Autoimmun sykdom Genetikk, epigenetikk og miljø KETIL STØRDAL S E N I O R F O R S K E R, F O L K E H E L S E I N S T I T U T T E T B A R N E L E G E, S Y K E H U S E T Ø S T F O L D
epigenetikk genetikk Autoimmunitet cøliaki miljøfaktorer?
CNS: Multippel sklerose Thyreoidea: Thyreoiditt Lunger: Wegeners granulomatose Pancreas: Type 1 diabetes Tarm: Cøliaki Inflammatorisk tarmsykdom Hud: Psoriasis, lupus, sklerodermi Lever: Autoimmun hepatitt, PBC, skleroserende cholangitt Nyrer: Glomerulonefritt Ledd: Revmatiske sykdommer
CNS: Multippel sklerose Thyreoidea: Thyreoiditt Lunger: Wegeners granulomatose Pancreas: Type 1 diabetes Tarm: Cøliaki Inflammatorisk tarmsykdom Hud: Psoriasis, lupus, sklerodermi Lever: Autoimmun hepatitt, PBC, skleroserende cholangitt Nyrer: Glomerulonefritt Ledd: Revmatiske sykdommer
DNA 20 500 gener 3 milliarder basepar 1-2 % koder for proteiner: eksoner >98 % «junk»: introner Mer likheter med andre arter enn man skulle tro
Genetiske begrep (1) GWAS/Genome Wide Association Study: Leser stikkord.
GWAS
Genetiske begrep (2) GWAS/Genome Wide Association Study: Leser stikkord. Eksomsekvensering: Leser uthevet tekst kodende deler.
Genetiske begrep (3) GWAS/Genome Wide Association Study: Leser stikkord. Eksomsekvensering: Leser uthevet tekst kodende deler. Helgenomsekvensering: Leser heile boka
Epigenetikk Påvirker genuttrykk ikke sekvens av basepar Biokjemien: Metylering Histonmodifisering Mikro-RNA
Kan genetikk forklare autoimmunitet? Disposisjon for å utvikle sykdom: Nødvendige men ikke tilstrekkelige genvarianter Eks. ingen cøliaki uten HLA-DQ2 eller HLA-DQ8 Sterke effekter av enkeltgener Eks: IPEX syndrom: FOXP3-genet. Mangler immunologisk «brems» - T reg celler Sykdomsmekanismer: gir innsikt Hva er effekten av genvariantene? Eksempel: HLA-molekylet
HLA: Humant leukocytt antigen Kromosom 6 Kjente funksjoner: - infeksjonsrespons - organrejeksjon - autoimmunitet - ferromoner!
HLA ved cøliaki (og type 1 diabetes) HLA-DQ2.5 HLA-DQ2.2 HLA-DQ8 Abadie, Sollid et al: Annu Rev Immunol 2011
HLA-DQ2/8 positiv (fødsel) Diagnostikk (3 år) 23 hadde fått cøliaki 56 nye funnet ved screening Totalt 4,9% (79/1618) Kontroller (n=1815) uten disp. HLA-type: Ingen positive JPGN 2010; 50: 49-53
HLA-effekter sterkest men: Non-HLA: Svake effekter av enkeltvarianter Noen felles for flere autoimmune sykdommer Eksempel: CTLA-4
epigenetikk genetikk Autoimmunitet cøliaki
>2 % 1 1 % 2 0.5% 1. Ivarsson et al: Pediatrics 2013; e687-694 2. Maki et al. NEJM. 2003;348:2517-24. 3. Dydensborg et al: Acta Paediatr. 2012;101:179-84. 4. Størdal et al: JPGN. 2013; 467-71. 0.1 % 3
[cases per 100 000 person-years] 60 50 40 p<0.001 45.5 30 20 10 16.9 15.9 0 1993-1998 2000-2002 2008-2010 Beitnes et al, JPGN 2016
Reell økning - eller fordi vi leter mer? Forekomst økt 3 ganger på 10 år Ikke endret sykdomsbilde eller grad av slimhinneforandringer mangler screeningstudier i Norge.
Screeningstudier: voksne 2,5 2 1,5 1 0,5 0 1950 1980 1990 2000 USA USA II Finland Rubio-Tapia et al, Gastroenterology 2009 Catassi et al, Ann Med 2010 Lohi et al, Aliment Pharm Ther 2007
Isfjellet blir større og mer blir synlig
Jabri, Sollid: Nat Rev Immunol 2009
Hva påvirker risikoen? Gener Mengde gluten? Faktorer omkring fødsel: sesongvariasjon Infeksjoner generelt? spesifikke mikrober? tarmflora/antibiotika?
