Rolla til klassisk betinging i rus og avhengigheit.

Transkript

1 Rolla til klassisk betinging i rus og avhengigheit. Resultat frå nyare og ikkje fullt så ny forsking. Magne Arve Flaten Institutt for psykologi NTNU Trondheim Klassisk betinging Klassisk betinging med farmakologisk stimulus Forventingar eller betinga responsar? Homeostase Kva prosessar utløyser den betinga stimulus? Tilnærming eller unngåing, likar eller unngår smak eller effekt Oppleving av rus Kognitiv funksjon Craving/sug Abstinens Toleranse Endring i prestasjon Redusert smerte Nocebo eller negativ placebo 2 1

2 Ivan Petrovich Pavlov Sentralnervesystemet styrer dei fleste kroppslige funksjonar Objektiv terminologi Materialistisk Støtta av Lenin og Stalin Nobelprisen 1904 KLASSISK BETINGING Utgangspunktet er refleksen Ubetinga stimulus (US) utløyser ubetinga respons (UR) F.eks. mat (US) utløyser utskilling av spytt Nøytral stimulus opptrer før US i tid Nøytral stimulus utløyser respons Betinga stimulus (BS) og betinga respons (BR) Opptreden til nøytral stimulus må vere pålitelig, og nøytral stimulus fungerer dermed som SIGNAL for opptreden til US 4 2

3 Assosiasjon Minnespor mellom den betinga og ubetinga stimulus Når hunden høyrer bjella (BS), reagerer den på denne som den gjer på mat (US) 6 3

4 TIDSMESSIGE FORHOLD MELLOM BS OG US Utsett betinging Spor-betinging Samtidig betinging Baklengs betinging Temporal betinging 7 Kva for responsar kan betingast? Autonome responsar hjerterate/blodtrykk, stresshormon (cortisol), skin conductance response (utskilling av svette i hendene), salivering Mange rus- og legemiddel (ubetinga stimuli) utløyser autonome (ubetinga) responsa Abstinenssymptom er også ofte autonome reaksjonar (svette, hjertebank, temperatur i huden, fordøying mm.) 8 4

5 BR styrke i % BR styrke i % KLASSISK BETINGING Fleire BS US paringar gir større styrke til BR 100 Utviklinga til BR 50 Assosiativ læringsform Antal BS - US presentasjonar KLASSISK BETINGING Kontrollprosedyrer Korleis veit vi at gradvis større styrke i BR er ein lært respons? Frykt kan gi større refleksar Utviklinga til BR Antal BS - US presentasjonar 5

6 BR styrke BR styrke Differensiell betinging: Paired og unpaired BS/US presentasjonar Kontrollerer for frykt Like mange aversive US i begge grupper 100 BS+ Betinging er lik differansen i respons til BS+ og BS Antal stimuluspresentasjonar Ekstinksjon Ekstinksjon er fråver av US etter presentasjon av BS 100 ekstinksjon BS+ Resultatet er at BR minkar i styrke 50 Utviklinga til "BR" til BS+ og BS- BS- BS Antal stimuluspresentasjonar 6

7 2. Klassisk betinging med farmakologisk ubetinga stimulus ADMINISTRASJON AV LEGEMIDDEL ER KLASSISK BETINGING Drugs are stimuli, Catania 1971 Lege- eller rusmidler er ubetinga stimuli Lege- eller rusmiddel kan assosierast med for eksempel smak av ein tablett Lukt og smak til eit legemiddel blir betinga stimuli, som kan utløyse betinga responsar 14 7

8 Gjentatt administrasjon av eit rusmiddel eller legemiddel i eit miljø, kan skape ein assosiasjon mellom miljøet (BS) og legemiddelet (US) Drugs are stimuli (Catania, 1971) Klassisk betinging: læring ved assosiasjon mellom stimuli Inntak av rusmiddel rus Inntak av rusmiddel rus Inntak of rusmiddel rus Inntak av rusmiddel Forventing om rus 16 8

9 3. Forventingar eller betinga responsar Bevisste eller ubevisste prosessar? Kan klassisk betinging oppstå utan at personen er bevisst samanhengen mellom betinga og ubetinga stimulus? 17 Betinging utan bevisst kontroll. Benedetti et al. 2003: klassisk betinging: serotonin agonist som US, som hemmar utskilling av cortisol. Kombinert med verbal informasjon om at injeksjonen vil redusere (venstre panel) eller auke cortisol-utskilling (høgre panel). 9

