Rickettsia. Einar Nilsen. Konst. Overlege Avd. for medisinsk mikrobiologi. Helse Møre og Romsdal. 1

Transkript

1 Rickettsia Einar Nilsen Konst. Overlege Avd. for medisinsk mikrobiologi. Helse Møre og Romsdal. 1

2 1. Innledning 2. Taxonomi 3. Biologi Mikrobenes egenskaper Virulens Reservoir vektor 4. Epidemiologi 5. Klinikk - behandling Generelt Tyfus gruppen Spotted fever gruppen 6. Diagnostikk 7. Nye rickettsioser 8. Oppsummering 2

3 1. Innledning Fellestrekk for patogene Rickettsier. Overføres via blodsugere: Midd, flått, lopper, lus. Intracellulære mikrober. Formerer seg i endotel. Gir sykdom gjennom vaskulitt. 3

4 Nye testamentet: The Book of revelation. Apokalypsens fire ryttere. 4: Den bleke-gule. Døden Mikrobiologen. De fikk makt over fjerdedelen av jorden, så de kunne drepe med sverd, hungersnød og pest og ved jordens ville dyr. 4

5 Tyfus en favoritt i den 4 rytterens arsenal R. prowazekii er av historiens store dødare. Tatt livet av flere mennesker enn alle kriger til sammen. Russland : 25 millioner tilfeller av epidemisk tyfus. Tre millioner døde. Hans Zinsser ( ): "Typhus is not dead. It will live on for centuries and it will continue to break into the open whenever human stupidity and brutality give it a chance as most likely they occasionally will" 5

6 Navn i historien Howard Taylor Ricketts (USA). Fant mikroen som ga Rocky mounatin spotted fever (RMSF). A micro-organism which apparently has a specific relationship to Rocky Mountain spotted fever JAMA 52: Epidemisk tyfus. Død av tyfus Mexico city Stanislaus Josef Mathias von Prowazek (Polen) Epidemisk tyfus. Død av tyfus Henrique da Rocha Lima (Brazil) Oppdaget og gav navn til R. prowazekii. Syk av tyfus samtidig som Prowazek overlevde. Simeon Burt Wolbach (USA) Fant vektor for RMSF og Epidemisk tyfus. Påviste bakteriene i endotel i (McCalla - Brereton: Flått fra syk pasient til to frivillige.) 6

7 2. Taxonomi 7

8 Taxonomi = krangel Ikke enighet om hvordan species skal defineres. Spotted fever gruppen: 0,2 % forskjell mellom genomene til flere av species. Hos andre genera: Strain/stamme subspecies. Spotted fever Thyfus Scrub Thyfus 8

9 Typhus gruppen (Flekktyfus) Rickettsia prowazekii Epidemic typhus Central Africa, Asia, Central, North, and South America Rickettsia typhi Endemic typhus (murine thyphus) Scrub typhus (Busktyfus) R. Tsutsugamushi; nå Orientia tsutsugamushi Scub thypus Tropical and subtropical areas worldwide Asia-Pacific region from maritime Russia and China to Indonesia and North Australia to Afghanistan Spotted fever gruppen (Flekkfeber) (SPF) Rickettsia rickettsii Rocky Mountain spotted fever North, Central, and South America Rickettsia akari Rickettsialpox Countries of the former Soviet Union, South Africa, Korea, Turkey, Balkan countries, North and South America Rickettsia conorii Boutonneuse fever Mediterranean countries, Africa, Southwest Asia, India Rickettsia sibirica Siberian tick typhus, North Asian tick typhus Rickettsia australis Australian tick typhus Australia)- Siberia, Mongolia, northern China Rickettsia felis Flea-borne spotted fever Europe, North and South America, Africa, Asia- Rickettsia japonica Oriental spotted fever Japan Rickettsia africae African tick bite fever Sub-Saharan Africa, West Indies R. helvetica Aneruptive fever Central and northern Europe, Asia R. honei, including strain "marmionii" Flinders Island spotted fever, Thai tick typhus Australia, Thailand 9

10 3. (Mikro)Biologi Reduktiv evulosjon. Genom: 1 megabase. Liten 0,3 x 1 µm. Gram negativ cellevegg. Obligat intracellulær. Endotelceller Parasitt mangler egensyntese av en rekke substanser. Dyrkning i celleculturer komplisert prosess. P3 svært smittsom via inhalasjon. Få beskrevne isolater for hver species. Størrelse på genom HBV 3 kb CMV 250kb M.genitalium 500 kb C. trachomatis 1000 kb E. coli 5000 kb 10

