Glukoneogenese. kroppens egen syntese av glukose

Transkript

1 Medisin, stadium A Geir Slupphaug, IKM Glukoneogenese - kroppens egen syntese av glukose Kilder til glukose ved ulike tidspunkt etter matinntak Glukoneogenese Glukoneogenese = dannelse av nytt sukker Mange organ (hjernen, nervesystemet, erythrocytter o.a.) er avhengige av glukose fra blodet som hovedenergikilde. jernen alene bruker ca 0 g glukose/dag av de ca 60g/dag hele kroppen trenger Kroppen inneholder ca 90 g glykogen, som holder til ca dags glukoseproduksjon Når glukoseinnholdet i blodet synker, vil leveren og nyrene produsere glukose fra enklere molekyler, og transportere til blodet for å forsyne hjernen og andre organ. Lever står for ca 90% av glukoneogenesen, og pyruvat er en viktig prekursor i tillegg til melkesyre, glyserol og flere aminosyrer Glukoneogenesen er hovedsakelig en reversering av glykolysen, men deterlagtinn noenomveierfor å unngå de irreversible trinnene i glykolysen Disse er de samme trinnene som katalyseres av regulatorenzymene i glykolysen eksokinase Fosfofruktokinase Pyruvat kinase

2 mvei vorfor passere via mitokondriene? NAD+ + NAD + I mitokondriene Malate Malate Malatα-ketoglutarat transporter Den første delen av NAD + NAD+ + denne omveien skjer inne i mitokondriene. Deretter blir både oksaloacetat og redusert NAD indirekte transportert til cytoplasma via en omdanning til malat. I cytosol NAD + + -konsentrasjonen i mitokondriene er x høyere enn i cytosol Aktiv glukoneogenese tømmer raskt NAD-lagrene i cytosol Gjendannelse av malat fra oxalat leverer NAD til cytosol Nettoresultatet er at NAD+/NAD-balansen mellom mitokondriene og cytosol opprettholdes Pyruvat karboksylase PEP kan også dannes fra laktat Videre glukoneogenese Dette komplekse mitokondrielle enzymet har flere viktige seter. I det første bindes ATP og bikarbonat, og bikarbonatet aktiveres til karboksyfosfat. I det andre bindes pyruvat. Mellom disse sitter den prostetiske gruppen biotin, som laster aktivert C over på pyruvat, og danner oksaloacetat Merk at Acetyl-CoA er en positiv effektor for pyruvat karboksylase Laktat (melkesyre) som dannes fra glykolyse i erytrocytter og anaerobt i muskler under hardt arbeid kan også omsettes til PEP. I leverceller omdannes først laktat til pyruvat under dannelse av NAD. Derved trengs ikke malat-trinnet for å transportese NAD ut av mitokondriene. ksakeddiksyre omsettes i stedet direkte til PEP, som transporteres ut av mitokondriene vilken av disse to veiene for pyruvatomsetning som velges, er avhengig av NAD-behovet cytosol Ac-CoA

3 mvei Regulering via fruktose,6-bisfosfat Pi Fruktose-6-fosfat AMP, F-,6- BP Fruktose-,6 bisfosfatase Sitronsyre Fruktose-,6-bisfosfat Merk at Fruktose-,6- bisfosfatase reguleres omvendt av fosfofruktokinase (PFK-), som katalyserer det samme trinnet i glykolysen (trinn 3). PFK- stimuleres av AMP og inhiberes av ATP Dette reaksjonstrinnet er irreversibelt (-6.3 kj/mol) øy glukose (Glykolyse aktiv) Fruktose-,6 bisfosfatase inaktiv Lav glukose (Glukoneogenese aktiv) Pi mvei 3 Enzymet glukose-6-fosfatase finnes forankret i ERmembranene i lever og nyreceller, med den katalytiske siden vendt mot Glukose Glukose-6 fosfatase Glukose-6- fosfat ER.-lumen. Enzymet finnes ikke i f. eks. hjerne eller muskler. Glukoneogenesen foregår derfor ikke i sistnevnte organ I stedet vil glukose produsert i lever og nyre transporteres til hjernen og musklene via blodet Enkelte mennesker har en arvelig defekt i glukose-6- fosfatase, som kan resultere i hypoglykemi, fettlever mm (von Gierkes sykdom) Glukoneogenesen er energikrevende Produksjon av ett glukosemolekyl koster altså ATP + GTP, mens en ren reversering av glykolysen ville ha krevd kun ATP. 3

