INSULIN- KOMPENDIUM. Redaksjon: KÅRE I. BIRKELAND HANS-JACOB BANGSTAD KRISTIAN FURUSETH

Transkript

1 INSULIN- KOMPENDIUM Redaksjon: KÅRE I. BIRKELAND HANS-JACOB BANGSTAD KRISTIAN FURUSETH

2 Hurtigvirkende insulinanaloger: Humalog, Novorapid, Apidra Hurtigvirkende humant insulin: Actrapid, Insuman Rapid Middels langtidsvirkende insulin (NPH): Humulin NPH, Insulatard, Insuman Basal PLASMA INSULINNIVÅ Langtidsvirkende insulinanaloger: Lantus Levemir Tresiba VIRKNINGSPROFIL av ulike insulintyper TIMER EFFEKT av ulike insulintyper TYPE INSULIN HANDELSNAVN INNSETTENDE EFFEKT MAKSIMAL EFFEKT VIRKNINGS- VARIGHET Hurtigvirkende insulinanalog Hurtigvirkende humant insulin Middels langtidsvirkende insulin (NPH) Humalog (insulin lispro) Humalog 200 E/ml (insulin lispro) NovoRapid (insulin aspart) Apidra (insulin glulisin) Actrapid Insuman Rapid Humulin NPH Insulatard Insuman Basal min 1/2-2 timer 3-5 timer 1/2 time 1-3 timer 7-9 timer 11/2 time 4-12 timer timer Langtidsvirkende insulinanalog Lantus (insulin glargin) Levemir (insulin detemir) Tresiba (insulin degludec) Ikke angitt Ikke angitt 3-14 timer Ikke angitt timer timer > 42 timer Blanding av hurtigvirkende og middels langtidsvirkende insulinanalog Humalog Mix 25 Novomix min 1-4 timer Inntil 20 timer *Se SPC-tekster fra Statens Legemiddelverk for preparatomtaler og fullstendig informasjon om indikasjoner, kontraindikasjoner, bivirkninger, forsiktighetsregler, pris og refusjonsbetingelser.

3 Eksokrin pankreas (acinarceller og dukter) Røde blodceller Nærbilde av langerhansk øy Alfacelle (utskiller glukagon) Betacelle (utskiller insulin) Deltacelle (utskiller somatostatin) Bukspyttkjertelen BUKSPYTTKJERTELEN med Langerhanske øyer og insulinproduserende betaceller. Øker blodglukose Høyt blodglukose Stimulerer utskillelsen av insulin Leveren Stimulerer nedbrytingen av glykogen GLUKAGON Glykogen Glukose Stimulerer dannelsen av glykogen INSULIN Bukspyttkjertelen Stimulerer glukoseopptak fra blodet Celler i perifert vev (muskler/fett) Senker blodglukose Lavt blodglukose Stimulerer utskillelsen av glukagon GLUKOSEHOMEOSTASEN. Høyt blodglukose stimulerer utskillelsen av insulin, som promoterer lagring av glukose som glykogen i lever, og øker glukoseopptaket i perifert vev. Ved lavt blodglukose stimuleres utskillelsen av glukagon, som fører til økt glukoseutskillelse av lever.

4 Glukose HO OH OH Insulin Blodomløpet Celler i perifert vev (Muskel, fett, lever) HO OH + GLUT4 Glukosetransportør Insulinreseptor LAGRING som glykogen OMDANNING til fett FORBRENNING energi ATP Insulinstimulering muliggjør transport av glukose inn i cellene Langsiktige effekter av insulinstimulering: Genregulering, cellevekst CELLULÆRE VIRKNINGER AV INSULIN. Når insulin binder til insulinreseptoren fører det til translokasjon av GLUT4 glukosetransportører til celleoverflaten, hvilket muliggjør transport av glukose inn i cellene. Glukose kan lagres som glykogen (primært lever, samt muskulatur), omdannes til fett for lagring i fettvev, eller forbrennes og gi energi til kroppens behov. NPH-INSULIN må rulles 10 ganger i håndflaten, og roteres 10 ganger før bruk, for å sikre en jevn melkehvit suspensjon, og korrekt dosering. SUBKUTAN INSULIN- INJEKSJON med 4 mm kanyle reduserer risikoen for intramuskulær injeksjon INJEKSJONSSTEDER: 1. Magen, øvre del av låret, baken, samt eventuelt baksiden av overarmene 2. Rotér injeksjonsområde ukentlig for å unngå lipodystrofier/infiltrater 3. Rotér også injeksjonssted innad i hvert område: la det være minst 3 cm mellom hver injeksjon

