Kroniske myeloproliferative neoplasmer.

Transkript

1 Kroniske myeloproliferative neoplasmer. Sykdommene er klonale Polycytemia vera (JAK2 V617F, JAK2 exon 12) Primær myelofibrose -- prefibrotisk (tidlig) -- fibrotisk (JAK2 V617F, CALR eller MPL mut) Essensiell trombocytemi (JAK2 V617F, CALR eller MPL mut) oppstår i en hematopoietisk stamcelle gir uregulert økning i antallet erytrocytter, leukocytter eller blodplater, benmargsfunnet domineres av den involverte stamcelle og tilhørende cellelinje (erytropoiese, megakaryocytopoiese). Komplikasjonene er arteriell og venøs trombose (ofte atypiske tromboser). over sikt utvikling av benmargsfibrose, splenomegali, ekstramedullær hematopoiese og Risiko for transformasjon til akutt myelogen leukemi

2 Drivermutasjoner ved PV, ET og MF. Aktiverer JAK2/STAT signalveien. Kromosom 19p13.2 Kromosom 9p24 exon 14. Kromosom 9p24 exon 12 Kromosom 1p34 exon 10 N Engl J Med 2013;369:

3 Somatiske mutasjoner ved MPL Rumi and Cazzola. (Blood. 2017;129:

4 Symptombyrde ved MPN Blood. 2014;124(24):

5 Essensiell trombocytemi Vedvarende proliferasjon av megakaryocytter, som medfører økt antall sirkulerende trombocytter (> 450). Det er en uttalt megakaryocytt hyperplasi i benmargen, ofte splenomegali, og et klinisk forløp med blødningsmessige og trombotiske episoder. ET insidens: / /år. WHO ET criteria 2016 Major criteria 1. Platelet count >450 x 10 9 /L 2. BM biopsy showing proliferation mainly of the megakaryocyte lineage with increased numbers of enlarged, mature megakaryocytes with hyperlobulated nuclei. No significant increase or left shift in neutrophil granulopoiesis or erythropoiesis and very rarely minor (grade 1) increase in reticulin fibers 3. Not meeting WHO criteria for BCR-ABL1+ CML, PV, PMF, myelodysplastic syndromes, or other myeloid neoplasms 4. Presence of JAK2, CALR, or MPL mutation Minor criterion Presence of a clonal marker or absence of evidence for reactive thrombocytosis Arber. Blood. 2016; 127(20): Diagnosis of ET requires meeting all 4 major criteria or the first 3 major criteria and the minor criterion

6 Årsaker til trombocytose Harrison CN. Br J Haematol 2010; 149: 352

7 Algoritme Vedvarende platetall> 450x10 9 /l uten tegn på reaktiv trombocytose (eg. jernmangel., inflammasjon, kronisk infeksjon, ikke-myeloid malignitet). JAK2 Positiv JAK2 V617F Negativ JAK2 V617F, men vedvarende trombocytose Henvis til hematolog Benmargsbiopsi Sekvensiell screening for JAK2 V617F, CALR og MPL mutasjoner Bcr/abl eller Ph hvis BM ikke ekskluderer KML

8 Polycytemia vera Karakterisert av absolutt økning av rødcellemasse og vanligvis også av leukocytose, trombocytose og splenomegali. Den utvikles ofte gjennom flere faser: (asymptomatisk proliferativ inaktiv PV relatert myelofibrose og sekundær akutt myelogen leukemi). Incidens 2,3 2,8 per per år.

9 Årsaker til og klassifisering av absolutt erytrocytose PV og sekundære polycytemier Pseudopolycytemi: Overvekt Diuretika, dehydrering. Plasma volum Normalt Redusert Leukemia (2009) 23, RBC volum Økt Normalt Congenital erythrocytosis a. Associated with reduced p50 High oxygen-affinity haemoglobin 2,3-Biphosphoglycerate mutase deficiency Methemoglobinemia b. Assosiated with normal p50 VHL mutation incl. Chuvash erythrocytosis Erythropoietin receptor-mutations (Other congenital causes) Acquired erythrocytosis a. Clonal (polycythemia vera) b. Secondary EPO-mediated Hypoxia-driven Chronic lung disease Smoker s erythrocytosis Sleep apnoea Renal artery stenosis Pathologic EPO production Tumors Hepatocellular carcinoma Renal cell cancer Renal cysts. Exogenous EPO Drug associated Treatment with androgen preparations c. (Idiopathic erythrocytosis)