4 Aminosyrer, men ikke fettsyrer, kan gå inn i glukoneogenesen På samme måte som intermediater i glykolysen kan benyttes til syntese av flere aminosyrer, kan mange aminosyrer kanaliseres rett inn i glukoneogenesen og omdannes til glukose. Dette skjer etter at aminosyrenes aminogruppe er fjernet i mitokondriene. Andre aminosyrer kan kanaliseres indirekte til glukoseproduksjon, ved at de omdannes til ulike intermediater i Krebs-syklus, og deretter til glukoneogenese via oksalacetat Regulering av glukoneogenesen vis glykolyse og glukoneogenese skulle ha foregått samtidig, ville dette ha betydd et netto forbruk av ATP til ingen nytte (selv om noen arter foretar slike nytteløse sykluser for å danne varme). For å unngå dette, er glykolysen og glukoneogenesen omvendt regulert i levende celler. Mye av denne reguleringen foregår på hormonelt nivå som respons på blodsukkernivået. Dette vil bli tatt n rmere opp på egen forelesning Lokalt i cellene ligger et viktig kontrollpunkt i den videre omsetningen av pyruvat, som kan gå i to retninger: Pyruvat Pyruvat karboksylase Pyruvat dehydrogenase xaloacetat Acetyl-CoA Glukoneogenese Krebs syklus/enegiproduksjon Karbohydrater lagers i kroppen i form av glykogen Etter et måltid vil glukosekonsentrasjonen i blodet være høy, og flere vev vil lagre glukosen i form av glykogen. Den totale mengden glykogen i kroppen er omtrent 90 g. Det meste av dette finnes i muskelvev og i leveren. Glykogenet i musklene brukes kun lokalt, siden muskler ikke har enzymet glukose-6-fosfatase. Musklene kan derfor ikke tibakedanne glukose fra glykogen, men forer i stedet glukose- 6-fosfat direkte inn i glykolysen. Enzymet finnes imidlertid i lever, som kan danne glukose fra glykogen, og eksportere dette til blodet for å sikre en jevn glukosetilførsel til andre organ i kroppen.

5 Glykogenet er en forgrenet polymer av D-glukose α,- glykosidbindinger Ikke-reduserende α,- ende 6 C 6 C C 3 Reduserende ende Fotomikrografi av levervev (v) og levercelle (hepatocytt) (h), med glykogenkorn (rosa). Mitokondriene er farget grønne. Glykogeninnholdet i leveren kan utgjøre opptil 0% av leverens totalvekt. α,-6 glykosidbindinger i forgreiningspunktene Forgrening ovedkjede 6 C α, C 3 6 C 3 vorfor lagrers ikke glukose direkte i cellene, i stedet for å bygges inn i glykogen? ovedårsaken er at glykogen gir et mye mindre bidrag til osmolaliteten enn glukose, noe som muliggjør lagring av store mengder glukose uten at cellenes osmotiske trykk forstyrres To ulike enzymer starter glykogensyntesen Starten på glykogensyntesen foregår ved fosforylering av glukose med ATP. Dette katalyseres av heksokinase i hjerne, muskler og andre vev, og av glukokinase i lever og nyrer (dette er identisk med det første trinnet i glykolysen, og er irreversibelt). Den lavere affiniteten av glukokinase mot glukose foråresaker at leveren ikke konkurrerer med f. eks hjernen når glukosekonsentrasjonen i blodet er lav Enzymet fosfoglukomutase flytter så fosfatgruppen over i -posisjon for å klargjøretilnestereaksjon I det neste trinnet adderes en nukleotid til glukose--fosfat for å aktivere glukosen til innbygging i glykogen 6C -P 3 Glukose--fosfat 6C -P -P 3 UDPglukose Glykogen syntase Glykogen 6C 3 6C 3 -P -P -P Uri din Uridin-trifosfat (UTP) UDP-glukose pyrofosforylase Uri din + -P P Ō Uorganisk pyrofosfat 6C 6C 3 3 Etc. Glykogen primer 6C 3 Etc. + UDP