PAGE Prediction of Autoimmune diabetes and celiac disease in childhood by Genes and perinatal Environment
PAGE-studien i MoBa: Risiko for autoimmun sykdom Type 1 diabetes (ca 400) Cøliaki (ca 900)
Hvor mye hvete spiser vi?
Glutenmengde ved 18 mnd og cøliaki
Fødselssesong og cøliaki
Relative risk: 1.4
PAGE Norge: Cøliaki etter fødselsmåned p=0.05 p=0.04 Mårild et al: PLoS One 12(7): e0179080
Fødselssesong Risikofaktorer som varierer med årstid?
PAGE Vitamin D og sesongvariasjon Mårild et al: PLoS One 12(7): e0179080
PAGE Vitamin D og risiko for cøliaki Mårild et al: PLoS One 12(7): e0179080
PAGE Infeksjoner 0-18 mnd og cøliaki Mårild et al, Am J Gastroent 2015
Enterovirusinfeksjon? MIDIA: 25 barn med cøliaki, 50 matchede kontroller. Avføringsprøve hver måned 3-36 mnd + blodprøver OR 1.49 (1.04-1.95) for enterovirusinfeksjon før utvikling av cøliaki Bare etter at gluten er introdusert ved høy virusmengde ved langvarig virusutskillelse
Antibiotika første leveår og senere cøliaki PAGE
Økende insidens av T1D tyder på miljøfaktorer Norge Finland Gale, Diabetes 2002; Westlund;Joner Harjutsalo, JAMA 2013
Tilvekst første leveår: T1D Study ID Hazard Ratio (95% CI) Weight MoBa DNBC Subtotal Length MoBa DNBC Subtotal 1.27 (1.07, 1.50) 1.20 (0.98, 1.47) 1.24 (1.09, 1.41) 0.96 (0.78, 1.17) 1.20 (0.95, 1.52) 1.06 (0.86, 1.32) Rask vektøkning første leveår økt risiko.5.75 1 1.5 2 Magnus et al, JAMA Pediatrics 2015
Vekst & T1D; hvorfor? BMI hos mor og far Vektøkning spedbarnsalder Type 1 diabetes Mors/fars BMI Mors vektøkning i svangerskap
Resultat: BMI og T1D MORS BMI Norge (n=293) Overvekt HR 1.60 (1.21, 2.10) Obesitas HR 1.57 (1.09, 2.27) Danmark (n=206) Overvekt HR 0.75 (0.51, 1.11) Obesitas HR 1.18 (0.73, 1.88) Kombinert (n=499) Overvekt HR 1.11 (0.53, 2.33) Obesitas HR 1.41 (1.06, 1.89)
Resultat: BMI og T1D MORS BMI Norge (n=293) Overvekt HR 1.60 (1.21, 2.10) Obesitas HR 1.57 (1.09, 2.27) Danmark (n=206) Overvekt HR 0.75 (0.51, 1.11) Obesitas HR 1.18 (0.73, 1.88) Kombinert (n=499) Overvekt HR 1.11 (0.53, 2.33) Obesitas HR 1.41 (1.06, 1.89) FARS BMI Norge (n=293) Overvekt HR 1.17 (0.90, 1.51) Obesitas HR 1.67 (1.15, 2.43) Danmark (n=206) Overvekt HR 1.06 (0.79, 1.43) Obesitas HR 1.40 (0.85, 2.32) Kombinert (n=499) Overvekt HR 1.12 (0.92, 1.36) Obesitas HR 1.51 (1.11, 2.04)
Resultat: Ingen assosiasjon med vektøkning i svangerskap HR 1.00 (0.98-1.02) i MoBa HR 1.00 (0.98-1.03) i DNBC HR 1.00 (0.99-1.02) kombinert
Vekst & T1D; uavhengig av BMI Vektøkning spedbarnsalder Type 1 diabetes Mors/fars BMI
Oppsummering Gener viktige, men kan ikke forklare økende forekomst Genetikk gir kunnskap om sykdomsmekanismer Mer gluten, mer cøliaki og type 1 diabetes? Sesongeffekter: ingen sammenheng med lav vitamin D, men med infeksjoner Tilvekst og foreldres BMI: risikofaktor for T1D