienter med CIS må få tilbud om strålebehandling mot testikkelen på et eller annet tidspunkt (45) (se pkt. 3.8). Strålebehandlingen vil medføre infertilitet, og det er også økt risiko for svikt i Leydigcellefunksjonen på sikt (31). Denne strålebehandlingen kan imidlertid trygt utsettes noe hos fertile pasienter med barneønske. Strategien med organsparende behandling må diskuteres åpent med pasienten, og kirurgien bør utføres ved et senter med erfaring med denne type behandling (46,47). 4.7 Histopatologisk undersøkelse av testikkelen Følgende krav til histopatologiske forhold er obligatoriske: Makroskopiske forhold: Angi side, testikkelstørrelse, maksimal svulststørrelse og makroskopisk beskrivelse av epididymis, funikkel og tunica vaginalis. Snittuttak: 1 cm 2 for hver cm av maksimal tumordiameter, inkludert makroskopisk normalt parenchym (hvis til stede), tunica albuginea og epididymis samt av andre mistenkelige områder. Minst ett proksimalt og ett distalt snitt av funikkelen i tillegg til ethvert mistenkelig område. Mikroskopiske forhold: Histologisk type (spesifiser de ulike svulstkomponentene og den prosentvise fordelingen av disse) ihht. WHO 2004: o Forekomst eller fravær av venøs og/eller lymfovaskulær svulstinvasjon i vevet rundt selve svulsten. o Forekomst eller fravær av innvekst/gjennomvekst i tunica albuginea, tunica vaginalis, rete testis, epididymis eller funikkelen. 27

o Forekomst eller fravær av intratubulær germinalcelleneoplasi (ITGCN) i parnchymet som er utenfor selve svulsten. pt-kategori ihht. WHO 2005. Immunhistokjemiske undersøkelser: AFP og hcg i seminomer og i blandingssvulster og PLAP ved ITGCN. Som tillegg kan følgende immunhistokjemiske undersøkelser utføres i tvilstilfelle: Ved seminom: PLAP, CD117 (c-kit). Ved non-seminom: Cytokeratiner, EMA. Andre aktuelle markører: Chromogranin A (Cg A), CD30 (Ki-1), CD45 (LCA) (differensialdiagnostikk mhp. lymfom). Den Norske Patologiforening har utgitt en veiledning for patologisk anatomisk beskrivelse av orkiektomipreparater ( Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster, www.legeforeningen.no/asset/26522/1/26522_1.pdf ) 4.8 Diagnose og behandling av carcinoma in situ (CIS) Carcinoma in situ (CIS), forløperen til invasiv cancer, forligger i en klinisk normal kontralateral testikkel hos 5-9 % av pasientene, men bare 2-3 % vil få en metakron cancer (48,49). CIS-diagnosen er basert på histologisk evaluering av biopsi av gjenværende testikkel. Ved påvist CIS er den kumulative risiko for å utvikle klinisk cancer beregnet til 30-70% etter 7-15 år. Det har vært et diskusjonstema i flere tiår om det rutinemessig skal tas biopsi av gjenværende testikkel eller om dette skal reserveres til risikoutsatte pasienter (50-52). Som et minimum bør biopsi tilbys pasienter < 40 år med følgende tilleggsfaktorer (53-57): Liten testikkel (< 12 ml) (34 % sannsynlighet for CIS ) Kryptorkisme Kjent infertilitet Faktorer som familiær risiko, mikroforkalkninger ved ultralyd og høy serum FSH er mer diskutable i denne sammenheng. Ca. 1/3 av pasientene med ekstragonadal germinalcelletumor vil ha CIS i testiklene. Slike pasienter bør om mulig biopseres før kjemoterapi startes. Hvis dette ikke er mulig, må man vente minst 2 år før man kan få en pålitelig biopsi da kjemoterapi vil skjule CIS-forandringene. Biopsiteknikken er en minimal åpen transskrotal skjærebiopsi eller ultralydveiledet 16 Gauge histologisk nålebiopsi fra 1-2 lokalisasjoner som vil gi opptil 99 % sannsynlighet for å oppdage CIS som foreligger (56, 57, 58). For vurdering av CIS kan biopsiene fikseres i formalin, men hvis man også ønsker å vurdere spermiogenesen bør biopsiene fikseres i Stieve s eller Bouin s væske. Hvis CIS påvises, skal det tilbys strålebehandling mot testikkelen. Anbefalt stråledose varierer mellom 16 og 20 Gy, gitt i fraksjoner på 2 Gy (31, 59-61). Da dette vil kunne medføre infertilitet, må pasienten informeres nøye før denne strålebehandlingen begynner. I tillegg vil Leydigcelle-funksjonen og testosteronproduksjonen kunne bli redusert på sikt av denne strålebehandlingen (31). 28