10 4. Homeostase Prosessar som opprettheld eit stabilt indre miljø i kroppen, f.eks. Nivå av ulike hormon Blodtrykk Negativ feedback Betinga responsar bidrar til å opprettholde eit stabilt miljø i kroppen Mange rus- og legemiddel fører til avvik i homeostase 19 Det autonome nervesystem 10

11 Eksempel på homeostatisk kontroll: utskilling av cortisol Kva prosessar utløyser betinga stimuli (BS) i kroppen og hjernen? Tilnærming eller unngåing, likar eller unngår smak eller effekt 22 11

12 Korleis lærer ein å like eit lege- eller rusmiddel? Assosiasjon dannast mellom smak/lukt mm. av legemiddel (BS) og den forsterkande effekten av legemiddelet i hjernen (US) Når personen kjenner smak eller lukt (betinga stimulus) vil dette utløyse ein betinga respons: aktivering av belønningssenteret i hjernen 23 Belønningssystemet: nevrobiologien i avhengigheit 24 12

13 Belønningssystemet Omtrent alle kjente rusmiddel fører til auka dopaminutskilling i nucleus accumbens Sentrale områder er ventrale tegmentale område i midthjernen, som sender informasjon til nucleus accumbens: forsterkande stimuli aktiverer denne bana prefrontale cortex: aversive stimuli aktiverer denne bana 25 Å like noko er forskjellig frå «wanting» eller «craving/sug» i hjernen «Sug» er assosiert med dopamin-utskilling, «å like noko» er ikkje. «Incentive-sensitization» teori for avhengigheit. Robinson & Berridge, 1993 Brain Res Rev 26 13

14 Utskilling av dopamin som betinga respons Positronemisjons-tomografi Ni friske forsøkspersonar Tre administrasjonar av amfetamin (.3 mg/kg) i kapsel over seks dagar Kapsel blir betinga stimulus Deretter administrasjon av placebokapsel (BS) Positronemisjonstomografi: Redusert bindingspotensiale til raclopide betyr auka utskilling av dopamin Boileau et al., 2007 Visual analog scale scores (mean ± SD) etter 0.3 mg/kg oral amphetamine, etter placebo, og i kontrollbetingelsen. *p < by Society for Neuroscience Isabelle Boileau et al. J. Neurosci. 2007;27:

15 «Pleasantness rating» for te med 0 mg (opne stolpar) eller 100 mg koffein (mørke stolpar) inntatt ved frukost etter minimum 10 timar deprivasjon (N=36) Yeomans et al Psychopharmacology Te med ny smak (betinga stimulus) para med 100 mg koffein eller placebo Gradvis utvikling av preferanse for drikk para med koffein «Pleasantness rating» for juice med 0 mg (opne stolpar) eller 100 mg koffein (mørke stolpar) to timar etter frukost i a) personar som fikk koffein ved frukost, og b) ikkje fikk koffein ved frukost Yeomans et al Psychopharmacology 15

16 Utvikling av betinga respons med metamfetamin som ubetinga stimulus Nitti friske frivillige Nøytrale betinga stimuli Differensiell klassisk betinging To paringar av bilde+lyd (BS) med 20 mg met-amfetamin To paringar av bilde+lyd med placebo Måling av psykofysiologiske responsar og oppmerksomheit mot betinga stimuli Mayo et al., Utvikling av betinga respons med metamfetamin som ubetinga stimulus Betinga responsar til visuelle og auditive stimuli para med methamphetamine og placebo før (pre) og etter (post) klassisk betinging. (a) Zygomatic aktivitet (smil). (b) Corrugator aktivitet (negative emosjon). (c) Oppmerksomheit mot betinga stimuli (d) Antal blikk retta mot betinga stimulus Mayo & de Wit,

17 Korrelasjon mellom kor godt forsøkspersonane likte met-amfetamin, og oppmerksomheit mot betinga stimulus assosiert med met-amfetamin. Pearson s r = 0.28, p = Mayo & de Wit, 2015 Ekstinksjon av betinga respons med metamfetamin som ubetinga stimulus Tjue friske frivillige Nøytrale betinga stimuli Differensiell klassisk betinging To paringar av bilde+lyd (BS) med 20 mg metamfetamin To paringar av bilde+lyd med placebo Ekstinksjon i 3 sesjonar Ekstinksjon reduserte preferanse for BS+ para med met-amfetamin Åtferdsmessig preferanse (val av BS) for metamfetamin-assosierte stimuli (BS) før (sesjon 1) og etter betinging i 3 ekstinsjonstestar (sesjon 6-8). Ingen effekt på liking. Cavallo et al.,