10 WHO kriterier for PV Arber. Blood. 2016; 127(20):

11 Hb kriterier for PV Menn Kvinner Problem: 4% av menn og 0,35% av kvinner har Hb verdier over den nye PV terskelen, mot hhv 0,35% og 0,13% over den gamle grenseverdien. 4% 0,35% Dette indikerer at 12x flere menn vil kunne mistenkes for PV og bli gjenstand for videre us. Hb nivåene over den nye terskelen må derfor ikke sees isolert, men settes i sammenheng med andre mulige symptomer og funn som kunne tale for PV. PV insidensen ca 2-3/ /år. Am J Clin Pathol 2016;146:

12 Algoritme Sustained Hb > 16.5 g/dl (men) and > 16.0 g/dl (women) or Hct >0.49 (male) and >0.48 (female) and/or PV related feature (aquagenic pruritus, erythromelagia, atypical thrombosis, splenomegaly, thrombocytosis or leukocytosis). JAK2/EPO Positive JAK2 V617F Negative JAK2 V617F Normal EPO and no PV related feature, or high EPO BM biopsy (JAK2 exon 12) Subnormal EPO or PV related feature irrespective of EPO level Not PV. If high EPO, secondary erytrocythemia should be assessed.

13 Utredning av mistenkt PV Anamnese: vannutløst kløe, erytromelalgi, atypisk trombose. Røyking, alkohol, medikamenter. Snorking. Kardiovaskulære risikofaktorer Klinisk status: BT. Hjerte-lunge, lever/ milt. Full hematologisk status. Jernstatus, B12,- øker ved myeloproliferative sykdommer, kreatinin, leverenzymer, LD, urinsyre. JAK2 mutasjon i perifert blod (EDTA) og serum erytropoietin Benmargsbiopsi / aspirat

14 Primær myelofibrose MF er en kronisk, malign hematologisk sykdom karakterisert av anemi, eventuelt trombocytose (som ET), umodne hvite og røde blodlegemer i PB (leukoerytoblastose),og benmargsfibrose, og etter hvert ekstramedulær hematopoiese. Gir ofte almensymptomer, mer enn de andre MPN. Tilstanden leder til økende splenomegali, økende fibrose og osteosclerose i benmargen, og til benmargssvikt. Noen får overgang til akutt myelogen leukemi (fra 5-22%). Median overlevelse er ca 5 år, men kan variere fra 1 år til mer enn 30 år. Hyppigste dødsårsaker er infeksjon, leukemisk transformasjon, hjertesvikt, blødning, leversvikt pga massiv myeloid metaplasi i lever, portal hypertensjon. PMF incidens: Anslagsvis /100,000/år. Tidsskr Nor Legeforen nr. 18, 2013; 133:

15 WHO kriterier for PMF WHO 2008 WHO prepmf criteria 2016 Major criteria 1. Megakaryocytic proliferation and atypia, without reticulin fibrosis >grade 1*, accompanied by increased age-adjusted BM cellularity, granulocytic proliferation, and often decreased erythropoiesis 2. Not meeting the WHO criteria for BCR-ABL11 CML, PV, ET, myelodysplastic syndromes, or other myeloid neoplasms 3. Presence of JAK2, CALR, or MPL mutation or in the absence of these mutations, presence of another clonal marker, or absence of minor reactive BM reticulin fibrosis Minor criteria Presence of at least 1 of the following, confirmed in 2 consecutive determinations: a. Anemia not attributed to a comorbid condition b. Leukocytosis >=11 x 10 9 /L c. Palpable splenomegaly d. LDH increased to above upper normal limit of institutional reference range WHO overt PMF criteria 2016 Major criteria 1. Presence of megakaryocytic proliferation and atypia, accompanied by either reticulin and/or collagen fibrosis grades 2 or 3* 2. Not meeting WHO criteria for ET, PV, BCR-ABL1 + CML, myelodysplastic syndromes, or other myeloid neoplasms 3. Presence of JAK2, CALR, or MPL mutation or in the absence of these mutations, presence of another clonal marker, or absence of reactive myelofibrosis Minor criteria Presence of at least 1 of the following, confirmed in 2 consecutive determinations: a. Anemia not attributed to a comorbid condition b. Leukocytosis >=11 x 10 9 /L c. Palpable splenomegaly d. LDH increased to above upper normal limit of institutional reference range e. Leukoerythroblastosis Diagnosis of prepmf requires meeting all 3 major criteria, and at least 1 minor criterion Diagnosis of overt PMF requires meeting all 3 major criteria, and at least 1 minor criterion In the absence of any of the 3 major clonal mutations, the search for the most frequent accompanying mutations (eg, ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) are of help in determining the clonal nature of the disease.