5 FORSLAG TIL OPPSTART MED INSULIN VED TYPE 2-DIABETES (KAP. 8-9) FØR OPPSTART Forklare behandlingens hensikt (kap. 8-9) Lære egenmåling av blodglukose (kap. 5) Diskutere behandlingsmål (kap. 8-9) Demonstrere injeksjonsutstyr og teknikk (kap. 6) VED OPPSTART Fortsett med metformin. Vurder hvorvidt andre antidiabetiske legemidler skal opprettholdes, sulfonylureapreparater bør som regel seponeres (se kap. 9) La pasienten sette første dose (10 E NPH-insulin) på kontoret Neste kveld: 10 E NPH-insulin om kvelden (sengetid), eventuelt høyere dose ved betydelig overvekt og fastende blodglukose > 12mmol/l Mål fastende blodsukker hver morgen og juster insulindosen inntil behandlingsmålet er oppnådd TELEFONKONTAKT ETTER 1-3 DAGER, OG DERETTER UKENTLIG Diskuter resultat av blodglukosemålingene Diskuter dosejustering NPH-INSULIN GITT OM KVELDEN Justeres etter gjennomsnitt av fastende blodglukose (mmol/l) siste 3 dager målt om morgenen. < 4 eller nattføling -2 E E >8 +4E >10 +6E NPH-INSULIN GITT MORGEN OG KVELD Morgendosen justeres etter gjennomsnitt av blodglukose (mmol/l) siste 3 dager målt før middag < 4,5-2 E 4, E E NESTE BESØK (UKE 1-3) Diskuter blodglukosemålinger og justering av insulindosen Inspiser injeksjonssteder og kontroller injeksjonsteknikk BEHOV FOR INTENSIVERT BEHANDLING Vurder tillegg av NPH-insulin om morgenen (ved kveldsdose >60 E) (start med 10 E) Vurder tillegg av hurtigvirkende måltidsinsulin (til dagens største måltid, som oftest middag) Vurder tillegg av måltidsinsulin til frokost/lunsj/kveldsmat avhengig av behov (basalbolusregime) Vurder tillegg av GLP-1 analog/dpp-4-hemmer/ SGLT-2-hemmer (kap. 9) >10 +6 E TILLEGG AV HURTIGVIRKENDE MÅLTIDSINSULIN Start med 4 E før måltidet. Mål blodglukose (mmol/l) 2 timer etter måltidet E TIDSPUNKT FOR EGENMÅLING AV BLODGLUKOSE VED JUSTERING AV INSULINDOSER Justering av basalinsulin gitt om kvelden Justering av basalinsulin gitt om morgenen FROKOST LUNSJ MIDDAG KVELDSMAT NATT SENGE -TID Før Etter (2t) Før Etter (2t) Før Etter (2t) Før Etter (2t) (kl 03) x x Justering av mixinsulin gitt før middag x (x) Justering av mixinsulin gitt før frokost (x) x Justering av måltidsinsulin gitt før middag x Justering av basalbolusregime x x x x x x x x x Uforståelig høy HbA1c x x x x x x x x x x

6 INNHOLD 1 Om insulin, s. 4 Kåre I. Birkeland 9 Praktisk Insulinbehandling ved type 2-diabetes, s. 36 Kristian Furuseth 2 Insulinresistens, s. 8 Trond Methi 10 Hypoglykemi ved type 1 og type 2-diabetes, s. 40 Marit Rokne Bjørgaas 3 Insulintyper, s. 12 Trond Methi 11 Fysisk aktivitet og insulinbehov, s. 44 Peter Adolfsson 4 Et psykologisk behov for insulin, s Bruk av insulin på sykehus, s. 48 Jon Haug Sondre Meling 5 Blodsukkermåling, s. 18 Tove Grafsrønningen Rønsberg 13 Insulinbehandling av eldre, s. 54 Kristian F. Hanssen 6 Injeksjonsteknikk, s. 22 Harriet Selle 14 Insulinbehandling av gravide, s. 56 Bente K. Kilhovd 7 Insulinbehandling ved type 1-diabetes, s. 26 Hans-Jacob Bangstad 15 Insulinbehandling hos innvandrere, s. 60 Cecilie Wium 8 Insulinbehandling ved type 2-diabetes, s Praktiske utfordringer og vanlig stilte spørsmål, s. 64 Ragnar Bekkhus Moe Karin Pettersen 2

