Jeg skulle vært død. Når kommer vaksinen mot hiv og aids? Barna som ingen vil ha Livsnyteren fra Meråker. Elton John: Nr Kr. 39,-.

Transkript

1 POSITIV Nr Kr. 39,-. Elton John: Jeg skulle vært død Når kommer vaksinen mot hiv og aids? Barna som ingen vil ha Livsnyteren fra Meråker RETURUKE 47 1 INTERPRESS NORGE foto: scanpix/sara De Boer/Retna Ltd./Corbis

2 Det jobbes intenst mange steder i verden for å sette menneskeheten i stand til å snu hivepidemien. En vaksine vil spare utallige mennesker for lidelser og den vil spare et stort antall menneskeliv. På den siste internasjonale aidskonferansen i Washington i juli i år gjentok en rekke forskere enda en viktig grunn til at det er nødvendig med å finne en vaksine og en kur: Hiv og aids hemmer utviklingen av verdenssamfunnet og binder opp ufattelige summer i forebygging og medisinsk behandling. Paradoksalt nok blir epidemien dyrere jo bedre behandlingen blir, ganske enkelt fordi de smittede lever lengre og bedre liv, og jo lenger de lever, jo lenger må de ta en kostbar medisin. Dessuten blir stadig nye mennesker smittet med viruset slik at antallet mennesker som lever med hiv øker samtidig med at flere lever lenger. Det er kostbart og kanskje ikke bærekraftig i det lange løp. Det er derfor sannsynlig at verdens politikere vil sette alt inn på å få utviklet en vaksine. Norsk forskning og vaksineutvikling ligger helt i frontlinjen i verden. I de følgende artiklene ser vi nærmere på noe av det som skjer på den medisinske forskningen på dette området. Veier mot og en foreb vaksine Professor Dag Kvale sier til Positiv at den medisinske forskningen gjør fremskritt i jakten på en vaksine og en kur mot hivinfeksjon. Han understreker imidlertid at det fremdeles er langt frem til disse foreligger. Det er to hovedstrategier som den medisinske forskningen når ser på, sier Kvale. Kvale er professor i medisin ved Universitetet i Oslo, og overlege ved Oslo universitetssykehus. Han er aktiv forsker i feltet, og sitter dessuten i Bionor Pharmas kliniske fagråd som følge av at sykehuset og Bionor har samarbeidet i lengre tid, vesentlig støttet av Globvac, Norsk forskningsråds program for global forskning på vaksiner. Hiv stiller oss overfor flere utfordringer som gjør bruk av en klassisk vaksine vanskelig, for ikke å si umulig, forklarer Kvale. En klassisk forebyggende vaksine mot virus trener opp immunforsvaret til å kjenne igjen inntrengeren det skal bekjempe, vanligvis ved at kroppen danner såkalte spesialiserte antistoffer mot viruset i blodet. Antistoffer mot hiv som pasienter lager selv, er imidlertid til liten hjelp. Hiv har den egenskapen at det raskt muterer og derved skaper utallige varianter av seg selv. Det gjør det vanskelig for antistoffer å kjenne igjen nye virusvarianter og for immunapparatet å gjenkjenne og drepe de hivinfiserte cellene som lager nye virus. Et annet problem er at hiv nettopp smitter de immuncellene som skal holde infeksjoner i sjakk. Virusets biologi er også såpass finurlig at særlig de immuncellene som gjenkjenner hiv 10

3 VAKSINE en mulig kur yggende og skal bekjempe hiv, drepes tidlig. Så selv om immunsystemet noen uker etter smitte får en viss kontroll på infeksjonen, er immunapparatet mot nettopp hiv selv svekket og ikke veldig effektivt. Heldigvis er immuniteten mot alle andre organismer fortsatt bra. Syntetiske kopier av virusproteiner Denne svake immuniteten mot hiv er grunnlaget for hele ideen om behandlende hivvaksiner. En mulig vei å gå, og den veien som i dag ser ut som den mest effektive i forhold til en vaksine og en mulig kur, altså en full eradikasjon eller utslettelse av viruset i pasientens kropp, fortsetter Kvale, vil være på en eller annen måte å styrke det apparatet som skal angripe og tilintetgjøre en inntrenger som hivviruset. For å lage nye eller gjøre immuncellene mot hiv mer effektive kreves at man forstår hivinfeksjonen, og det