Uterine sarcomer Epidemiologi, staging og behandling. Tone Skeie-Jensen Overlege, dr.med. Avd. for gynekologisk kreft

Transkript

1 Uterine sarcomer Epidemiologi, staging og behandling Tone Skeie-Jensen Overlege, dr.med. Avd. for gynekologisk kreft

2 Histologiske typer Leiomyosarkom (LMS) 63 % Endometrie stroma sarkom (ESS) 21 % Adenosarkom (AS) 6 % Udifferensiert uterint sarkom (UUS) 5 % Andre typer (feks rhabdomyosarkom) 5 % Abeler et al. Histopathology 2009; 54 (3):355

3 Endometrie stroma sarkom - tidligere inndelt i lavgradig- og høygradig ESS - høygradig ESS skilt ut og benevnt UUS - reintrodusert høygradig ESS i WHO 2014 klassifikasjonen

4 Forekomst generelt 0,4 per kvinner i de Nordiske land Utgjør 3-4 % av nye corpuscancere; ca 25-30/år i Norge 1 % av gynekologisk kreft Høyere forekomst rapportert i nyere tall fra andre land (9,1 % USA, 8 % Nordiske land) Sjelden mesodermal tumorform utgående fra myo- eller endometriet (ovarialt LMS og sarkom utgående fra vulva forekommer) Mesoderm er utgangspunkt for bindevev, muskel, skjelett, brusk, blod- og lymfekar, urogenitalsystemet, pleura og peritoneum

5 IVB Fjernmetastaser Stadieinndeling FIGO Stadie Definisjon I II IA IB IIA IIB Tumor begrenset til uterus 5 cm > 5 cm Tumor utenfor uterus, men innenfor bekkenet Involverer adnexae Involverer annet vev III IVA IIIA IIIB IIIC Tumor vokser inn i abdominalt vev Ett område > ett område Metastaser til pelvine og/el paraaortale lymfeknuter Innvekst i blære og/el rectum

6 Leiomyosarkom Median alder for sykdomsdebut ca. 56 år 27-29% har ekstrauterin sykdom ved diagnosetidspunkt; typisk er hematogen spredning Ofte agressive svulster; 51 % 5 års overlevelse st I, 25 % st II, st III/IV 0 % (Abeler et al. Histopathology 2009) Diagnostiseres som oftest postoperativt Lite som taler for malign transformasjon av myomer

7 Risikofaktorer De fleste pasienter har ingen identifiserbare risikofaktorer Pas med germline p53 mutasjon (Li Fraumeni syndrom) har risiko for bløtvevssarkom, inkludert LMS Pas med Rb mutasjon som har overlevd retinoblastom, rhabdomyosarkom og andre cancerformer i barndommen hvor det inngår strålebehandling har risiko for sekundærcancer Hereditær leiomyomatose med nyrecellecarcinom (HLRCC); hovedsakelig premenopausale Kvinner med overvekt og diabetes er foreslått Kvinner eksponert for lang tids bruk av Tamoxifen Etnisitet

8 Prognose I den største studien av kvinner med LMS (1396 pas) fant man 5-års sykdoms spesifikk OS i henhold til stadie I, II, III og IV, var hhv 76, 60, 45 og 29 % Faktorer som var assosiert med DSS: tumor grad, stadium og afro-amerikansk opphav - ikke noe universielt akseptert graderingssystem for LMS Kapp et al. Cancer 2008;112:820 Utviklet et nomogram der alder, tumor størrelse, grade, lokal utbredelse, fjernmetastaser og MI er nøkkelvariabler Bedre prediktor for prognose enn de staging systemene som eksisterer Iasonos et al. Cancer 2013;119:1816

9 STUMP Når det mangler tilstrekkelig histologiske kriterier for malignitetsdiagnose brukes betegnelsen smooth muscle tumor of unknown malignant potential Data om disse svulstene er svært begrenset og gjør dem vanskelige å klassifisere Uenighet om hvilke kriterier for malignitet som bør brukes for mest nøyaktig å identifisere tumors metastatiske potensiale: høy mitotisk aktivitet, cellulær atypi, nekrose Et spesielt mønster for koagulativ nekrose skal ifølge den største klinisk-patologiske serien som foreligger være den beste prediktoren for malign utvikling (Bell et al. Am J Surg Pathol 1994;18:535) Pasientene bør følges over lengre tid

10 Endometrie stroma sarkom Median alder ca. 50 år; halvparten av pas er premenopausale I hovedsak langsomt voksende, indolente svulster Omkring 60 % diagnostiseres som st. I sykdom Flertallet er ER og/el PR positive 84 % 5 års overlevelse ved st I, 62 % st II, 40 % st III 77 % 10 års overlevelse st I (Abeler et al 2009)

11 ESS forts. Tilbakefall er vanlig selv ved st.i sykdom (36-56 % av pas) med predileksjon for lunge og abdomen Median tid til tilbakefall angitt til 65 og 9 mnd ved st. I og III-IV, respektivt ESS består av celler som likner prolifererende endometrie stroma ESS har ofte utløpere som invaderer myometriet, vener og lymfebaner

12 Risikofaktorer Ung alder ved menarke kan disponere for ESS Overvekt og diabetes Tamoxifenbruk MI og tilstedeværelse av tumor celle nekrose av signifikans for overlevelse (Abeler et al)