7 FORORD Velkommen til Insulinkompendiet! Kompendiet er forfattet av 14 eksperter innen behandling av diabetes, og tar sikte på å utkrystallisere det man bør ha kunnskap om for å igangsette og opprettholde insulinbehandling. I følge Diabetesforbundet har personer i Norge diabetes pr Omkring har type 1-diabetes, mens det store flertallet av de resterende har type 2-diabetes, hvorav halvparten er udiagnostiserte. Mens insidensen av type 1-diabetes ser ut til å flate ut, er insidensen av type 2-diabetes stadig økende. Begge former for diabetes øker risikoen mikro- og makrovaskulære komplikasjoner. Behandlingen av diabetes har heldigvis blitt betydelig forbedret de siste tiårene, men risikoen for komplikasjoner er stadig høyere enn for bakgrunnsbefolkningen. I følge tall fra Reseptregisteret benyttet omlag personer insulin for å kontrollere sitt blodsukker i Både det totale antallet, og brukere per 1000 innbyggere har steget de siste 10 årene. I Insulinkompendiet får man ekspertråd fra professorer og spesialister innen endokrinologi, pediatri, psykologi, samt allmennlegens praktiske råd om insulinbehandling. Videre følger sentral informasjon fra diabetessykepleiere om riktig injeksjonsteknikk, blodsukkermåling og praktiske utfordringer. Kombinert med de pedagogiske verktøyene Insulinsimulatoren og Diabetes Stifinner, har man en velutrustet verktøykasse for diabetesbehandling med pasienten i fokus. Se for mer informasjon. Med vennlig hilsen Lilly Diabetes, Rune Hoel Andersen Marianne Lunde Trond Methi Kilder: Diabetesforbundet (diabetes.no/no/om_diabetes) Reseptregisteret, Nasjonalt folkehelseinstitutt (reseptregisteret.no) 1. opplag august

8 1. OM INSULIN Insulin er et proteinhormon som produseres i betacellene i bukspyttkjertelens Langerhanske øyer (figur 1). Disse cellene utskiller insulin kontinuerlig gjennom hele døgnet, men utskillingshastigheten varierer med kroppens behov. Hvis vi måler insulinnivået i blodet hos friske personer, ser vi at det stiger rakst og kraftig i forbindelse med måltid, men at det også finnes insulin i blodet mellom måltidene og gjennom hele natten. Figur 2 viser insulinnivået i serum gjennom døgnet hos to friske personer.

9 KÅRE I. BIRKELAND Oslo Universitetssykehus, Aker HVA GJØR INSULIN? Insulin har en rekke virkninger i kroppen. Det virker ved å binde seg til reseptorer på celleoverflaten og sette i gang en lang rekke reaksjoner i cellene. Først og fremst regulerer det glukoseomsetningen og holder blodsukkeret normalt innenfor snevre grenser. Det skjer ved at insulin reduserer leverens glukoseproduksjon fra glukoneogenesen og glykogenolysen og øker glukoseopptaket i muskel- og fettceller (figur 3). Glukosetransporten inn i cellene økes når insulin bindes til sin reseptor fordi det resulterer i en forflytning av glukosetransportmolekyler fra cytoplasma til cellemembranen, slik at glukose som er vannløselig kan passere den fettløselige cellemembranen (figur 4). Men insulin virker ikke bare på glukosestoffskiftet, det har også viktige virkninger i fettstoffskiftet og i omsetningen av aminosyrer. Insulin regulerer blant annet funksjonen av den hormonfølsomme lipasen og insulinøkningen etter måltid fører til et kraftig fall i plasmanivået av frie fettsyrer. Insulin har også mer langsiktige effekter på genregulering og cellevekst. HVORDAN SKJER INSULINSEKRESJONEN NORMALT? Insulin syntetiseres i betacellen og lagres i sekretkorn i cytoplasma. Sekretkornene beveger seg mot overflatemembranen, smelter sammen med denne og tømmer insulin ut i ekstracellulærrommet. Derfra diffunderer insulinmolekylene videre inn i nærmeste kappillær og transporteres med blodet via vena porta til leveren. Leveren er et viktig målorgan for insulin og omkring 60% av det produserte insulinet tas opp her bare 40% kommer ut igjen via vena hepatica og transporteres videre ut i det systemiske kretsløpet til alle kroppens celler og vev. HVORDAN STYRES INSULINUTSKILLELSEN FRA BETACELLENE? I forbindelse med måltid stimuleres insulinsekresjonen kraftig og insulinnivået i blodet øker til det mangedobbelte i løpet av noen minutter (figur 2). En rekke ulike faktorer er ansvarlige for økningen i insulinsekresjonen ved måltid: nerveimpulser, hormoner, aminosyrer og glukose. Den viktigste enkeltfaktor er nok glukose, men andre faktorer kan påvirke glukosens evne til å frigjøre insulin: For eksempel sørger hormoner fra mage-tarmkanalen for at insulinfrigjøringen blir kraftigere dersom en viss mengde glukose kommer inn i kroppen via tarmen enn om vi sprøyter glukose intravenøst. De viktigste av disse hormonene er GLP-1 (glucagon-like peptide-1), GIP (gastric inhibitory popypeptide), sekretin, gastrin og kolecytokinin. HVA SKJER VED UTVIKLING AV DIABETES? Når insulinnivået i blodet er utilstrekkelig i forhold til behovet resulterer det i at blodsukkernivået blir liggende for høyt. Fastende blodsukker øker fordi leveren overproduserer glukose, og blodsukkeret etter måltid blir høyt fordi leveren fortsetter å produsere glukose og fordi glukoseopptaket i muskulatur og fettvev skjer for langsomt. Normalt skal leveren slå av sin glukoseproduksjon ved måltid, men når insulinøkningen ikke kommer som den skal, skjer ikke det. Allerede før en person utvikler type 2-diabetes kan vi se at første fase av insulinsekresjonen blir borte. Ved nedsatt glukosetoleranse er det dette som skjer: Den tidlige insulinfrigjøringen er borte og blodsukkeret stiger kraftig etter et måltid eller en glukosebelastning. Så kommer en kraftig (men langsom) insulinstigning, som gjerne er kraftigere enn normalt, for å bringe glukosenivået tilbake til det (nesten) normale igjen. 5