18 Ein kan lære å like lege-/rusmiddel Assosiasjon dannast mellom smak/lukt mm. av rus- /legemiddel (BS) og den forsterkande effekten av rus- /legemiddelet i hjernen (US) Den betinga stimulus kan utløyse betinga responsar som Dopaminutskilling i belønningssystemet Preferanse for den betinga stimulus Oppmerksomheit mot den betinga stimulus Fysiologiske reaksjonar knytt til positive kjensler Men: det finnes ei rekke studier der rusmiddel-assosierte betinga stimuli ikkje er blitt betre likt 35 Kan stimuli assosierte med lege- eller rusmiddel utløyse craving/sug? Er å like noko (liking) det same som å ønske noko (wanting)? 36 18

19 Craving / sug som betinga respons 20 opioid-avhengige, 17 i kontrollgruppa Presentasjon av stimuli assosiert med bruk av opioider i 15 minutt (tenke på siste bruk, handtere brukarutstyr, sjå film av bruk) Craving/sug målt ved visuell analog skala Back et al., 2014 Craving/sug: «Ønske om å drikke» Priming med liten dose alkohol (.7 ). Fikk informasjon om at drikk inneholdt alkohol eller placebo. Førte til mest sug hos personar med høgast grad av Avhengigheit Ein liten dose alkohol kan virke som betinga stimulus og sug som betinga respons Laberg,

20 Kan administrasjon av placebo føre til oppleving av rus? 39 Assosiering av nøytral smak (BS) med alkohol (US) Fire betingingssesjonar BS+ og BS- var drikker med ulik smak BS+ para med 0.2 gr/kg alkohol Drikking av BS+ gav kjensle av å vere berusa (lightheaded), avslappa og nøgd Field & Duka,

21 Visual analog scale scores (mean ± SD) etter 0.3 mg/kg oral amphetamine, etter placebo, og i kontrollbetingelsen. *p < Isabelle Boileau et al. J. Neurosci. 2007;27: by Society for Neuroscience Placebo-kontrollert forsøk med alkohol (.8 ml/kg) Type blinding har betyding for om deltakar opplever rus, og i kor stor grad. Peppermynte, vodkadråpar på og i glaset, drops med anestesi Placebo intoksikasjon var 31 % - 69 % av alkohol intoksikasjon O Boyle et al.,

22 Administrasjon av betinga stimulus para med rusmiddel (placebo) kan føre til oppleving av rus Når ein trur ein inntar eit rusmiddel (men det er placebo) kan ein Kjenne effekten av rusmiddelet Føle seg berusa (lightheaded, high) 43 Kan trua på at ein har inntatt eit rusmiddel svekke kognitiv funksjon? Lite forsking på effekt av rusmiddel-assosierte stimuli på kognitiv funksjon Kognitiv funksjon Minne Merksemd Verbal flyt Eksekutiv funksjon Planlegging Respons-hemming Holde informasjon i korttidsminnet Skifte mellom ulike mentale operasjonar 44 22

23 Effekt av ulike doser alkohol på kognitiv funksjon respons-hemming kognitiv hastigheit delt merksemd arbeidsminne psykomotorikk fleksibilitet Ingen effekt på: problemløysing vedvarande merksemd Dry et al., 2012 Descriptive Statistics for Craving, Light-Headed Ratings, No-Go Errors, and Unit Estimate (Values Are Mean ± SD) Christiansen et al. (2016). Psychology of Addictive Behaviors, 30(3), 2016 American Psychological Association 23

24 Correlations Between Post-Placebo Inhibitory Control, Changes in Craving and Light- Headedness, and Alcohol Outcome Expectancies Christiansen et al. (2016). Psychology of Addictive Behaviors, 30(3), 2016 American Psychological Association Lite forsking på området, men rusmiddelassosierte stimuli ser ut til å ha effekt på respons hemming Reduserer respons-hemming Meir impulsiv 48 24

25 Kan stimuli assosierte med lege- eller rusmiddel utløyse abstinens-symptom? Fysiologisk og psykologisk stress 49 Abstinenssymptom som betinga respons 20 opioid-avhengige, 17 i kontrollgruppa Presentasjon av stimuli assosiert med bruk av opioider (tenke på siste bruk, handtere brukarutstyr, sjå film av bruk) Stress målt ved visuell analog skala Back et al.,