har tatt lang tid. Men vi har nå fått mer og mer data som tyder på at dette faktisk vil kunne være mulig. Det var vi ikke så sikre på for endel år tilbake. Det norske selskapet Bionor Pharma (se egen artikkel side 13) har tatt utgangspunkt i det faktum at selv om viruset muterer og endrer sin struktur finnes det likevel en del byggeklosser som er konstante for alle hivvarianter, forklarer Kvale videre. Disse konstante, naturlige byggesteinene (peptider) vet vi hvordan er satt sammen og vi kan lage syntetiske kopier av dem til bruk i en vaksine. Det vi har sett er at de fleste med hiv ikke lengre har immunceller igjen som gjenkjenner disse byggeklossene. Vi har lært oss å vaksinere på en helt annen måte i forhold de fleste vanlige vaksiner, for å lære opp nye T-celler til å angripe og tilintetgjøre infiserte celler hvor virus lager også disse byggeklossene. Dette kan effektivisere immunsystemet til å raskt finne og drepe T-celler som lager nye hivkopier. En effektiv vaskine vil derved også redusere virusmengden i kroppen til nivåer hvor pasienten ser ut til å klare seg uten antiretroviral behandling for lengre perioder ad gangen. Men viruset utslettes ikke, slår Kvale fast, det har evne til å gjemme seg bort i dvale inne i noen av T-cellene og i svært lang tid. Immunstyrkende behandling kan etter hvert vise seg også å være nyttig for de som bruker medisiner, og vil sannsynligvis være en avgjørende komponent dersom man får behandlinger som fjerner hiv helt. Mange forskere har ideer om hvordan dette kan gjøres. Virusets festemekanismer Det finnes imidlertid også andre måter å bekjempe hiv på. For at virus skal kunne trenge Hiv stiller oss overfor flere utfordringer som gjør bruk av en klassisk vaksine vanskelig, for ikke å si umulig, forklarer proifessor Dag Kvale. Likevel, en mulig vei å gå, og den veien som i dag ser ut som den mest effektive i forhold til en vaksine og en mulig kur, altså en full eradikasjon eller utslettelse av viruset i pasientens kropp, vil være på en eller annen måte å styrke det apparatet som skal angripe og tilintetgjøre en inntrenger som hivviruset. inn i en celle og starte reproduksjonen av seg selv må viruset kunne hekte seg på T-cellen. Klarer den ikke det, vil pasienten ikke bli smittet. Viruset kan bare hekte seg på og invadere en T-celle dersom denne T-cellen har mothaker, forklarer Kvale. Hiv må bruke to slike mothaker for å smitte, først CD4-reseptoren og deretter en mothake som kalles CCR5. Mens CD4 er uttrykt i alle medlemmene av denne T-cellefamilen, kommer CCR5-reseptoren først på overflaten hos kampklare T-celler, såkalt aktiverte T-celler. Hivmedisinen Maraviroc er helt spesiell ved å blokkere CCR5. Så har det vist seg at enkelte, ellers friske mennesker har en genetisk variant av T-celler som har en mutert 11

4 VAKSINE og ineffektiv variant av CCR5. Disse unngår oftest smitte helt selv om de blir eksponert, og hvis de en sjelden gang blir det, får de et meget fredelig forløp uten virus i blod. Det viser seg at i alle fall at nordeuropeere kan ha meget god helse og velfungerende immunsystem ellers uten CCR5, mens CCR5 kanskje er nyttigst i forsvaret mot store parasitter? CCR5 ble for alvor kjent for allmennheten da den tyske pasienten fikk behandling for leukemi med en beinmargstransplantasjon med en beimargsgiver som hadde defekt CCR5. Den tyske pasienten vurderes nå som hivfrisk. Hans immunsystem har erstattet hivhjelpende T-celler med T-celler uten CCR5. Når hiv reproduserer seg selv og møter de nye T-cellene vil den ikke finne noen mulighet for å trenge inn i disse cellene og ha et sted til å reprodusere seg selv. Dermed blir viruset sårbart for T-cellenes angrep. En mulig vei som det nå forskes på, forklarer Kvale, er altså å ta stamceller i beinmargen fra en pasient, rense dem, ødelegge CCR5-genet i stamcellene og så injisere disse tilbake i pasienten. Dette gjøres i øyeblikket eksperimentelt på noen få personer med hiv, og så langt kan det se ut som om disse lager seg et helt nytt sett av T-celler som hiv ikke kan smitte, og som derved får en vekstfordel og «tar over» hos forsøkspersonen. Tarmsystemet, hiv og betennelse Professor Kvale understreker at det fortsatt er langt frem før vi vet om dette faktisk være nyttig og enda lengre før mange eventuelt kan få et slikt tilbud. Parallelt med dette mener Kvale at det er viktig å forstå det som skjer i tarmen etter hivsmitte. 