10 Eksokrin pankreas (acinarceller og dukter) Røde blodceller Nærbilde av langerhansk øy Alfacelle (utskiller glukagon) Betacelle (utskiller insulin) Deltacelle (utskiller somatostatin) Bukspyttkjertelen FIGUR 1 Bukspyttkjertelen med Langerhanske øyer og insulinproduserende betaceller. Øker blodglukose Høyt blodglukose Stimulerer utskillelsen av insulin Leveren Stimulerer nedbrytingen av glykogen GLUKAGON Glykogen Glukose Stimulerer dannelsen av glykogen INSULIN Bukspyttkjertelen Stimulerer glukoseopptak fra blodet Celler i perifert vev (muskler/fett) Senker blodglukose Lavt blodglukose Stimulerer utskillelsen av glukagon FIGUR 3 Glukosehomeostasen. Høyt blodglukose stimulerer utskillelsen av insulin, som stimulerer lagring av glukose som glykogen i lever, og øker glukoseopptaket i perifert vev. Ved lavt blodglukose stimuleres utskillelsen av glukagon, som fører til økt glukoseutskillelse av lever. 6

11 1200 Insulin (pmol/l) Pasient 1 Pasient FIGUR 2 Insulinnivået i serum gjennom døgnet hos to friske personer med normalt blodsukker. Personenes insulinfølsomhet er forskjellig; den ene trenger betydelig høyere nivåer av insulin for å holde blodsukkeret innenfor normale grenser. Glukose HO OH OH Insulin Blodomløpet Celler i perifert vev (Muskel, fett, lever) HO OH + GLUT4 Glukosetransportør Insulinreseptor LAGRING som glykogen OMDANNING til fett FORBRENNING energi ATP Insulinstimulering muliggjør transport av glukose inn i cellene Langsiktige effekter av insulinstimulering: Genregulering, cellevekst FIGUR 4 Cellulære virkninger av insulin. Når insulin binder til insulinreseptoren fører det til translokasjon av GLUT4 glukosetransportører til celleoverflaten, hvilket muliggjør transport av glukose inn i cellene. Glukose kan lagres som glykogen (primært lever, samt muskulatur), omdannes til fett for lagring i fettvev, eller forbrennes og gi energi til kroppens behov. 7

12 2. INSULIN- RESISTENS Insulinresistens karakteriseres av nedsatt følsomhet for insulin i lever, muskulatur og fettvev, og dermed endret omsetning av glukose, fett og aminosyrer i disse vevene. Insulinresistens er dels arvelig betinget, men øker ved kronisk kalorioverskudd, og er en medvirkende årsak til sykdomsutviklingen av type 2-diabetes (1). Det er vist at nedsatt insulinfølsomhet og hyperinsulinemi kan induseres i løpet av kun en måneds overspising (40% hyperkalorisk diett) hos friske normalvektige personer lenge før fedme er etablert. Denne tilstanden er reversibel med påfølgende kalorirestriksjon (2). Skjelettmuskulatur står for 80% av insulinindusert glukoseopptak i perifere vev og fysisk inaktivitet øker insulinresistensen. Insulinresistens er ofte til stede før man ser nedsatt glukosetoleranse (IGT), altså mange år før man blir diagnostisert med type 2-diabetes (3). 8