26 Abstinenssymptom som betinga respons 20 opioid-avhengige, 17 i kontrollgruppa Presentasjon av stimuli assosiert med bruk av opioider (tenke på siste bruk, handtere brukarutstyr, sjå film av bruk) Stress målt ved cortisol-nivå Back et al., 2014 Effekt av betinga stimulus og stress på abstinenssymptom (aktivering) 42 alkoholavhengige, 45 kokain-avhengige, 68 i kontrollgruppa. Aktivering = rastlaus, anspent, hovudverk, muskelsmerte, pust mm. Indusert «stressimagery» og rusmiddel-relaterte hendingar Chaplin et al.,

27 Siemens posttest - pretest arousal score posttest - pretest startle difference score ( V) alertness score posttest - pretest stress score posttest - pretest Betinga responsar til koffein-assosierte stimuli (koffeinfri kaffi) og koffein (4 mg/kg) 1.00 scl 5 stress arousal alertness decaf J decaf C caf J caf C decaf J decaf C caf J caf C Flaten & Blumenthal 1999, Psychopharmacology Betinga responsar til koffein-assosierte stimuli (koffeinfri kaffi) og koffein (4 mg/kg) 10 Decaffeinated Caffeinated Coffee Juice

28 SCR difference score ( Siemens) Betinga responsar til koffein-assosierte stimuli (koffeinfri kaffi) og koffein (4 mg/kg) Decaffeinated Caffeinated (2 mg/kg) Coffee Juice trial blocks Administrasjon av placebo kaffi kan redusere abstinenssymptom, Mills et al., 2016 J Psychopharmacol Abstinenssymptom Sug Friske fp, moderat til høg koffeinbruk. 24 t deprivasjon. Alle fikk dekaf kaffi, men fikk info om at kaffi var dekaf eller med koffein. 28

29 Stimuli assosierte med rusmiddel kan auke abstinenssymptom, men kan og redusere disse (Mills et al. 2016) Fysiologisk stress autonome funksjonar Psykologisk stress Rastlaus Anspent Muskelsmerter pust 57 Kan stimuli assosierte med lege- eller rusmiddel skape toleranse til lege- /rusmiddel som betinga respons? E_8DaAhWuiKYKHXviALsQsAQIKw&biw=1920&bih=1084#imgrc=e41cKp-A2M5h6M: 29

30 K ro p p s te m p e ra tu r b o d y te m p e ra tu re Toleranse til morfin E ffect of m orphine on body tem perature 3 9 E ffect of antagonistic C R on the effect of m orphine T id tid M o rp h in e C S m o rp h in e Den betinga respons kan vere motsette til den ubetinga respons Toleranse til eit rus- eller legemiddel: treng større dose for å få same effekt av middelet Fysiologisk toleranse Assosiativ toleranse 60 30

31 Betinga antagonistiske responsar (Shepard Siegel) Morfin => auka kroppstemperatur (ubetinga respons) Lys (betinga stimulus) presentert 15 minutt før morfin Signalisert administrasjon av morfin => mindre ubetinga respons, og raskare utvikling av toleranse til middelet. Fordi den betinga stimulus utløyser antagonistiske betinga responsar som hemmar den ubetinga respons utløyst av morfin. 61 Homeostase Kvifor er betinga responsar nokre gonger agonistiske og andre gonger antagonistiske? Betinga responsar utviklast for å oppretthalde homeostase Grunnleggjande kroppslege funksjonar må oppretthaldast 62 31

32 EMG difference score (mv) EMG difference score (mv) Assosierte inntak av kapslar (BS) med effekt av karisoprodol (Somadril) (muskeavslappande, reduserer refleksar) Compensatory conditioned response 1 Carisoprodol Unconditioned carisoprodol response 1 Carisoprodol Control -1 Control Minutes Minutes Flaten et al., 1997, Hum Psychopharm Cepeda-Benito & Tiffany 1991: Assosiativ toleranse til den analgetiske effekt av morfin 32

33 smerteterskel betinga kompensatorisk senking av smerteterskel 10 MORFIN BS+MORFIN 0 tid BS MORFIN Bilder assosiert med kokain og opiat presentert til kokain-brukarar og naive 15 kokain-brukarar og 16 kokain-naive Vist bilder og film av kokain- og opiat-bruk Bilder av kokain-bruk aukar stress eller abstinenssymptom Ehrman et al.,

34 % døde rotter Liv, død og toleranse for heroin 1, 2, 4, 8 mg/kg heroin Testdose 15 mg/kg Injisert i rom der tidligare injeksjoar vart gjort, eller i nytt rom. Kontroll = heroin naive rotter Kjent rom Nytt rom Kontroll Siegel et al., 1982 Arbeidsminne aktiverer m.a. dorsale anterior cingulate cortex Alkohol reduserer aktivering i hjernen. Kompensatorisk respons i Gr. 3. Gundersen et al Neuroimage 34