75 prosent av tapet av T-celler skjer faktisk her. Her har vi lært mye de siste sju, åtte årene og han har selv prosjekter rundt dette. Det var lenge klart at ikke alt som går galt i en naturlig hivinfeksjon skyldtes hiv direkte, og Kvale og andre har lenge forsket på en unaturlig høy grad av lavgradig betennelse. Vi har lenge visste at en slik kronisk betennelsestilstand stresser immunapparatet og faktisk over tid skader immunsystemet kanskje vel så mye eller mer enn at hiv kopierer seg. Derfor har vi i en ferdig og en pågående studie prøvd ut betennelsesdempende medisiner, og ser at vi antagelig hjelper immunsystemet med dette. Det vi nå omsider har lært, er at det som antagelig «trigger» denne formen for betennelse ikke er hiv, men er slaggstoffer fra døde bakterier i tarmen. Og jo mer tidlig tap av T-celler i tarmen, jo mere lekker disse slaggstoffene over til blodet. Dette er også antagelig en hovedårsak til at hivpositive er mer noe utsatt enn sine jevngamle for hjerte/ karproblemer, høyt blodtrykk, metabolsk syndrom og diabetes. Frivillige hivpositive Tarmens immunsystem repareres dessverre ikke helt hos alle som starter med hivmedisiner. Dette er en medvirkende årsak til at Kvale mener at man fortsatt må prøve ut terapeutiske hivvaksiner, som kanskje i kombinasjon Den aller viktigste innsatsen som kreves er faktisk frivillige hivpositive som sier ja til å bli med på nye studier... med andre tiltak kan bidra til å styrke immunforsvaret og for eksempel bedre forholdene i tarmslimhinnen. Kvale mener det er grunn til å være optimistisk med hensyn til dette arbeidet, men sier at det er mange uløste spørsmål. Men den aller viktigste innsatsen som kreves er faktisk frivillige hivpositive som sier ja til å bli med på nye studier. Deltagere ved vår klinikk og ellers gir et uvurderlig bidrag som faktisk er forutsetningen for å komme videre. Så lenge vi har gode hivmedisiner i bakhånd så er heldigvis oftest risikoen ved å være med liten, og det er aller viktigst for oss. Kvale legger til at utprøving av terapeutiske hivvaksiner antagelig også er den viktigste veien i utviklingen av en forebyggende hivvaksine. Klarer man å få til en vaksine som vil fungere for alle? Det ville jo være den beste og rimeligste løsningen. Men vi må også være forberedt på å finne individuelt tilpassede løsninger, slår professor Kvale fast. Heldigvis har vi lært utrolig mye smart biologi de siste 20 årene, så også det kan bli mulig i stor skala, avslutter han. T-celler T-celler er hvite blodlegemer som identifiserer og angriper inntrengere i kroppen. Det er også disse cellene som infiseres og ødelegges av hiv. Kalles også CD4 og CD8-celler. CD4-reseptor CD4-reseptor er et molekyl på overflaten av en T-celle som hiv binder seg til. CCR5-reseptor CCR5-reseptor er et molekyl på overflaten av aktiverte eller kampklare T-celler som hiv er avhengig av å feste seg til. Har T-cellen ikke denne reseptoren vil hiv ikke klare å feste seg. 12