13 TROND METHI Medisinsk avdeling, Lilly Diabetes BETACELLEKOMPENSASJON Kronisk kalorioverskudd induserer fedme, men selv om fedme er prevalent hos personer med type 2-diabetes, utvikler kun et mindretall av overvektige personer diabetes. Det er med andre ord ikke fettet i seg selv som nødvendigvis forårsaker metabolsk sykdom. Dette beror både på evnen til betacellekompensasjon, og ikke minst muligheten til å lagre overskuddskaloriene i relativt sunt subkutant fett. Så lenge betacellene i pankreas klarer å øke insulinproduksjon vil normoglykemi opprettholdes, selv ved alvorlig insulinresistens, først når betacellefunksjonen svikter, hvilket den gjør progressivt ved type 2-diabetes, blir resultatet hyperglykemi. Det er langt på vei ukjent hvorfor personer som utvikler type 2-diabetes får sviktende betacellefunksjon. PUBERTET OG GRAVIDITET Insulinresistens utvikles også naturlig under puberteten, antagelig for å prioritere energi til hjernens utvikling. Også under svangerskapet ser man utvikling av insulinresistens for å reservere energi til fosteret fremfor morens egne celler. Kombinert med et for høyt kaloriinntak og/eller manglende evne til betacellekompensasjon kan resultatet bli svangerskapsdiabetes, med økt risiko for komplikasjoner, samt risiko for å utvikle type 2-diabetes senere i livet, både for mor og barn. ANTIOKSIDATIVT FORSVAR? I motsetning til uregulert type 1-diabetes hvor cellene er insulinfølsomme, men sulter på grunn av insulinmangel, opplever cellene ved type 2-diabetes ofte energioverskudd. I et slikt perspektiv er insulinresistens en forsvarsmekanisme mot kaloriforgiftning (oksidativt stress, gluko/lipotoksisitet) (4). Problemet er at næringsstoffene da hoper seg opp systemisk, eller lagres ektopisk, f.eks. som visceral fedme. Visceralt inflammert adiposevev er forbundet med ytterligere insulinresistens, hvilket legger enda større press på betacellene. Insulinresistens og sviktende betacellefunksjon danner dermed en ond sirkel så lenge kaloritilgangen opprettholdes, og resultatet er en gradvis forverring av den metabolske tilstanden. Insulinresistens og hyperinsulinemi er ikke bare assosiert med utvikling av type 2-diabetes, men også hypertensjon, nyresykdom og kardiovaskulær sykdom. LIVSSTILSENDRINGER Det er vist at insulinfølsomhet og perifert glukoseopptak 9

14 kan forbedres både ved fysisk aktivitet og ved kalorireduksjon. Trening øker også insulinuavhengig glukoseopptak i muskulatur. En prinsipielt viktig, men liten studie, viste at overvektige personer med type 2- diabetes kan få normalisert fastende blodsukker etter kun en uke med kalorirestriksjon (600 kcal/dag). I løpet av studiens varighet (8 uker) ble betacellefunksjon, hepatisk insulinsensitivitet, hepatisk og pankreatisk fettinnhold, samt HbA1c (fra 7,4% til 6,0%) betydelig forbedret, altså en reversering av den type 2-diabetiske tilstanden, i allefall biokjemisk (5). I større randomiserte studier er det vist at progresjonen fra IGT til type 2-diabetes kan reduseres med opptil 60% med livsstilsendringer (6,7). Med tanke på at insulinresistens opptrer så tidlig i sykdomsforløpet til type 2-diabetes bør livsstilsendringer være sentrale både i forebyggelsen og behandlingen av sykdommen. Pankreas - Nedsatt betacellefunksjon (utilstrekkelig insulinsekresjon) - Alfacelle dysfunksjon (økt glukagonsekresjon) Lever Økt glukoseproduksjon Hjernen Appetittregulering Energihomeostase TYPE 2-DIABETES Tarmen Nedsatt sekresjon av inkretinhormoner (f.eks. GLP-1) og/eller inkretinhormonresistens. Endringer i tarmens mikrobiota. Fettvev Økt lipolyse Inflammasjon Insulinresistens Nyrene Økt reabsorpsjon av glukose (SGLT2#) Muskulatur Inflammasjon Insulinresistens Nedsatt glukoseopptak FIGUR 5 Multifaktoriell patogenese ved type 2-diabetes. En rekke organ- og hormonsystemer er involvert i sykdomsutviklingen ved type 2-diabetes hvilket påkrever en individualisert behandling av hver enkelt pasient. Adoptert fra DeFronzo R. Diabetes 2009; 58:773 10