35 Klassisk betinging kan bidra til å utvikle toleranse til lege- og rusmiddel Opiatar Alkohol Muskelavslappande (Somadril) 69 Opponent Process teori om lært motivasjon Solomon,

36 Den betinga stimulus utløyser Tilnærming eller unngåing, likar eller unngår smak eller effekt Oppleving av rus Redusert kognitiv funksjon Craving/sug Abstinens Toleranse Endring i prestasjon Redusert smerte 71 Kva er effekten til den betinga respons? Opprettholding av homeostase Utvikling av toleranse viser dette best Læring av craving og preferanse er også resultat av opprettholding av homeostase Aktivering av belønningssystemet Utløysing av abstinenssymptom / stress Fører til inntak av lege- eller rusmiddel og gjenoppretting av homeostase 72 36

37 p la c e b o a n a lg e s ic re s p o n s e Forholdet mellom betinga respons og ubetinga respons Ofte positiv korrelasjon mellom styrken i den ubetinga respons og styrken i den betinga respons 73 Sterk ubetinga respons (buprenorphine respons) gir opphav til sterk betinga respons (placebo respons) B e n e d e tti e t a l P a in 0 r= b u p re n o rp h in e a n a lg e s ic re s p o n s e 37

38 p la c e b o re s p ira to ry in h ib itio n (l/m in ) recorded arousal Sterk ubetinga respons (buprenorphine respons) gir opphav til sterk betinga respons (placebo respons) r = o p ia te re s p ira to ry in h ib itio n (l/m in ) Flaten et al. 100 expectancy of arousal after one cup of coffee vs recorded arousal after one cup of decaf coffee r= expectancy of arousal Flaten et al., 2003 Psychopharmacology 38

39 recorded arousal Flaten et al. expectancy of arousal after two cups of coffee vs recorded arousal after two cups of decaf coffee r= expectancy of arousal Flaten et al., 2003 Psychopharmacology Betinga responsar og forventingar sin betyding for idrettsprestasjon. Mental doping? 78 39

40 Effekt av placebo på muskelstyrke og trøttleik To grupper. A vart informert at dei fikk drikk utan koffein. B vart informert at dei fikk drikk med høg konsentrasjon av koffein som betra prestasjon. Begge fikk drikk utan koffein. Målte kor mykje arbeid som vart utført i kilojoule (tal på repetisjonar) Pollo et al., European Journal of Neuroscience Volume 28, Issue 2, pages , 2008 DOI: /j x Session 1: trening, lik i begge grupper. Session 2: Gruppa A (kvit) trur ikkje den får koffein. Gruppe B (svart) trur den får koffein. Auke på 11 %, frå 24 til 27 repetisjonar Pollo et al., European Journal of Neuroscience Volume 28, Issue 2, pages , 15 JUL 40

41 Effekt av placebo på muskelstyrke og trøttleik: betydinga til personleg erfaring To grupper. Begge fikk drikk utan koffein, men vart fortalt at dei fikk drikk med stor dose koffein i Session 2 og 3, men samtidig lågare belasting av vekter. Pollo et al., European Journal of Neuroscience. Volume 28, Issue 2, pages , 15 JUL 2008 The top down influence of ergogenic placebos on muscle work and fatigue Auke på 22 % frå 22 til 27 repetisjonar frå session 1 til 4 Pollo et al. European Journal of Neuroscience, Volume 28, Issue 2, pages , 15 JUL

42 Effekt av injeksjon av placebo på prestasjon i 3 km løp Femten veltrente løparar. Fikk informasjon om at dei fikk eit lovlig preparat som likna på erythropoietin (EPO, bloddoping) som kontroller produksjon av raude blodlekamar. Alle 15 deltok i kontroll-fase, og ein fase der dei fikk injisert placebo daglig i sju dagar, men trudde det var EPO. Etter kvar fase sprang dei 3 km Ross, Gray & Gill (2015): Medicine & Science in Sports & Exercise. 47(8): A. +/- SEM endring i tid på 3 km frå pre til post intervensjon i placebo og kontroll løp. B. Individuelle endringa i tid i løpet. Effects of an Injected Placebo on Endurance Running Performance. ROSS, GRAY, GILL Medicine & Science in Sports & Exercise. 47(8): , August American College of Sports Medicine. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2 42