5 Norsk gjennombrudd med vaksine? Det våre forskere har klart å gjøre er å finne frem til stabile områder som finnes på alle hivvirusvariantene, forklarer administrerende direktør Steen Krøyer i Bionor Pharma. Disse små områdene, såkalte peptider på et av virusets proteiner, vil alltid være til stede uansett mutasjoner. Det som er viktig er at vi har klart å fremstille disse syntetisk. 34 millioner mennesker lever med hiv. Tre millioner nye smittes hvert år. I 2011 hadde 15 millioner hivpositive behov for antiretroviral behandling (engelsk: antiretroviral therapy ART) på verdensbasis. Bare åtte millioner hadde tilgang til den livsforlengende medisinen ifølge Verdens helseorganisasjon (WHO). Men ART som er den behandlingsmåten verden i dag kan tilby hivpositive er ingen kur. En hivpositiv må ta medisinen hver dag så lenge han eller hun lever. Viruset holdes i sjakk, men blir værende i kroppen. Behandlingsformen er svært kostbar for samfunnet, og for den enkelte kan den ha store og varige bivirkninger. I tillegg vil et avbrekk i behandlingen kunne føre til at viruset utvikler resistens og ikke lar seg behandle med de samme medisinene. Tvingende nødvendig Å finne en kur og en forebyggende vaksine vil derfor etter hvert bli tvingende nødvendig. Det norske vaksinefirmaet Bionor Pharma jobber med terapeutiske eller behandlende vaksiner. Dette er vaksiner som blant annet styrker kroppens evne til å bekjempe en hivinfeksjon, og ser ut til å kunne utvikles til en supplerende eller alternativ behandling for pasienter som får konvensjonell hivbehandling. Om vi bare tenker økonomi, vil dette alene kunne spare samfunnet for store summer. Men kanskje det viktigste er den positive effekten det vil ha for den enkelte pasienten. Hun eller han vil for eksempel få redusert bivirkningene av medisininntaket. En rekke forskere mener nå at veien mot en forebyggende vaksine og/eller en kur vil gå gjennom en terapeutisk vaksine. Bionor Pharma er helt i frontlinjen i verden i dette arbeidet og regner med å ha ytterligere svar fra de pågående studiene allerede i løpet av Positiv har besøkt Bionor Pharma i selskapets kontorer i Oslo hvor administrerende direktør Steen Krøyer og kommunikasjonssjef Hilde Aalling Syvertsen forklarer hvordan selskapet jobber. Bionor Pharma utvikler terapeutiske vaksiner mot en rekke infeksjonssykdommer, 13

6 Ikke der skoen trykker? VAKSINE En vaksine mot hiv vil reise en rekke spørsmål av både etisk og politisk art. Noen vil være relevant for hele verden, andre vil angå enkelt land: Hvem skal vaksineres først? Hvem skal få vaksinen i det hele tatt og hvem skal ikke få den? Blir dette et økonomisk spørsmål? Hvem skal i det hele tatt betale? Hvordan bør fordelingen mellom det rike Nord og det fattigere Sør være og hvordan vil den i realiteten bli? Hvilke utfordringer vil en hivvaksine stille oss overfor i forhold til andre seksuelt overførbare infeksjoner, og hvordan skal vi takle eventuelle nye epidemier i forbindelse med disse. Hvordan skal vi sørge for at alle også marginaliserte grupper får tilgang til vaksinen og ikke utelukkes av moralistiske og religiøse grunner. For her vil det være viktigere enn noen gang å inkludere alle om vi virkelig skal utrydde viruset. Vi har forsøkt å stille noen av disse spørsmålene til norske helsemyndigheter, men de ønsker ikke å uttale seg ennå. Det er for tidlig, er svaret vi får, vi har ikke tatt stilling. Dette er et arbeid som krever grundige forberedelser og nøye overveielser. Vi kan ikke si noe nå som kan forplikte oss. Vi må vente til vi er nærmere en reell vaksine. Omtrent slik ordlegger norske helsemyndigheter seg. Det har Rolf Martin Angeltvedt, daglig leder i Helseutvalget for bedre homohelse, stor forståelse for: Jeg har tillit til at norske helsemyndigheter vil takle dette på en god og forebredt måte når det er nødvendig, sier Angeltvedt. Men slik situasjonen er per i dag føler jeg ikke at det er der fokus er, eller at det er der det er nødvendig å ha fokus. Tvert imot, jeg har forståelse for følelsen av at skoen trykker helt andre steder, sier lederen for Helseutvalget. For øyeblikket føler Angeltvedt at det er mer nødvendig å diskutere Truvada, altså medikamentet som en underkomité av den amerikanske Food and Drug Administration godkjente som et forebyggende hivmedikament tidligere