15 20 Relativ funksjon Blodglukose (mmol/l) 15 12,5 10 7,5 5 2, Prediabetes Metabolsk syndrom Diabetesdiagnose Postprandial glukose Fastende glukose Insulinresistens Insulin Inkretineffekten Betacellefunksjon ÅR HbA1c 6,5% FIGUR 6 Den gradvise utviklingen av Type 2-diabetes. Insulinresistens og nedsatt betacellefunksjon er ofte etablert mange år før man får diabetesdiagnosen. Insulinproduksjonen vil initielt være forhøyet, før den gradvis synker med påfølgende stigning i blodglukose. Adoptert fra Kendall DM, et al. Am J Med. 2009;122 (Suppl 6):S37-S50. REFERANSER: 1. Kahn SE et al. Pathophysiology and treatment of type 2-diabetes: perspectives on the past, present, and future. Lancet S (13) Brands M et al. Effects of a hypercaloric diet on cell responsivity in lean healthy men. Clin Endocrinol (Oxf) : DeFronzo RA. Lilly Lecture: The triumvirate: beta-cell, muscle, liver: a collusion responsible for NIDDM. Diabetes 1988; 37: Hoehn KL et al. Insulin resistance is a cellular antioxidant defense mechanism. Proc Natl Acad Sci U S A : Lim EL et al. Reversal of type 2-diabetes: normalisation of beta cell function in association with decreased pancreas and liver triacylglycerol. Diabetologia : Tuomilehto J et al. Prevention of type 2-diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med : The Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2-diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346:

16 3. INSULIN- TYPER Den første insulininjeksjonen til menneske ble gitt den 11.januar 1922 til den 14 år gamle Leonard Thompson, som hadde type 1-diabetes. Oppdagelsen av det første anvendbare insulin er kreditert Banting, Best og Collip i MacLeods gruppe på Universitetet i Toronto. Banting og MacLeod fikk Nobelprisen i Det fortelles at Banting, Best og Collip gikk fra seng til seng og injiserte insulinekstrakt til barn som lå døende av ketoacidose. Før de kom til siste seng hadde de første barna våknet opp fra koma til gledesutbrudd fra ventende familiemedlemmer. Allerede i 1922 var insulin tilgjengelig for kommersielt salg, med økende kvalitet og produksjonstakt i årene som fulgte. De første insulintypene ble laget av bukspyttkjertler fra gris og okse. 12

17 TROND METHI Medisinsk avdeling, Lilly Diabetes HUMANINSULIN Det første humaninsulinet kom på markedet i 1983, og var det første legemidlet i historien laget basert på rekombinant DNA-teknologi. Det innebærer at genet som koder for insulin blir satt inn i bakterier eller sopp, som dermed fungerer som cellulære fabrikker og produserer insulinpeptidet. Humant insulin består av en A-kjede og en B-kjede koblet sammen ved hjelp av to disulfidbroer. Insulin er lagret i kroppen som heksamerer, det vil si seks insulinpeptider bundet sammen i en enhet. Insulins hormonelle effekter utøves av frigjorte monomerer (figur 7). HURTIGVIRKENDE INSULINANALOGER Den første hurtigvirkende insulinanalogen, insulin lispro, kom på markedet i I dag finnes tre hurtigvirkende insulinanaloger på markedet, insulin lispro, insulin aspart og insulin glulisin (tabell 1). Alle baserer seg på samme mekanisme for hurtigere virkning, nemlig omrokkering eller substitusjon av aminosyrer i insulinets B-kjede. Dette blokkerer den normale dannelsen av insulin heksamerer, og dermed en raskere innsettende effekt (måltidsinsulin). Preparatene skal injiseres forut for og tett opptil måltidet. Hvis nødvendig kan insulinene også injiseres rett etter måltidet. KONSENTRERT INSULIN Vanlig insulin inneholder 100 E/ml. En 3 ml ampulle eller ferdigfylt penn inneholder med andre ord 300 E. Konsentrert insulin kan eksempelvis inneholde E/ml. Antall enheter insulin som innstilles og injiseres er det samme, men injeksjonsvolumet er redusert. Det innebærer at en ferdigfylt penn varer lengre, og at forbruket av penner blir lavere. Dette kan være nyttig for pasienter som bruker mye insulin. MIDDELS LANGTIDSVIRKENDE NPH-INSULIN NPH-insulin kom på markedet i 1950 og består av krystaller av insulin og NPH (Nøytralt Protamin Hagedorn). Protamin er et protein som vanligvis bistår i tettere forpakning av DNA, men som også forlenger virketiden til insulin. NPH-insulin er en melkehvit suspensjon som må vendes grundig før bruk for å være sikker på at riktig insulindose injiseres (figur 8). 13