16 Prevalens og prognose for MPN. (A) Prevalence and (B) observed survival of pre-pmf as a distinct entity from other MPN (N = 807). (B) Data from the Austrian Reclassification Project Gisslinger. Blood :

17 Essential thrombocythemia versus early primary myelofibrosis Thiele. Blood. 2011;117:

18 Overlevelse ved PMFkortest hos trippel negative for driver mutasjonene Trippel negative PMF pasienter (JAK2, CALR og MPL) har dårligst prognose. Figure 4. Comparison of survival among 428 patients with PMF stratified by their mutational status. Tefferi. et al. Blood. 2014;124:

19 Behandlingsmål ved ved ET, prefibr MF og PV Forebygger trombose og blødning. Symptomkontroll. Minimalisere bivirkninger og klonal transformasjon Risikostratifisering

20 Prognostic models for ETthrombosis and survival Rumi and Cazzola. (Blood. 2017;129:

21 Akvirert vw sykdom ved høye platetall.

22 Cytoreduktive alternativer ved MPN Hydroxurea Anagrelide Interferon Ruxolitinib Mutagent. Leukemogent? Ikke mutagene Tefferi. Leukemia (2013) 27, Kiladjian. J Clin Oncol 2011;29:

23 Behandling av WHO ET. Anagrelide vs HU.Anahydret studien Anagrelide as a selective platelet-lowering agent is not inferior compared with hydroxyurea in the prevention of thrombotic complications in patients with ET diagnosed according to the WHO. Gisslinger. Blood 2013;121:

24 Interferon ved ET Kiladjian. Blood. 2011;117(18):

25 Risikokategori (for trombose og blødning) Lavrisiko uten ekstrem trombocytose (< 65 år, ikke tidligere trombose) Lavrisiko med ekstrem trombocytose (> 1500) Høyrisiko Alder > år Trombose Trombocytter > 1500 Cytoreduktiv behandling med normalisering av celletall som mål Obs: Cytoreduktiv beh kan være indisert også ved økende venesectio (PV), leukocytose, trombocytose, og økende splenomegali. Høyrisiko som er refraktær eller intolerant mot HU PV og ET 2017 : Aktuell behandingsstrategi Anbefaling ET/prefibrotisk MF Albyl E lavdose (ev hos selekterte pasienter med CV risiko eller JAK2+; ikke? hos lavrisiko med Calr mutasjon). (Ved trc : vw aktivitet >30%) Ikke Albyl E Cytoreduktiv behandling (se under) Albyl E (ikke ved trc>1500)/annen AK. Interferon (pegylerte) Anagrelid Hydroxyurea Kombinasjoner Busulfan Interferon Anagrelid Intermitterende Busulfan Anbefaling Albyl E lavdose Venesectio Hct <45 PV Ikke Albyl E Cytoreduktiv behandling (se under) Albyl E eller annen AK Interferon (pegylerte) Hydroxyurea Ruxolitinib (Anagrelide ) Kombinasjonsbehanding Busulfan Interferon Ruxolitinib Intermitterende Busulfan

26 Prognostic models for PV thrombosis and survival Rumi and Cazzola. (Blood. 2017;129:

27 Interferon ved PV. Kiladjian. Blood. 2011;117(18):

28 Peg-P-IFN-alpha-2b (AOP2014) versus Hydroxyurea in Polycythemia Vera (PROUD-PV) Første fase 3 studie med INF ved PV. INF gitt hver sc. hver 2. uke. Studien er avsluttet. Ikke publisert enda. INF viser seg å ha like god effekt som HU ved PV. Lysbilde fra Gisslinger

29 Åpen fase 3 studie hos pasienter med fortsatt venesectio behov med HU eller uakseptable bivirkninger av Hydroxyurea. Ruxolitinib 10 mg x 2 (110 pasienter), standardbehandling (112 pasienter). Ruxolitinib versus Standard Therapy for the Treatment of Polycythemia Vera N Engl J Med 2015;372: Primærmål: Hematokrit kontroll og reduksjon av miltstørrelsen med minst 35% ved uke 32. Resultat: Bedre hematokrit kontroll (60% versus 20%), og miltreduksjon (20 versus 1%). Komplett hematologisk remisjon hos 24% versus 9%. Reduksjon i total symptomscore med minst 50% hos 49% versus 5%. Obs: 60% kontinuerte HU i ktr armen. Fortsatt venesectio behov kritisert som kriterium for HU resistens.