i år. Det er på tide med noen gode diskusjoner rundt PEP (altså forebyggende medisin som tas etter at man har vært utsatt for mulig hivsmitte) og PreP (medisin som man tar før en mulig smittesituasjon oppstår). Her er det viktig å drøfte hvem som skal få disse medisinene, hvem bør prioriteres, hvem skal betale, hvem er de mest sårbare gruppene osv. Dette er ikke enkelt, men det er på tide å ta fatt på denne diskusjonen. Når en eventuell vaksine måtte foreligge mener Angeltvedt det vil være naturlig å begynne der smittepresset er størst og ta i bruk erfaringer fra tidligere epidemier. Jeg tror ikke vi er helt der ennå at en hivvaksine vil forandre epidemien, men det er nødvendig at noen gjør dette arbeidet, og jeg er glad for at det skjer, understreker Angeltvedt. Heller ikke generalsekretæren i HivNorge, Evy-Aina Røe, har noen problemer med å forstå at norske helsemyndigheter har en avventende holdning i spørsmålene rundt en vaksine. Det er for tiden ingen aktuell problemstilling, sier hun. Røe mener imidlertid at norske myndigheter kan og bør bidra økonomisk til at den medisinske forskningen kan fortsette. Det er viktig at dette ikke stopper opp, sier Røe, og det kan virke som om myndighetene fremdeles har en vei å gå før de prioriterer denne forskningen høyt nok. Hun minner også om at det er seriøse norske aktører på dette feltet og håper at myndighetene her til lands bruker sine forbindelser og nettverk til å promovere denne aktiviteten. Der det er relevant å gjøre det, sier generalsekretæren. Også Røe mener det er tvingende nødvendig med, som hun sier, mange diskusjoner rundt PEP og PreP. Her er det en rekke uavklarte spørsmål som vi er nødt til å ta stilling til, slår hun fast. Jeg registrerer for eksempel at sterke krefter i både Danmark og Sverige har stilt spørsmål ved nytten av og behovet for Truvada. Dette må vi også gjøre i Norge, slår hun fast. som for eksempel influensa, i tillegg til hivinfeksjon forklarer Hilde Aalling Syvertsen, og de er alle basert på den samme teknologiske plattformen. Utfordringen i forhold til hiv er at viruset har en evne til å mutere og skape utallige ulike varianter av seg selv. Det gjør at en klassisk vaksine ikke klarer å få immunforsvaret til å se viruset, noe som kreves for at det skal bli gjenkjent og kunne bli bekjempet. Viruset vil klare å lure immunforsvaret gjennom mutasjoner. Vacc-4x Det våre forskere har klart å gjøre er å finne frem til stabile områder som finnes på alle hivvirusvariantene, forklarer Steen Krøyer. Disse små områdene, såkalte peptider på et av virusets proteiner, vil alltid være til stede uansett mutasjoner. Det som er viktig er at Bionor Pharma har klart å fremstille disse syntetisk. Ved hjelp av disse syntetiske peptidene har vi fremstilt en vaksine som altså kan lære immunapparatet å kjenne igjen virus og de virusproduserende cellene, og sørge for at de blir drept og fjernet. Virusmengden vil dermed synke som følge av vaksinen, som har fått navnet Vacc-4x. Det er dette som er den avgjørende forskjellen på den behandlingen Bionor Pharma er i ferd med å forske frem og behandling med ART: Antiretrovirale medisiner klarer ikke drepe virusproduserende celler, men setter dem i sovende modus. Hiv er satt ut av spill, men forsvinner ikke fra kroppen. Det vil hele tiden finnes virus i den hivpositives kropp. Stopper pasient med ART-medisinen vil virusproduserende celler igjen bli aktivert til og produsere virus, og på sikt føre til at 14