6 Dette produktet av lange uforgreinete glukosekjeder, er det samme som produseres i planter (amylose i stivelse). I glykogen dannes i tillegg forgreininger. Når en kjede har nådd mer enn trinn, overfører et såkalt forgreiningsenzym en blokk på ca 7 enheter til en C6- på kjeden Glykogenin Forgreinings -enzym Glykogenolyse Når cellens energistatus er dårlig, vil en omvendt prosess inntre - glykogenolyse. Denne starter ved at glykogen fosforylase spalter av og fosforylerer ett og ett glukosemolekyl i form av glukose--fosfat. Dette omdannes raskt til glukose-6-fosfat av fosfoglukomutase, og kan så fores rett inn i glykolysen etter trinn. Glykogen fosforylase vil bare spalte av glukoseenheter som sitter minst trinn fra et forgreningspunkt, og for å avhjelpe dette trer et såkalt avgreiningsenzym i kraft Siden glykogen syntase trenger en primer for å starte, hvordan starter da syntesen av det første glykogenmolekylet? Svaret ligger i et protein som heter glykogenin, som binder den første glykosen kovalent og sammen tjener som primer. Glykogeninet forblir inne i glykogen-partikkelen etterhvert som den vokser Glykogenmolekylet etter spalting av glykogen fosforylase Avgereiningsenzym flytter sammen ukuttede rester -ogkapperi tillegg -6 bindinger Glykogenmolekylet kan kappes videre av glykogen fosforylase Arvelige sykdommer forbundet med defekter i glykogenmetabolismen Von Gierke s sykdom (defekt glukose-6-phosphatase) Anderson s sykdom (mangler forgreiningsenzym i lever og milt McArdle s sykdom (mangler glykogen fosforylase i muskler trening fører til kramper) Type VII glykogenlagringssykdom (defekt fosfofruktokinase ) er s sykdom (Defekt lever glykogen fosforylase) Type IX glykogenlagringssykdom (nedsatt lever glykogen syntase Glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel (ca 00 mill) Coris sykdom (defekt avgreiningsenzym) Andre karbohydrater kan også brytes ned i glykolysen Kan omdannes til glyserol og glyserol--fosfat, som er precursor for fettsyntese osmenneskererstivelse den viktigste karbohydratkilden i dietten α-amylase i spytt starter nedbrytningen og danner korte oligosakkarider Disse brytes videre ned av α-amylase fra bukspyttkjertelen til maltose og dekstriner, som igjen omdannes til glukose Glykogen har en struktur svært lik stivelse, og glykogen fra kosten brytes ned på samme måte som stivelse. 6

7 Laktasemangel fører til laktoseintoleranse Mennesket danner laktase i tynntarmen i spebarnsalderen, men de fleste taper denne evnen under oppveksten (unntatt hos nord- Europeere og i deler av Afrika) os disse vil ikke laktose fra melkeprodukter kunne omdannes til glukose og galaktose, men omdannes i stedet av bakterier til toksiske produkter som gir magekrampe og diaré. Tilvarene mangler i andre sukkernedbrytende enzym i tynntamen finnes i mindre utbredelse Laktase i tynntarmen hos laktosetolerant person påvist med gullmerkede antistoff Tilsvarende fra laktoseintolerant person 7