30 Risikokategori (for trombose og blødning) Lavrisiko uten ekstrem trombocytose (< 65 år, ikke tidligere trombose) Lavrisiko med ekstrem trombocytose (> 1500) Høyrisiko Alder > år Trombose Trombocytter > 1500 Cytoreduktiv behandling med normalisering av celletall som mål Obs: Cytoreduktiv beh kan være indisert også ved økende venesectio (PV), leukocytose, trombocytose, og økende splenomegali. Høyrisiko som er refraktær eller intolerant mot HU PV og ET 2017 : Aktuell behandingsstrategi Anbefaling ET/prefibrotisk MF Albyl E lavdose (ev hos selekterte pasienter med CV risiko eller JAK2+; ikke? hos lavrisiko med Calr mutasjon). (Ved trc : vw aktivitet >30%) Ikke Albyl E Cytoreduktiv behandling (se under) Albyl E (ikke ved trc>1500)/annen AK. Interferon (pegylerte) Anagrelid Hydroxyurea Kombinasjoner Busulfan Interferon Anagrelid Intermitterende Busulfan Anbefaling Albyl E lavdose Venesectio Hct <45 PV Ikke Albyl E Cytoreduktiv behandling (se under) Albyl E eller annen AK Interferon (pegylerte) Hydroxyurea Ruxolitinib (Anagrelide ) Kombinasjonsbehanding Busulfan Interferon Ruxolitinib Intermitterende Busulfan

31 Primær og sekundær myelofibrose. Sekundær AML Trombotiske komplikasjoner ET Viktig diff diagnose Prefibrotisk MF PV Transformasjon: 10 år: <4 % Transformasjon: 10år: <10% (Post ET/PV)-myelofibrose Sek AML 10 år:<2% Sek AML 10 år:<5% Sekundær AML

32 MF benmarg Ben-nydannelse Uttalt fibrose (bindevevs nydannelse) Bindevev Fibrotic phase of idiopathic myelofibrosis Late osteosclerotic phase of idiopathic myelofibrosis

33 Skåringssystemer ved MF Anvendbarhet Prognostiske Faktorer Skåringssystem Risikoskår Risikoskår og median overlevelse (MO) (måneder) IPSS (Cervantes. Blood 2009; 13: ), Ved diagnose Alder > 65 år 1 Lav risiko (skår 0), MO 135 Anemi (Hb< 10g/dl) 1 Intermediær- 1 risiko (skår 1), MO 95 Leukocytter > 25x Intermediær- 2 risiko (skår 2), MO 48 Blaster i blod 1 % 1 Høyrisiko (skår 3), MO 27 Konstitusjonelle symptomer 1 DIPSS (Passamonti. Blood 115: , 2010) Under hele sykdomsforløpet Alder > 65 år 1 Lav risiko (skår 0), MO ikke nådd Anemi (Hb< 10g/dl) 2 Intermediær-1 risiko (skår 1-2), MO 170 Leukocytter > 25x Intermediær-2 risiko (skår 3-4), MO 48 Blaster i blod 1 % 1 Høyrisiko (skår 5-6), MO 18 Konstitusjonelle symptomer 1 DIPSS pluss * (Gangat. J Clin Oncol 2010:29: ). Under hele sykdomsforløpet DIPSS lav risiko 0 Lavrisiko (skår 0), MO 185 DIPSS intermediær-1 1 Intermediær-1 risiko (skår 1), MO 78 DIPSS intermediær-2 2 Intermediær-2 risiko (skår2-3), MO 35 DIPSS høyrisiko 3 Høyrisiko (skår 4), MO 16 Transfusjons-avhengighet 1 Ugunstig cytogenetikk 1 Trombocytter < 100x * Kalkuler først DIPSS skår, og legg deretter til skår for transfusjonsavhengighet, cytogenetikk og trombocytopeni for å kalkulere endelig DIPSS pluss skår. Prognostisk ugunstige karyotyper er kompleks karyotype eller ett eller to avvik som inkluderer +8, -7/7q-, i(17q), - 5/5q-, 12p-, inv(3), eller 11q23 rearrangering.