43 Korleis verkar placebo på idrettsprestasjon? Forventingar Føler mindre smerte når ein pressar seg Tar merksemda bort frå smerten Tru på seg sjølv Har klart det før Roar ned Veit ein får hjelp av middelet Mental doping? 85 Effekt av betinga responsar på behandling av smerter Effekt av forventingar om god effekt av smertebehandling mediert av endorfinar (naloxone reversibel) Effekt av farmakologisk betinging mediert av spesifikke system, avhengig av type smertedempande legemiddel Endorfin-mediert når opiat er ubetinga stimulus Ikkje endorfin-mediert når anna legemiddel er ubetinga stimulus 86 43

44 s m e rte to le ra n s e (m in ) s m e rte to le ra n s e (m in ) C o n d itio n in g w ith m o rp h in e a s U C S L e g e n d L e g e n d M o rfin S a lin e + in fo M o rfin N a lo x o n e + in fo Amanzio & Benedetti 1999 C o n d itio n in g w ith N S A ID a s U C S L e g e n d L e g e n d N S A ID N S A ID S a lin e + in fo N a lo x o n e + in fo Amanzio & Benedetti

45 Enck et al

46 Post-operative pain Pain-relieving cream (Lidocaine) applied with wettowel Red line: before treatment Blue line: after application of lidocaine, open (left) or hidden (right). 91 Petersen et al Pain Extinksjon av Betinga Respons når BS ikkje etterfulgt av legemiddel? Kronisk ryggsmerte Prøvd ulike behandlingar Pasient-kontrollert administrasjon Administrerte placebo i 48 dagar Kupers et al. 2007, Anesthesiology 92 46

47 A: Placeboindusert reduksjon i cerebral blod flyt i thalamus, anterior cingulate cortex, nucleus accumbens B: blod flyt i thalamus 93 Kva er effekten til den betinga respons? Den betinga stimulus kan utløyse preferanse for rusmiddel, oppleving av rus, sug, abstinenssymptom, toleranse, og kan også ha negative effektar på kognitiv funksjon Opprettholding av homeostase Utvikling av toleranse viser dette best Læring av craving og preferanse er også resultat av opprettholding av homeostase Aktivering av belønningssystemet Utløysing av abstinenssymptom / stress 94 47

48 Pain intensity (NRS) Plasma cortisol (ug/l) Plasma ACTH (pg/ml) Nocebo response Det motsette av ein placebo respons Auke i smerter som følge av ein prosedyre eller stimulus som pasienten trur eller forventar vil auke smerte 95 NOCEBO Pain ACTH minutes 180 cortisol Benedetti et al (2006) J Neurosci 26: minutes minutes 48

49 nmol/ml Pain intensity (NRS) Plasma cortisol (ug/l) Plasma ACTH (pg/ml) NOCEBO Pain ACTH cortisol Benedetti et al (2006) J Neurosci 26: minutes Diazepam 0.28 mg/kg minutes minutes Effekt av informasjon på stress cortisol 700 "meir vondt" Ingen info "mindre vondt" Before Injection min aft minutes 98 Johansen, Brox, Flaten, 2003 Psychosom Med 49

50 Acute Panic Inventory score Strøhle 2000, J Psychiat Res Patients with panic disorder. Told infusion may generate anxiety and physical symptoms. All received placebo Baseline Maximum 0 Females CTRL Males CTRL Females Panic Males Panic Colloca and Benedetti (2005) Nature Rev. Neurosci. 6:

51 Relevans til placebo og nocebo responsar? Virkar placebo utanfor laboratoriet? Kan placebo nyttast til å redusere smerte? Forventingar - virkar dei? Virkar dei på alt? Behandling for å få ansiktshuden til å sjå yngre ut Pasientane såg forbetring, men ingen andre - inklusive legane som gav behandlinga Pasientane var tilfreds Kelley et al., 2009, J Eval Clin Practice 51

52 Pain unpleasantness Stress Klinisk betyding? Dental behandling: borring og fylling i molar eller premolar Standard Informasjon: «..får bedøving..kan kjenne smerte eller ubehag når den går ut..tann veldig sensitiv for kald drikke / mat og tygging..kontakt oss om det blir veldig ubehagelig Utvida og Positive Informasjon: «..mindre skade..reparert med fylling..bedøvelse..forbetra metode veldig mild..gummen bedøvd med krem.. Opplevelsen vil vere positiv..kremen smakar kirsebær løft handa om du vil ha pause...du kontrollerer kor raskt vi går fram 10 3 Hunsbeth & Flaten, in prep. Smerte-ubehag redusert av utvida informasjon 10 8 Standard Info 6 4 Extended Info 2 0 Before During After 15 min after Time of measurement Stress Standard Info Extended Info Before During After 15 min after Time of measurement 52