7 Teorien har altså holdt i forsøk med hivpositive pasienter... immunforsvaret kollapser og dermed forårsake aids. I tillegg vil viruset også kunne utvikle resistens mot medisinene som er brukt og dermed bli enda vanskeligere å behandle. Teorien er altså at immuncellene kan læres opp til å gjenkjenne de sårbare områdene på en infisert celle og drepe dem. Teorien har også holdt i forsøk med hivpositive pasienter, forklarer Krøyer. En fase II-studie med Vacc-4x viste svært oppløftende resultater. Studien ble gjennomført med pasienter fra fem land (USA, England, Italia, Spania og Tyskland). En gruppe pasienter fikk Vacc-4x i tillegg til ART. En kontrollgruppe fikk placebo og ART. Et liv uten ART? Det viste seg at pasientene som fikk Vacc-4x reduserte virusmengden med 64 prosent mer sammenlignet med dem som fikk placebo, forklarer Syvertsen. Disse pasientene klarte seg også uten antiretroviral behandling i de 24 ukene vi fulgte dem etter at de var immunisert. Studien varte totalt i 52 uker. Både Syvertsen og Krøyer antar at noen ville kunne klare seg lenger uten ART, men etter at studieperioden er over er det opp til den enkelte pasient og pasientens lege å avgjøre videre behandling. Resultatet vil i seg selv kunne utgjøre en funksjonell kur fordi virusmengden eventuelt vil kunne holdes i sjakk uten antiretrovirale medisiner, sier Krøyer, men målet på lengre sikt er likevel full utryddelse eradikasjon av hiv i pasientenes kropp. Derfor skal forsøket med en andel av de 135 som deltok i denne studien gjentas for å se om reboost med Vacc-4x vil bringe virusmengden ytterligere ned. Bionor Pharma er dessuten i ferd med å Vi utvikler terapeutiske vaksiner mot en rekke infeksjonssykdommer, som for eksempel influensa, i tillegg til hivinfeksjon forklarer kommunikasjonssjef Hilde Aalling Syvertsen i Bionor Pharma, og de er alle basert på den samme teknologiske plattformen. utvikle en kombinasjonsbehandling for hivpasienter som ikke får opp T-celletallene etter å ha startet med antiretroviral behandling. Dette gjelder mellom ti og femten prosent av alle hivpositive som behandles med ART. Her er det snakk om å benytte Vacc-4x i kombinasjon med den kreftbehandlende medisinen Revlimid, forklarer Krøyer. Ett av målene med Revlimid i denne studien er å hjelpe til med å åpne de reservoarene hvor hiv gjemmer seg, slik at viruset kan angripes og tilintetgjøres. Det andre målet er å gi immunforsvaret en ytterligere boost. Dette skal nå undersøkes nærmere i en ny studie som gjennomføres ved fire klinikker i Tyskland i samarbeid med amerikanske Celgene. Vacc-C5 skal testes på mennesker Selskapet jobber også med en hivvaksine som skal danne antistoff mot et område på hiv som kalles C5. Det spesielle med dette antistoffet er at de som har dette naturlig ikke blir syke selv om de blir smittet. C5-antistoffene fungerer på den måten at de leter opp og dreper hivvirus. Gjennom vaksinering med C5 ser det ut til at antistoffene klarer å kontrollere produksjonen av hiv. C5-området på hivviruset er antatt å være årsak til hyperaktiveringen av immunforsvaret. Målet med en vaksine rettet mot C5, Vacc- C5 i Bionor Pharma terminologi, er derfor å kunne holde en hivinfeksjon i sjakk, forklarer Syvertsen og Krøyer legger til: Vi har allerede gjennomført dyreforsøk med denne vaksinen og har fått de svarene vi ønsker. Det neste nå er å gjennomføre kontrollerte studier på mennesker, hvor den første studien er godkjent i Norge og starter ved Oslo universitetssykehus denne høsten. Kjernen i dette arbeidet er å hjelpe immunapparatet på to måter, noe Bionor Pharma planlegger å studere ved å bruke en kombinasjon av Vacc-4x og Vacc-C5, fortsetter Syvertsen. Det kan være veien mot en kur. Og altså allerede i 2013 vil vi vite mye mer. Men Krøyer legger også til at det er en annen side ved dette arbeidet. Det er kostbart å drive frem nye medisiner. Bionor Pharma er et norsk selskap eid av norske investorer og får blant annet støtte til forskningsarbeidet fra Norges Forskningsråd (Globvac). I tillegg skaffet selskapet seg ekstra kapital gjennom en emisjon tidligere i sommer. På lang sikt ønsker selskapet seg en partner med større økonomiske muskler slik at det viktige arbeidet kan fortsette. Foreløpig har vi imidlertid ikke inngått noen kommersielle avtaler om partnerskap, slår Krøyer fast. 15