11 Virulens Dårlig forståelse. Vanskelig forskning. Kompliseres av: Species egentlig er strains av samme species. Man kan ikke å skille infeksjon med ulike species ved diagnostikk. Mange sykdommer kunne vært slått sammen mens andre kunne vært delt opp. Stor variasjon i virulens for ulike isolater av samme species: Mellom geografiske områder. Mellom personer. Mellom årstid fra år til år => Sammenheng med vektorens tilstand. Omtrent halvparten av de kjente SPF rickettsiene er humanpatogene. 11

12 Forts Virulens HVORDAN LAGES VASKULITTEN? Formerer seg i endotel. Gir vaskulitt/perivaskulitt. Ingen toxinproduksjon. Drap av endotelceller uavhengig av immunologiske mekanismer. Nekrose. Fosfolipase A, proteaser, frie radikaler. Endotelskade => aggregering av lymfocytter og makrofager =>komponent av CD8 + cytotoksiske T celler => apoptose. Økt vaskulær permabilitet ødem. Tromboser og små blødninger. Aktivering av inflammasjon og koagulasjonskaskader. DIC => sjelden. Histologisk bilde: Lymfohistocytisk vaskulitt. 12

13 Reservoar - vektor Ofte dyrereservoar Gnagere, hunder, katter, øgler, fugler, rådyr +++ Vektor - blodsugere. Lopper. Midd. Flått. Lus. Men: Transovarial overføring hos vektoren vektor er også reservoir. (Ikke epidemisk tyfus). 13

14 Tyfus gruppen Reservoir Vektor R. prowazekii Epidemisk tyfus Menneske Flygeekorn Kroppslus Ekornloppe (Ekornlus) R. typhi Edemisk tyfus (murin tyfus) Spotted fever gruppen Rotter Katter Mus Rotteloppe Katteloppe Museloppe Alle Div. flekk feber. Flått Utenom: R. akari Rickettsia pox Husmus Midd (Liponyssoides sanguineus) Utenom: R. felis Katte loppe rickettsiose Katt Katteloppe Scrub tyfus Orientia tsutsugamushi Scrub tyfus Midd - Chiggers -Leptotrombidium 14

15 Overføring fra vektor Fra lus og lopper: Rickettsier i avføring som gnis inn i bittstedet Inhalasjon av avføring luseavføring smittsom i 100 dager. Flåttbitt uansett hvor i verden kan overføre en rickettsie. Hvor ofte inneholder flåtten en rickettsie? R. rickettsi: Dermacentor spp: Mindre enn 1 av 1000 flått. R. Rickettsi er patogen også for flåtten. R. africae: Amblyomma spp: 75 % R. Helevtica: Ixiodes ricinus Sverige: ca 10 % (1 37 %). Hvor lenge må flåtten sitte på for å overføre smitte 6-10 timer. 15

16 4. Epidemiologi Tyfus Epidemisk (R. prowazekii): Lite utforsket mulig vanlig blant hjemløse. Krig, katastrofer: Burundi 1990: tilfeller. Afrika, Sør-Amerika, Algeri. Sporadisk i områder med flygeekorn (Øst for Missisippi). Edemisk (R. thyphi): Hele kloden - subtropiske strøk Underdiagnostisert pga mild klinikk Texas: Barn mellom 1 og 17 år: 13 % IgG positive for R. typhi 16

17 Epidemiologi Scrub tyfus Endemisk: Asia rundt Stillehavet. Korea, Kina, Taiwan, Japan, Pakistan, India, Thailand, Malaysia, Tropiske deler av Australia Avgrensede geografiske fokus: Mite islands Ca 1 million tilfeller i året? 17

18 Ulike varianter utbredt over hele kloden. Mange plasser flere ulike typer. Epidemiologi Spotted fever Rocky Mountain spotted fever (R. rickettsii) Hele Nord- og Mellom-Amerika samt deler av Sør-Amerika (Bolivia, Argentina, Brazil og Colombia) USA: ca 2000 tilfeller årlig Geografisk variasjon: >15/ innbygger/år Årstidsvariasjon Mediterranian spotted fever - Boutonneuse fever ( R. conorii) Rundt Middelhavet, Svartehavet og det Kaspiske hav samt Afrika sør for Sahara og India. Estimert: 50/ innbygger/år rundt Middelhavet. Kroatia: 52% av de med nylig flåttbitt hadde antistoff mot R. coronii. Stor økning i antall sykehusinnleggelser i Portugal over siste 20 år. African spotted fever (R.africae) Afrika og østlige Karibia. Områder med kvegdrift og Amblyomma flått: Seroprevalens på 70%. Zimbawe / innbyggere/år. 18