53 Neurobiology of pain Transferred from skin to spinal cord via Aδ fibres: fast, habituates quickly C-fibres: slow and continuous Three neurons Skin to spine (dorsal horn) Dorsal horn to thalamus Thalamus to somatosensory cortex Experience of pain generated in cortex Coloured by other activity in brain Pain intensity Pain unpleasantness Balansert placebo design Placebo administrert Legemiddel administrert Info: Legemiddel blir ikkje administrert Info: Legemiddel blir administrert Baseline / kontroll Placebo respons Effekt av legemiddel Interaksjon mellom legemiddel og placebo respons

54 Balansert placebo design med koffein som ubetinga stimulus (legemiddel) Koffeinfri kaffi administrert 4 mg/kg koffein administrert Appelsinjuice Baseline / kontroll Effekt av legemiddel Kaffi Placebo respons Interaksjon mellom legemiddel og placebo respons 10 7 Agonistiske betinga responsar hjelp til med å oppretthalde homeostase Pavlov s hundar: betinga salivering gjer at fordøyinga går raskare allows faster digestion of food Augeblink betinga responsar: beskyttar auget Betinga frykt: kamp og flukt Placebo responsar: reduserer smerte

55 Antagonistiske betinga responsar hjelp til med å oppretthalde homeostase Antagonistiske betinga responsar kompenserer for avvik i homeostase 10 9 Hypotese If the individual is at homeostasis, the UCS will produce a deviation from homeostatic levels Then an antagonistic CR will develop. If the individual is not at homeostasis, and the UCS aids in a return to baseline Then an agonistic CR will develop

56 Shepard Siegel BS: kameratar Sprøyte heroin Eufori Stort avvik frå homeostase Læring av antagonistiske betinga responsar BS Kameratar sprøyte heroin Eufori Mindre avvik frå homeostase 56

57 Læring av antagonistiske betinga responsar BS Kameratar Sprøyte heroin Eufori Enno mindre avvik frå homeostase Siegel Nytt miljø heroin Euphoria Departure from homeostasis 57

58 Konklusjon Betinga agonistiske responsar oppstår når organismen ikkje er i ekvilibrium, og BS aktiverer homeostatiske prosessar som gjenopprettar ekvilibrium Betinga antagonistiske responsar kan oppstå når US fører til avvik frå ekvilibrium, og BS vil då aktivere homeostatiske prosessar som gjenopprettar ekvilibrium 11 5 Why do placebos reduce pain? Magne Arve Flaten Department of Psychology Norwegian University of Science and Technology, Trondheim 58

59 Pain intensity Pain experience and pain report Male experimenter Female experimenter 0 Male subjects Female subjects (Aslaksen et al., 2007, Pain) Specificity can develop through classical conditioning Classical conditioning Conditioned stimulus (CS) signals biologically important stimulus (US) Two types Conditioning of autonomic activation Conditioned fear. Established in one or a few pairings of the CS and US. Conditioning of specific reactions May take hundreds or thousands of pairings 59

60 Alle betinga responsar er eksitatoriske US er effekten av farmaka på afferente baner i CNS Eikelboom & Stewart 1982, Psychol Rev Robert Ader ( ) Smaksaversjonslæring med cyclofosfamid (cellegift) som US Søtt vatn (BS) og US i gruppe CS1 og CS2 Vatn + US i gruppe CSnc BS + saline i gruppe placebo

61 Klassisk betinging av immunsystemet i mennesker. Buske-Kirschbaum et al. 1992, Psychosom Med 12 1 Buske-Kirschbaum et al. (1992) 61

62 Teori Stimulussubstitusjon BS får samme kvalitetar som US, og BR dermed lik UR. eller BR sin funksjon er å modifisere US, dvs. hemme eller forsterke UR Eller Reduksjon i UR er kontekst-sensitiv habituering 12 3 Konklusjon Betinga agonistiske responsar oppstår når organismen ikkje er i ekvilibrium, og BS aktiverer homeostatiske prosessar som gjenopprettar ekvilibrium Betinga antagonistiske responsar kan oppstå når US fører til avvik frå ekvilibrium, og BS vil då aktivere homeostatiske prosessar som gjenopprettar ekvilibrium

63 Arousal Valence or arousal? Lang et al. 1990, Psych Rev Excited Valence: good or bad Panic Extreme pleasure Arousal: intensity Grief Negative Positive Calm Valence Virkar forventingar berre på smerte? Idrettsprestasjonar Motivasjon Meistringstru (self efficacy)