18 Hud Subkutant fettvev Insulin heksamer Insulin dimer Insulin monomer Meget sakte absorbsjon Sakte absorbsjon Rask absorbsjon Blodomløpet Glukose melkehvit suspensjon, og korrekt dosering. LAGRING som glykogen HO FIGUR 7 Subkutan insulininjeksjon. Insulin heksamerer, dimerer og monomerer. OH Insulin HO OH OH Insulinstimulering muliggjør transport av glukose inn i cellene ATP + OMDANNING til fett GLUT4 Glukosetransportør Insulinreseptor Langsiktige effekter av insulinstimulering: Genregulering, cellevekst FIGUR 8 NPH-insulin må rulles 10 ganger i håndflaten, og roteres 10 ganger før bruk, for å sikre en jevn NPH-insulin må som oftest doseres 2 ganger FORBRENNING daglig Insulin glargin og degludec har fordelen av å kunne for optimal glykemisk effekt. Vanlig bruk hos personer energi injiseres en gang daglig, i forhold til to ganger daglig med type 2-diabetes er oppstart med NPH-insulin om med NPH-insulin hvis man skal ha dekning gjennom kvelden, med påfølgende opptrapping til supplerende hele døgnet. Insulin detemir doseres 1 eller 2 ganger morgendose ved behov (vurderes når kveldsdosen er daglig, avhengig av behov for glykemisk kontroll. Celler Effekten på langtidsblodsukkeret, HbA1c, er ikke (Muskel, bedre for fett, lever) i perifert vev 50-60E), og/eller tillegg av måltidsinsulin (tabell 1). langtidsvirkende insulinanaloger enn for NPH-insulin, LANGTIDSVIRKENDE INSULINANALOGER men nattlige hypoglykemier er redusert. På bakgrunn Insulin glargin, insulin detemir og insulin degludec av dette har langtidsvirkende insulinanaloger kun generell refusjon til pasienter med type 1-diabetes som ikke er langtidsvirkende insulinanaloger som har lengre virketid og flatere profil enn NPH-insulin (tabell 1). oppnår behandlingsmålene med NPH-insulin på grunn 14

19 TABELL 1 Insuliner tilgjengelig i Norge TYPE INSULIN HANDELSNAVN INNSETTENDE EFFEKT MAKSIMAL EFFEKT VIRKNINGS- VARIGHET Hurtigvirkende insulinanalog Hurtigvirkende humant insulin Middels langtidsvirkende insulin (NPH) Humalog (insulin lispro) Humalog 200 E/ml (insulin lispro) NovoRapid (insulin aspart) Apidra (insulin glulisin) Actrapid Insuman Rapid Humulin NPH Insulatard Insuman Basal min 1/2-2 timer 3-5 timer 1/2 time 1-3 timer 7-9 timer 11/2 time 4-12 timer timer Langtidsvirkende insulinanalog Lantus (insulin glargin) Levemir (insulin detemir) Tresiba (insulin degludec) Ikke angitt Ikke angitt 3-14 timer Ikke angitt timer timer > 42 timer Blanding av hurtigvirkende og middels langtidsvirkende insulinanalog Humalog Mix 25 Novomix min 1-4 timer Inntil 20 timer *Se SPC-tekster fra Statens Legemiddelverk for preparatomtaler og fullstendig informasjon om indikasjoner, kontraindikasjoner, bivirkninger, forsiktighetsregler, pris og refusjonsbetingelser. av hyppige eller alvorlige nattlige hypoglykemier eller store blodsukkersvingninger som ikke gjør det mulig å oppnå akseptabel blodsukkerkontroll. Behandlingen må startes opp av spesialist. BIOTILSVARENDE INSULINANALOGER Insulin er et biologisk legemiddel som fremstilles i cellulære systemer. To ulike produksjonsmetoder kan lage insulin med identisk aminosyresekvens, men likevel med forskjeller, bl.a. posttranslasjonelle modifiseringer (glykosylering etc). Man kan derfor ikke lage «generiske» biologiske legemidler slik man kan med små molekyler, kun «biotilsvarende» (biosimilars). Flere legemiddelfirmaer har igangsatt studieprogrammer for å lage biotilsvarende insuliner til eksisterende langtidsog hurtigvirkende analoger hvor patentene utløper eller har utløpt. De Europeiske legemiddelmyndighetene (EMA) har utviklet retningslinjer for godkjenning av slike legemidler, og det stilles strenge krav til kliniske studier for å fastslå at det er tilstrekkelig grad av likhet mellom det biotilsvarende produktet og referansemedisinen med tanke på kvalitet, sikkerhet og effekt. benyttes en gang daglig (til middag) eller tre ganger daglig (oppdeling av frokostdosen til frokost og lunsj). Mixinsulin har fordelen av å inneholde både hurtigvirkende måltidsinsulin og langtidsvirkende basalinsulin slik at man totalt sett har behov for færre injeksjoner i løpet av dagen. Ulempen er mindre fleksibilitet i doseringen. En forutsigbar måltidsrutine er en fordel med mixinsulin. MIXINSULIN Mixinsuliner er blandinger av 25% eller 30% hurtigvirkende insulinanalog og resterende langtidsvirkende insulin (tabell 1). Mixinsuliner doseres normalt 2 ganger daglig, til frokost og middag, men kan også 15

