Effektiv behandling av HIV: medaljens bakside Anne Maagaard, Overlege, ph.d., Infeksjonsmedisinsk avd., Ullevål, Oslo universitetssykehus. Høstkonferansen for bioingeniører, 2011.
AM2011
HIV-medikamenter: angrepspunkt Nukleosid reverse transcriptase inhibitors (NRTI) Infected cell Non-nukleosid reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) Protease inhibitors (PI) Entry inhibitors T20, CCR5 ant. Integrase inhibitors AM07 Adapted from Emilio A. Emini, The International AIDS Vaccine Initiative
AM2011
AM2011
Moderne effektiv HIV-behandling har ført til: 5 x økning HIV-positive over 50 år fra 1990 til 2000 (CDC) 2015: trolig 50% HIV+ > 50 år > 50 år < 50 år AM2008 Palella FJ et al., N Engl J med 1998; 338:853-860 Mack KA, Ory MG. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;33(suppl 2):S68-S752. Zingmond DS, et al. Am J Public Health. 2001;91:1117-1120.
Effektiv behandling av HIV: medaljens bakside AM2011
Effektiv behandling av HIV: medaljens bakside AM2011
Effektiv behandling av HIV: medaljens bakside Høyere alder: Kardiovaskulær sykdom Metabolsk syndrom Forandret fettfordeling Nedsatt bentetthet Nedsatt nyrefunksjon Kreft Nevrokognitiv svikt Bivirkninger ART HIV per se AM2010
ZDV ddi Effektiv behandling av HIV: medaljens bakside EFV ddc d4t SQV ABC LPV TDF ATV MVC DRV RAL 1987 1991 1992 1994 1995 1998 2000 2001 2003 2006 2008 2010 AM2010
ZDV ddi Effektiv behandling av HIV: medaljens bakside EFV ddc d4t SQV ABC LPV TDF ATV MVC DRV RAL 1987 1991 1992 1994 1995 1998 2000 2001 2003 2006 2008 2010 POLYNEVROPATI LAKT-ACIDOSE MYOPATI HEPATOSTEATOSE AM2010
ZDV ddi Effektiv behandling av HIV: medaljens bakside EFV ddc d4t SQV ABC LPV TDF ATV MVC DRV RAL 1987 1991 1992 1994 1995 1998 2000 2001 2003 2006 2008 2010 Lipodystrofi: syndrom bestående av lipohypertrofi, hyperlipidemi og insulinresistens hos HIVpasienter behandlet med protease-hemmere. Andrew Carr, et al., Lancet, 1998, AIDS 1998 AM2010
ZDV ddi Effektiv behandling av HIV: medaljens bakside EFV ddc d4t SQV ABC LPV TDF ATV MVC DRV RAL 1987 1991 1992 1994 1995 1998 2000 2001 2003 2006 2008 2010 ØKT KARDIOVASKULÆR RISIKO Friis-Møller et al., NEJM, 2003; 393:1193-2003; Friis-Møller et al,. AIDS, 2003; 17:1179-1193; Vittecoq et al., Lancet, 1998; 351:1959; Jütte et al,. AIDS, 1999; 13:1796-1797. AM2010
ZDV ddi Effektiv behandling av HIV: medaljens bakside EFV ddc d4t SQV ABC LPV TDF ATV MVC DRV RAL 1987 1991 1992 1994 1995 1998 2000 2001 2003 2006 2008 2010 ØKT KARDIOVASKULÆR (CVD) RISIKO DAD: PI assosiert med økt risiko for CVD, hovedsakelig knyttet til dyslipidemi DAD Study Group; NEJM, 2007; 356:1723-1735 AM2010
Hjerte/kar sykdom: Risikofaktorer Alder Røyking Kjønn Familiær disposisjon Persisterende immunaktivering Hjerte/kar sykdom Hypertensjon Dyslipidemi Insulin resistens Diabetes mellitus Viremi, virale peptider Forandret fettfordeling