19 5. Klinikk behandling Generelt Ca 10 dager inkubasjonstid 1-3 dager prodromalfase Alltid: Brått innsettende feber Hodepine Myalgier Ofte: Utslett makuløst petechialt Eschar tach noir Hoste - tachypnoè Kvalme oppkast diarè CNS symptomer Lab: Trombocytopeni Leverprøver LD Behandling: Doxycylin Kloramfenikol 19

20 5. Klinikk - behandling Epidemisk Tyfus Inkubasjonstid: 8 16 dager. Prodromalfase 1 3 dager. Brått innsettende feber. Hodepine Myalgier Stupor - Typhos = tåkete. Utslett starter på trunkus, spres til ekstremiteter Maculopapuløst petechialt. (ingen eschar). 20

21 Klinikk Forts Epidemisk tyfus Prognose ubehandlet: Ca % død etter dager Resterende - Feberfri etter 14 dager. Senstadie etter ubehandlet sykdom: Brill-Zinsser: Tilbakefall av symptomer på tyfus. Noe mildere. Ikke dødelig. OBS: Sykdom etter smitte fra flygeekorn virker å gi mildere sykdom. Ingen rapporterte dødsfall. 21

22 Forts Behandling Epidemisk tyfus Behandling: Doxycyclin Kloramfenikol Svært god respons. Kur selv med 1 dose doxycylin. Forebygging: Ingen vaksine. Avlusing. Permethrine. Profylakse ved utbrudd: 200 mg doxycyclin 1 gang i uken. Edemisk tyfus (R. typhi) Mildere sykdom. Lav dødelighet. (0% barn?, 2-4% voksne) (Gitter foran luftekanaler etc. for å stoppe ekorn) 22

23 Diff. diagnose til Malaria og Dengue. Klinikk - behandling Scrub tyfus OBS: Eschar Avhengig av undersøkeren. Studie fra Japan: Trent kliniker: 100%. Alvorlighet: Ubehandlet: 3 60 % mortalitet. Avhengig av geografi. Tid til oppstart behandling. Komplikasjoner: Abort. Behandling: Doxycyclin også for barn. OBS: Områder med doxycyclin resistens. Kloramfenikol. Evt azitromycin, rifampicin. Forbygging: Insektsmidler Doxycylin profylakse. 23

24 Klinikk Spotted fever gruppen Svært mange ulike Rickettsier og sykdommer: Flåttbitt på reise feber, hodepine, myalgi etter 1 2 uker: Rickettsiose. Viktige representanter. Rocky mountain spotted fever Mediterranian spotted fever - Boutonneuse fever African tick bite fever 24 Avtagende alvorlighet

25 Klinikk Rocky mountain spotted fever Rickettsia rickettsii 5-7 dager inkubasjonstid. Brått innsettende feber Hodepine Myalgi 90 % får utslett dag 3-4. Starter perifert. Også inkludert håndflater og fotsåler. Starter maculopapuløst går over til å bli petechialt. Ingen eschar. GI tractus CNS hudnekrose lungeødem nyresvikt

26 Klinikk Rocky mountain spotted fever Mortalitet: Gikk ned fra => 0.3% Barn under 4: 4% Eldre >60: 4-9 %. Hypotese: Tilsynelatende lav mortalitet skyldes feildiagnostisering andre SPF (R. parkerii. Strain variasjon. To naboområder i Montana: 80 % mortalitet i Bitterroot Valley versus 3 % i Snake River Valley. Behandling: Jo tidligere jo bedre. Doxycyclin. Også for barn. 26

27 Klinikk Meditarenian spotted fever Noe mildere sykdom enn RMSF Brått innsettende feber Hodepine Myalgier >95% får utslett: Dag 3 5 Maculopapuløst svært sjeldent petechialt. Eschar: 70%. Noen ganger mer enn en. Alvorlig infeksjon: CNS, hjerte og nyre komplikasjoner, Mortalitet: Usikkert. Ca 1%? OBS: av 140 pasienter med sykdommen i Portugal døde 21 %: Knyttet til infeksjon med Strain R.coronii israelensis. Behandling: Gjett. 27

28 Mild sykdom. Feber. Hodepine Myalgier. Klinikk African tick bite fever Eschar >95%, ofte multiple (50%). Lymfadenopati i tilknytning til eschar. Utslett: Vesiculært maculopapuløst. OBS: Vanlig sykdom. 117 personer med flåttbitt og febersykdom på Afrika reise: Alle med unntak av 1 pasient hadde R.africae infeksjon*. 8,6 % av Norske førstegangsturister til den Afrikanske landsbygda**. Lancet Infect Dis Sep;3(9): *Scand J Infect Dis. 2002;34(2): **N Engl J Med. 2001;344(20):1504.