13 Adenosarkom Bifasisk neoplasme; benign epitelial komponent Ofte polypp, sjelden innvekst i myometriet Kan utgå fra myometriet, cervix eller ekstrauterint müellersk vev Indolent tumorform; unntak AS med sarkomatøs overvekst Kan være reseptor positiv, men ved sarkomatøs overvekst er tumor sjelden ER/PR pos Opptrer oftest postmenopausalt Tilbakefalls rate % Overlevelse 76 % st I, 61 % 10 års ol (Abeler et al) Tamoxifen vist å indusere progresjon

14 Udifferensierte uterine sarkomer Dårlig differensierte sarkomer med celler som ikke likner prolifererende endometrie stroma og der man ofte finner blødning og nekrose Mangler de typiske utløperene til ESS og er isteden invaderende på bredere basis Karakterisert ved aggressiv atferd og dårlig prognose Kan være vanskelig å skille UUS fra høygradig ESS histologisk

15 Median alder år UUS forts. 70 % debuterer med st. III el IV sykdom Typisk lokalisajon for metastaser: peritoneum, lunge, intraabd. lymfeknuter, skjelett Median PFS 7-10 mnd, median OS mnd Ingen klar prognostisk faktor, selv ikke stadie (Pautier et al., Int J Gynecol Cancer 2014;24)

16 Konklusjon ad prognostiske faktorer generelt Stadie er den eneste validerte faktoren Betydningen av foreslåtte prognostiske faktorer er usikker - MI og tumor differensiering har blitt rapportert i litteraturen, men er ikke validert - det foreligger ikke et universelt graderingssystem

17 Utredende diagnostikk av sarkom Ingen sikre patognomoniske tegn billeddiagnostisk Sensitivitet endometrie biopsi % LMS; 70 % ESS Må mistenkes ved vekst av myomatøs tumor postmenopausalt CT thorax/abd MR bekken PET-CT ikke vist mer treffsikker LMS ofte mer ovale med inhomogent mønster, ujevn avgrensning, sentral nekrose, irregulær distribusjon av blodkar og lav resistens og high velocity ved UL Doppler

18 Diagnostikk forts. ESS kan på MR fremstå som en innvasiv endometrie tumor med utløpere til myometriet Typisk er tumorlokalisasjon langs kar eller ligamenter Ser oftere dårlig avgrenset margin, nodulære lesjoner i ytterkant av tumor AS opptrer ofte som en polyppøs, septert, intrauterin struktur med heterogene solide komponenter (kan likne mola)

19 Behandling Primærbehandling er kirurgi; der slutter konsensus Radikalitet i kirurgien øker OS Ved lokalisert sykdom der man mistenker ESS, og ved LMS der man ikke kan utelukke gjennombrudd til uterinhulen, gjøres alltid hysterektomi med lukket teknikk Ovariene fjernes hos peri-/postmenopausale De fleste med ESS og % av pas med LMS er ER og/el PR pos slik at BSOE burde være en logisk konsekvens; mangler gode data Ikke evidens for at BSOE gir økt overlevelse hos kvinner < 50 år (Chan et al; Br J Ca 2008;99:1210) Retrospektiv us av 153 pas med ESS viste økt tilbakefallsrate etter 5 år hos pas som beholdt ovariene (87 vs 27 %) (Bai et al. Gynecol Oncol 2014;132:654)

20 Behandling forts. Er pas operert og der diagnosen stilles postoperativt tas CT Reoperasjon med BSO hos peri- /postmenopausale der BSO ikke er gjort Fjerne cervix ved supravaginal hysterektomi Second look ved morsellering vurderes 3 av 8 pasienter fikk påvist peritoneale lesjoner når operert innen 50 dager etter morcellering (Oduvebo et al. Gynecol Oncol 2014;132:360)

21 Behandling forts Rutinemessig lymfadenektomi utføres ikke; fjerner kun mistenkt patologiske knuter (Shah et al. Obstet Gynecol ;:1102) Adjuvant kjemoterapi gis ikke rutinemessig, men pågår prospektive randomiserte studier Adjuvant hormonbehandling (progestagen el aromatasehemmer) gis ved ESS der det er påvist ekstrauterin sykdom (st II-IV) dosering og varighet? Aktuelt med adjuvant behandling av ESS også ved st I sykdom? Avventer data. Kirurgi er førstevalg ved residiv

22 Behandling forts. Ved inoperabel sykdom, restsykdom el inoperabelt residiv: kjemoterapi 1. valg ved LMS, antihormonell behandling ved ESS Forskjellig kjemosensitivitet i forskjellige subgrupper Kombinasjonsbehandling 1. linje Doxorubicin-Ifosfamid 30 % RR Gemcitabin-Docetaxel Det er ingen overlegen første linje behandling; potensielle bivirkninger blir viktige

23 Behandling forts. Studie med Gemcitabine-Docetaxel + Bevacizumab ga ingen økt gevinst Doxo-Trabectidin fase II har gitt lovende resultat; PFS 8,2 mnd og OS 20,2 mnd Fase III har startet Tilleggs-medikamenter brukt i senere linjer: Yondelis (trabectidin), Votrient (pazopanib) Strålebehandling har liten plass da det ikke påvirker OS; brukt palliativt feks. lunge