ZDV ddi Effektiv behandling av HIV: medaljens bakside IDV EFV ddc d4t SQV ABC LPV TDF ATV MVC DRV RAL 1987 1991 1992 1994 1995 1998 2000 2001 2003 2006 2008 2010 Nyretoksisitet: Tubulo-interstitiell nefritt Fanconi sydrom Krystalluri AM2010
ZDV ddi Effektiv behandling av HIV: medaljens bakside EFV ddc d4t SQV ABC LPV TDF ATV MVC DRV RAL 1987 1991 1992 1994 1995 1998 2000 2001 2003 2006 2008 2010 TAP AV BENTETTHET AM2010
ZDV ddi Effektiv behandling av HIV: medaljens bakside EFV ddc d4t SQV ABC LPV TDF ATV MVC DRV RAL 1987 1991 1992 1994 1995 1998 2000 2001 2003 2006 2008 2010 VITAMIN D MANGEL TAP AV BENTETTHET AM2010
ZDV ddi Effektiv behandling av HIV: medaljens bakside EFV ddc d4t SQV ABC LPV TDF ATV MVC DRV RAL 1987 1991 1992 1994 1995 1998 2000 2001 2003 2006 2008 2010 7-dehydrokolesterol VITAMIN D MANGEL Previtamin D3 Vitamin D2 Vitamin D3 25 hydroxylase 25 hydroxylase 25 (OH) Vitamin D 24, 25 (OH) 2 Vitamin D TAP AV BENTETTHET 1α hydroxylase 1,25 (OH) 2 Vitamin D 25 hydroxylase 1α 24, 25 (OH) 2 Vitamin D AM2010
HIV, mitokondrier og bivirkninger MYOPATI LIPOATROFI POLYNEVROPATI LAKT-ACIDOSE HEPATOSTEATOSE INSULIN RESISTENS DYSLIPIDEMI AM2011
Mitokondrier Eget DNA og egen polymerase (DNA pol γ) ATP produksjon β-oksidasjon av frie fettsyrer Apoptose Fawcett, A Textbook of Histology, Chapman and Hall,1992. Dannelse av reaktive oksygenradikaler (ROS) Regulering av Ca 2+ homeostasen AM2011
Kronisk HIV-infeksjon Kronisk HIV-infeksjon: i. Tap av CD4+ T-celler ( proliferasjon, apoptose) ii. Persisterende immunaktivering HIV-peptider og mitokondrier: Apoptose Tat Env Ψm Vpr Nef Protease Bcl-2 Bax Bak Cyt c VDA VDAC C ANT MMP Jacotot et al., JEM;2000:191:33-45; Ferri et al., JEM 2000;192:1081-1092, Shedlock et al., Apoptosis 2008;13:1088-1099; Cossarizza, Curr Pharmaceutical Design 2008;14:237-244; APOPTOSE
mtdna/celle i PBMC HIV: Mitokondrie-DNA 500 400 p = 0.001 p < 0.001 300 200 Redusert mengde mitokondrie-dna ved ubehandlet HIV-infeksjon 100 0-100 N = 15 14 31 HIV-neg HIV+ART-naive HIV+NRTI+ Maagaard et al., HIV Medicine 2006;7:53-58
CD38 CD38 HIV: Mitokondrie-DNA Relatert til persisterende immunaktivering? 40000 30000 r = -0.72 p = 0.01 40000 30000 r = -0.86 p = 0.001 20000 20000 10000 10000 0 0 40 80 120 mtdna i CD8+ T-celler 0 0 40 80 120 mtdna i CD4+ T-celler CD38: CD38 molekyler/celle i CD8+ PD-1+ T celler Langsomme progressorer Raske progressorer MtDNA i CD8 og CD4 T-celler korrelerer med prediktive markører på persisterende immunaktivering Maagaard et al., JID 2008;198:1474-1481
Oppsummering: Høyere alder: Kardiovaskulær sykdom Metabolsk syndrom Forandret fettfordeling Nedsatt bentetthet Nedsatt nyrefunksjon Kreft Nevrokognitiv svikt Bivirkninger ART HIV per se AM2011
Oppsummering: Individer med HIV lever lenge og blir gamle Medaljens bakside: Økt risiko alvorlige bivirkninger Sannsynlig samspill mellom HIV og medikament toksisitet Økt fokus på HIV-behandling og komplikasjoner AM2011