34 MF: Behandlingsmessige alternativ Allotransplantasjon: Eneste alternativ som kan endre sykdommens naturlige forløp, og er potensielt kurativt. Aktuelt for pasienter opp til 65 (70?) år med begrenset levetid iht prognostisk score (int-2 eller høyrisko). For ikke- transplantable pasienter er behandlingen symptomatisk, og begrenset til palliasjon og miltreduksjon: Hydroxyurea første valg ved proliferativ sykdom Interferon- hos yngre pasienter i tidlig proliferativ fase av sykdommen. Anagrelide kan brukes ved behandlingstrengende trombocytose Anemibehandling: Danazol, steroider, thalidomid +/- steroid, erytropoietin. Begrenset og kortvarig effekt. Det er ingen sammenlignende studier. Strålebehandling av milt kan gi symptomatisk bedring, kort effekt. Splenectomi kan være aktuelt. Ruxolitinib: JAK1/JAK2 inhibitor: Indisert til behandling av symptomatisk splenomegali og konstitusjonelle symptomer, men ikke for å forlenge overlevelsen som eneste indikasjon. Kan være aktuell før transplantasjon (redusere splenomegali/konstitsjonelle spt.)

35 Skåringssystem og studier Skåringssystem IPSS (Cervantes. Blood 2009; 13: ), Ved diagnose DIPSS (Passamonti. Blood 115: , 2010) Under hele sykdomsforløpet Prognostiske Faktorer Risiko -skår Risikoskår og median overlevelse (MO) (måneder) Alder > 65 år 1 LR (skår 0), MO 135 Anemi (Hb< 10g/dl) 1 IM- 1 (skår 1), MO 95 Leukocytter > 25x IM- 2 (skår 2), MO 48 Blaster i blod 1 % 1 HR (skår 3), MO 27 Konstitusjonelle symptomer 1 Alder > 65 år 1 LR (skår 0), MO ikke nådd Anemi (Hb< 10g/dl) 2 IM-1 (skår 1-2), MO 170 Leukocytter > 25x IM-2 (skår 3-4), MO 48 Blaster i blod 1 % 1 HR (skår 5-6), MO 18 Konstitusjonelle symptomer 1 Comfort -1 Dobbelblindet, randomisert placebokontrollert fase 3 studie mellom Ruxo og placebo. Comfort -2 Åpen randomisert fase 3 studie mellom Ruxo og BAT.

36 COMFORT-I Verstovsek, N Engl J Med 2012;366: Dobbel blindet, randomisert multisenter fase 3 studie, mellom Ruxolitinib og placebo. Reduksjon i miltvolum Inklusjon: PMF eller PPV-MF, eller PET-MF med 2 risikofaktorer (IPSS), og palpabel milt minst 5 cm under costalbuen Primært endepunkt: Andelen som fikk minst 35% reduksjon i miltvolum ved uke 24 Sekundære endepunkt: Andelen pasienter som fikk 50% reduksjon i total symptom skår ved uke 30; effektvarighet; overlevelse. Betydelig symptombedring og bedret overlevelse?

37 Transplantasjon ved myelofibrose Allogen stamcelletransplantasjon er den eneste behandlingen med kurativt potensial. Bare aktuelt hos yngre pasienter med kort forventet levetid (< 3 5 år), dvs. gruppen klassifisert med høy risiko eller intermediær risiko 2. Allogen stamcelletransplantasjon kan utføres enten med myeloablativ kondisjonering, eller med doseredusert kondisjonering, sistnevnte gir lavere kortsiktig toksisitet og muliggjør allogen stamcelletransplantasjon opp mot (-70) års alder. 3 5 års overlevelse er rapportert å være 30 70% etter fullintensitetskondisjonering og 45 85% etter doseredusert kondisjonering. Ingen randomiserte studier. Generelt foretrekkes det fortsatt myeloablativ kondisjonering for yngre pasienter (opp mot år) og doseredusert for eldre pasienter (opp mot 70 år). Tidsskr Nor Legeforen nr. 18, 2013; 133:

38 Graviditet og MPN Spesialistoppgave (hematolog, gynekolog) Graviditet ved MPN ledsages av økt risiko for komplikasjoner, både for mor og barn. For mor økt risiko for trombose/blødning pre- og postpartum, preeklampsi For foster økt risiko for spontanabort (særlig tidlig abort), abruptio placenta, intrauterin vekstretardasjon, prematuritet. Lavrisiko graviditet 1. Hematokrit < 45% (<42%?) 2. Lav dose salicylat gjennom hele graviditeten 3. Profylaktisk LMWH etter fødsel og i 6 uker. Høyrisiko graviditet (ved tidligere MPN relaterte komplikasjoner hos mor eller foster), som ovenfor, og i tillegg: 1. Hvis tidligere alvorlig trombose eller alvorlig svangerskapskomplikasjon: LMWH gjennom hele graviditeten (sep salicylat ved blødningskomplikasjoner) 2. Vurder Interferon alfa 3. Hvis tidligere alvorlig blødning: unngå salicylat og vurder interferon alfa for å redusere trombocytosen. Harrison. Hematol Oncol Clin N Am 25 (2011)