20 4. ET PSYKO- LOGISK BEHOV FOR INSULIN Kroppen har behov for insulin gjennom hele døgnet, og dette påvirkes av en lang rekke forhold; forhold som er bestemt av handlinger som personen selv utfører for eksempel i tilknytning til måltidene, eller av faktorer som utløses av hendelser som ikke er direkte forårsaket av egenstyrte handlinger. Eksempelvis vil kroppens behov for insulin øke med ca 25% for hver grad ved sykdom med feber. Insulinbehovet veksler ikke bare i løpet av døgnet, men i betydelig grad også i et lengre tidsperspektiv. 16

21 JON HAUG Norsk Diabetikersenter Foto: Atle Egil Knoff Glomstad Dette kommer klart til utrykk i puberteten hvor utskillelsen av store mengder veksthormon krever en betydelig større mengde insulin. Fra en psykologisk synsvinkel blir derfor hensikten med behandlingen å individualisere denne slik at den passer med den enkeltes pasients særtrekk og egenskaper. Det er først når slike hensyn integreres i behandlingen at gode resultater kan oppnås. INSULINFORSTÅELSE Fravær eller svikt i insulinproduksjonen har psykologiske konsekvenser. Både ved diabetes Type 1 og Type 2 må personen bli kjent med sitt insulinbehov og med insulinvirkningen både av det som kroppen selv produserer og av det som eventuelt tilføres. Dette krever en insulinbevissthet og en insulinforståelse som er ny og ukjent for de fleste. Kunnskapen om insulinbehovet og insulinvirkningen tilegnes gjennom systematisk kartlegging av blodsukkervurderinger hovedsakelig knyttet til ernæring og energiforbruk. Vi vet imidlertid også at følelsesmessige forhold påvirker kroppens behov for insulin, og i den forstand er insulinet uløselig bundet sammen med dagliglivets hendelser og opplevelser. Sterke følelsesmessige reaksjoner skaper fort uønskede og uforutsette blodsukkersvingninger, og disse er det ofte vanskelig å håndtere tilfredsstillende. De psykologiske ressursene som skal til for å håndtere blodsukkerkontrollen er derfor ofte begrenset fordi kreftene brukes på den følelsesmessige ubalansen som har oppstått. Insulinreguleringen er av slike grunner komplisert, individuell og erfaringsbasert. UVENTET INSULINVIRKNING Nesten uansett hvilket behandlingsopplegg, teknisk utstyr eller insulintyper som benyttes, så vil blodsukkeret svinge utenfor normalområdet. Forekomsten av feildoseringer ved insulininjeksjoner kan derfor bare begrenses og ikke forhindres. Dette betyr at så vel overdosering, med hypoglykemi som konsekvens, eller underdosering og hyperglykemi må håndteres av den som lever med sykdommen. Den spesielle formen for usikkerhet som er knyttet til blodsukkersvingningene ved diabetes er utfordrende, og må håndteres både gjennom konkrete handlingsrettede tiltak og følelsesmessig bearbeiding. EN PSYKOLOGISK DRIVKRAFT FOR INSULINTILFØRSEL Organismens absolutte behov for riktig insulinvirkning forutsetter at drivkraften bak handlingene som skal sikre dette er tilstede. Denne drivkraften må etableres på det psykologiske planet, og kan benevnes som et psykologisk behov for insulin og god insulinvirkning. Et positivt forhold til insulin styrker arbeidet med etableringen av et slikt behov, og samtaler rundt dette bør innarbeides i møtene med pasientene. KILDE: Haug, J.: Diabetes i kropp og sinn. Teorien om de spesifikke psykologiske prosessene ved Type 1- diabetes. Det medisinske Fakultet, Universitetet i Oslo,