64 Forventingar har dei helsemessig betyding? Laserbehandling for ansiktshud Pasientane observerte betring, men ingen andre observerte endring i huden heller ikkje legane som gav behandlinga Pasientane var nøgde med behandlinga Kelley et al., 2009, J Eval Clin Practice Uspesifikke effekter betyding for helse Effekten av forventingar kan vere større og meir langvarige enn vi hittil har visst Utnytte dei gode effektene skape gode forventingar skape positive emosjonar Unngå dei dårlige effektene Redusere usikkerheit reduserer stress Redusere negative emosjonar Dette reduserer smerte, ikkje berre smerterapport

65 Balansert placebo design Placebo administrert Legemiddel administrert Info: Legemiddel blir ikkje administrert Info: Legemiddel blir administrert Baseline / kontroll Placebo respons Effekt av legemiddel Interaksjon mellom legemiddel og placebo respons 12 9 Aktiv placebo I dobbel-blind forsøk vil det aktive middelet kunne ha effekter som vil påvirke forventingane, og gi sterkare «placebo-effekt» i betingelsen der aktivt middel blir administrert. Effekten av preparat kan forsterke placebo effekten Preparat med subjektive effekter (aktivering, kvalme, døsighet) bekrefter at legemiddel er administrert Preparatet trenger ikkje ha effekt på symptomet

66 Relaxed-tense difference score Relaxed-tense difference score Flaten et al Psychosom Med 2 Carisoprodol 1 Placebo 0 Stimulant -1-2 No info Relaxant Minutes after administration Flaten et al Psychosom Med 2 Carisoprodol 1 Placebo 0 Stimulant -1-2 No info Relaxant Minutes after administration 66

67 Relaxed-tense difference score Flaten et al Psychosom Med 2 Carisoprodol 1 Placebo 0 Stimulant -1-2 No info Relaxant Minutes after administration High-altitude headache: the effects of real vs sham oxygen administration. Benedetti, Fabrizio; Durando, Jennifer; Giudetti, Lucia; Pampallona, Alan; Vighetti, Sergio Pain. 156(11): , November DOI: /j.pain Experimental setup. Electrocardiogram, blood oxygen saturation (SO2), movements (accelerometer), head, and axillary temperature were recorded and monitored through a wireless apparatus. Subjects breathed through a mask connected to an oxygen canister that, in turn, was connected to a larger oxygen supply. A small tube in the mask was used to take saliva samples at any time. Exercise was performed with a stepper, and the room temperature was kept constant at 18[degrees]C International Association for the Study of Pain. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2 67

68 High-altitude headache: the effects of real vs sham oxygen administration. Benedetti, Fabrizio; Durando, Jennifer; Giudetti, Lucia; Pampallona, Alan; Vighetti, Sergio Pain. 156(11): , November DOI: /j.pain Experimental design. The sequence of test sessions is shown for all groups, starting from 8 AM of day 1 at sea level to 8 AM of day 3 at 3500 m. HR, heart rate; PGE2, prostaglandin E International Association for the Study of Pain. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2 High-altitude headache: the effects of real vs sham oxygen administration. Benedetti, Fabrizio; Durando, Jennifer; Giudetti, Lucia; Pampallona, Alan; Vighetti, Sergio Pain. 156(11): , November DOI: /j.pain Schematic summary of the findings of this study. Although oxygen was effective in changing all the parameters analyzed in this study, placebo alone was only effective on fatigue. However, if placebo was given after oxygen conditioning, it was effective on fatigue, post-exercise headache, heart rate, and prostaglandin E2, but not on headache at rest and SO International Association for the Study of Pain. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2 68

69 Mean pain endurance times (±SD) in the precompetition training phase, on the day of competition, and in the postcompetition control by Society for Neuroscience Fabrizio Benedetti et al. J. Neurosci. 2007;27: The problem Conditioned responses are generally similar to the unconditioned response (UCR). Pavlov s dogs Eyeblink conditioning Fear conditioning Stimulus substitution (Pavlov) Sometimes, however, the CR is opposite to the unconditioned response. Why?

70 «Dependency» and «addiction» «Addiction» er mangel på kontroll over bruk av rusmiddel, sjølv om det har negative konsekvensar sug etter rusmiddel bruk for å unngå abstinenssymptom «Dependency» er nokre av konsekvensane av «addiction»: toleranse og abstinenssymptom Kan vere «dependent» utan å vere «addicted»