39 Graviditet og MPN Graviditet ved MPN ledsages av økt risiko for komplikasjoner, både for mor og barn. For mor økt risiko for trombose/blødning pre- og postpartum, preeklampsi For foster økt risiko for spontanabort (særlig tidlig abort), abruptio placenta, intrauterin vekstretardasjon, prematuritet.

40 Graviditet ved MPN - høyrisikokriterier Lavrisiko graviditet 1. Hematocrit < 45% (<42%?) 2. Lav dose salicylat gjennom hele graviditeten (seponeres før fødsel, erstattes med LMWH, og gjenopptas etter fødselen) 3. Profylaktisk LMWH etter fødsel og i 6 uker. Høyrisiko graviditet, som ovenfor, og i tillegg 1. Hvis tidligere alvorlig trombose eller alvorlig svangerskaps komplikasjon: LMWH gjennom hele graviditeten (sep salicylat ved blødningskomplikasjoner) 2. Vurder Interferon alfa 3. Hvis tidligere alvorlig blødning: unngå salicylat og vurder interferon alfa for å redusere trombocytosen. Harrison. Hematol Oncol Clin N Am 25 (2011)

41 Eosinofili Eosinofile har en rekke normalfunksjoner, og øker i blod (normalt < 0.5 x 10 9 /l) og vev som respons på en rekke stimuli, særlig infeksjoner. Denne eosinofili kan være fysiologisk og gir reaktiv eosinofili. Antallet eosinofile kan også øke sekundært som en reaksjon på en godartet eller ondartet, hematologisk eller ikke-hematologisk sykdom, primært pga cytokin- og vekstfaktor- drevet (IL-3, IL-5, GM-CSF) eosinofili. Kronisk benmargssykdom med eosinofili (med rearrangering av platederivert vekstfaktor receptorer (PDGFR alfa og beta), eller fibroblast vekstfaktor receptor (FGFR1), eller kronisk eosinofil leukemi med andre klonale markører), er veldig sjeldne sykdommer. Idiopatisk eosinofili er en vedvarende eosinofili (>1.5 x 10 9 /l) uten kjent årsak, og er en eksklusjonsdiagnose. Hvis denne ledsages av organskade, kalles tilstanden hypereosinofilt syndrom. Lett eosinofili x 10 9 /l Moderat > x 10 9 /l Alvorlig > 5.0 x 10 9 /l

42 Definisjon av HE og HES Reiter and Gotlib. Blood. 2017;103:

43 Reaktiv eosinofili, - noen årsaker Infeksjoner: a. Parasitter, spesielt vevsinvaderende (filariasis, ascariasis, schistosomiasis) b. Etter bakteriell infeksjon Allergi: Atopiske sykdommer. Matvareallergi.. Medikamenter: Antibiotika, sulfa, antirheumatika, antikonvulsiva, allopurinol Lungesykdommer:a. Akutt og kronisk eosinofil pneumoni (Løfflers sykdom) Churg Strauss syndrom (vevseosinofili, vasculitt og granulomer). Eosinofili-assosierte gastrointestinale sykdommer: Eosinofil oesophagitt, gastroenteritt, celiaci, inflammatorisk tarmsykdom.. Autoimmune/inflammatoriske sykdommer: Bindevevsykdommer, sarcoidose, kronisk pancreatitt. Maligne sykdommer: a. Lymfoproliferative hvor eosinofili ikke er en del av den maligne klon (Hodgkins lymfom, non-hodgkin lymfomer, T-celle lymfomer)... b. Carcinom metastaser Endocrine sykdommer: Addison

44 Eosinofili som ikke er reaktiv hematologiske alternativer.

45 Myeloide neoplasmer asossiert med eosinofili. Reiter and Gotlib. Blood. 2017;103:

46 TK fusion genes in myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia Reiter and Gotlib. Blood. 2017;103:2879-.

47 Flytskjema: Hypereosinofili Reiter and Gotlib. Blood. 2017;103: Reiter and Gotlib. Blood. 2017;103(8):

48 Slutt