29 Klinisk mistanke Reiseanamnese Diagnostikk Klinisk kjemi Bildediagnostikk Påvisning av antistoff PCR Dyrkning 29

30 Diagnostikk Klinisk kjemi Blodbilde: Leukocytter: Som regel normalt. Trombocytopeni Økende ved økende alvorlighet. Fibrinogen lav. Hyponatremi hos alvorlige tilfeller knyttet til CNS symptomer. ALAT/ASAT/Billirubin: Økende utover i forløpet. Økt LD/CK Spinalvæske: <100 celler. Mononuclær/polymorfonucleær overvekt. Lett økt protein. Normal glukose. African tick bite fever. 30

31 Bilde diagnostikk Rtg. Thorax: Interstitielle infiltrater tidlig lungeødem. Ekko cor: Normale forhold, normalt lungearterietrykk. Lungeødem har ikke kardial årsak. CNS affeksjon: MR perivaskulære forandringer i T2-vekting. 31

32 Diagnostikk Påvisning av antistoff i serum Lite sensitivt i akuttfasen. Basert på høy IgM, eller 4 fold titerstigning. Ig M uspesifikt. 50 % har antistoff innen 1 uke. 100% innen 2 uker. (Generalisering). Tidlig behandling kan stoppe antistoffutvikling. Tyfusgruppen Kryssreaksjon mellom R. p og R. t også til en hvis grad mot SPF. Smittskyddsinstitutet SPF gruppen IFA, EIA, CF,LA, MIF, IHA. ingen kan skille godt mellom ulike strains. Smittskyddsinstitutet: Indirekt mikroimmunfluorescens-test (MIF). WB kan til en hvis grad brukes til å skille mellom species. Scrub tyfus Smittskyddsinstitutet? 32

33 Diagnostikk PCR Tyfus: R. prowazekii - Epidemisk: Hvem vet. Publisert ett causus i R. typhi - Edemisk: Blod - Sensitivitet ca 40 % Scrub tyfus: Fra blod: % Fra eschar: 85 % SPF: Fra blod: 60-85%? Fra eschar/lesjon: 85 95% J Clin Microbiol Feb;49(2): doi: Clin Vaccine Immunol Mar;19(3):391-5 Am J Trop Med Hyg Aug;89(2): Clin Infect Dis Nov 15;43(10):

34 Diagnostikk Dyrkning Vev. Cellekulturer. Svært smittsomt P3. Rickettsial blood cultures are highly sensitive and specific but are only available in research centers with specialized laboratories. 34

35 Diagnostikk - Hudbiopsi Direkte farging Immunfluorisens Immunperoxidase Rocky Mountain SPF. Fra utslett % sensitivt. Svært spesifikt, Raskt avtagende sensitivitet etter start behandling. Histologisk undersøkelse: Tidlig/begrenset sykdom: Perivasculær Lymfocytt vaskulitt. Sen/alvorlig sykdom: Fibrintromber og nekrose i kapilærveggen. 35

36 Nye rickettsioser Rickettsioser insektsbitt i Norden? Uppsala Nilsson. Hva finnes i flåtten? R helvetica ca 10 % av flått i Sverige. Blir man syk av det? Sverige: 1 pasient dyrket frem R helvetica fra spinalvæske. Klinikk typisk for Serøs meningitt. 1 pasient positiv PCR fra blod. Klinikk typisk for SPF. Feber, muskelverk, utslett. 3 pasienter med SPF sykdom; rickettsier i kapilærer ved immunohistokjemi. 8/35 rekrutter serokonverterte etter å ha gjennomgått trening i området hvor de 3 pasientene bodde. APMIS Feb;113(2): Ticks Tick Borne Dis Apr;3(2):

37 Oppsummering Tenk på Rickettsiose når: Reiseanamnese innenfor 2 uker (Kanskje også etter flåttbitt i Norge). Klinikk: Raskt innsettende feber. Hodepine. Kraftige myalgier. Eschar. Maculopapuløst utslett. Doxycyclin: Rask respons. Feberfri innen 2 3 døgn. Ikke malaria? Ikke dengue? Hva med Rickettsiose? 37