Regulering av karbohydratstoffskiftet

Transkript

1 Regulering av karbohydratstoffskiftet DEL I : Oppsummering og oversikt sentrale hormoner og organer i regulering av karbohydratstoffskiftet: Bukspyttkjertel : insulin, glukagon Binyrebark/marg : kortisol/adrenalin opptak av næringsstoffer i ulike vev (lever, muskel, fettvev, hjerne) DEL II : Blodsukkerregulering i ulike organ cellulær regulering av nedbrytning og syntese av karbohydrater hormonell regulering av karbohydratmetabolismen Diabetes DEL III : Glukosemåling (2.11, 3.11)

2 Relevante læringsmål: gjøre rede for hovedfunksjonene =l karbohydrater, lipider, nukleinsyrer og proteiner beskrive nedbry=ngen av glykogen, disakkarider, monosakkarider og fecsyrer, og forklare hvordan slik nedbry=ng er koplet =l dannelse av ATP beskrive syntesen av glukose og glykogen forklare hvordan enzymers ak=vitet kan reguleres i cellene Beskrive biologiske membraner, reseptorer og hormoner Endokrinologien kommer i detalj i ID Relevant studiemateriell: Lehninger; Principles of biochemistry, 6 th Ed., KapiCel 12, 15, 23 LippincoC s; Biochemistry, 6 th Ed., KapiCel (8, 9, 10, 11, 12) 23, 24, 25 Alberts: Essen=al Cell Biology 4 th Ed., KapiCel 16 (Baynes; Medical biochemistry, 4 th Ed., KapiCel 21)

3

4 Metabolisme : kommunikasjon mellom organ Energiomsetning: Lever, muskler, fettvev, hjerne Systemisk regulering: Hormoner Nervesystemet Tilgang på substrat

5 Hormoner : det endokrine systemet

6 Det endokrine system Endokrin: gresk Endon=betyr innenfor, Krinein= frigjøre Det endokrine system regulerer kroppens funksjoner sammen med nervesystemet Det endokrine systemet reagerer langsommere og virker over lenger tid enn nervestyrte prosesser Ubalanse i hormonsystemet medfører ofte alvorlige fysiske eller psykiske lidelser

7 Det endokrine system Endokrin: gresk Endon=betyr innenfor, Krinein= frigjøre Alle organer i det endokrine system er kjertler Endokrine kjertler skiller ut hormoner til det intercellulære rom som deretter diffunderer inn i blodbanen Exokrine kjertler skiller ut sine produkter i hulrom (galleblære, talgkjertler.) For at et hormon skal gi en bestemt virkning, må det først binde seg til en spesifikk reseptor på eller i den hormonfølsomme cellen

8 Hormoner : kommunikasjon mellom organ

9 Hormonell regulering av karbohydratstoffskiftet Blodglukosenivået holdes stabilt ved kombinert hormonell regulering av spesielt lever, muskelvev og fettvev - balansering av glukoselagring, glukosedannelse og energiproduksjon Insulin (bukspyttkjertel) signaliserer at blodglukosenivået er for høyt og at glukose må tas opp og lagres i vev Glukagon (bukspyttkjertel) signaliserer at blodglukosenivået er for lavt og får vev til å frigjøre glukose samt syntetisere glukose Adrenalin (binyremarg) frigjøres i blodet for å klargjøre muskler, lunger og hjerte raskt for høyere aktivitet. Økt tilgjengelighet av glukose Kortisol (binyrebark) bidrar til kroppens håndtering av stress over tid. Økt tilgjengelighet av glukose

10 Endokrint vev i pankreas/bukspyttkjertelen (20%) (75%) (<5%) Insulin Glukagon Somatostatin Figure Lehninger Principles of Biochemistry, fourth edition Snitt av øyvev farget med hematoxylin-eosin (a), antistoffer mot insulin (b), antistoffer mot glukagon (c). α-cellene som skiller ut glukagon finnes i periferien av øyvevet.

11 Insulin syntese i β-celler

12

13 Glukoseindusert insulinsekresjon i β-celler 1. Glukoseopptak GLUT2 fasilitert diffusjon 2. Økt ATP : glukose katabolisme 3. K+ kanaler lukkes è membran depolarisering 4. Ca2+ kanaler åpnes è økt [Ca2+] [K e+ ] 5 mm 5. Exocytose av insulin (degranulering) Glukokinase er glukosesensor! Sulfonylurea [K i+ ] 140 mm

14 Insulin regulerer mange trinn i energi metabolismen Mer detaljer om hvordan insulinreseptoren virker kommer i ID. Det mest potente anabole hormonet som er kjent Stimulerer syntese og lagring av karbohydrater, lipider og proteiner og hemmer frigjøring av disse ut i sirkulasjonen Stimulerer opptak av glukose, aminosyrer og fettsyrer i celler Øker ekspresjon eller aktiviteten av enzymer som katalyserer glykogen, lipid og proteinsyntese, og hemmer enzymer som bryter disse ned

15 Før Insulin JL on 12/15/22 and 2 mo later Før insulin ble oppdaget i 1921 døde alle med type 1 diabetes innen uker til år etter debut

16 Nobel Prize in 1923: Banting, Macleod, Best, Collip

17 Normal Langerhansk øy Langerhansk øy ved type 1 diabetes Karakteristisk patologi ved type 1 diabetes: glutamic acid decarboxylase Autoantistoffer mot forskjellige β-celle antigener (insulin, GAD65, GAD67, ICA512, IA-2) Insulitt (T-celler, B-celler, makrofager og NK-celler) Triggeren for den autoimmune reaksjonen er kompleks og involverer både genetisk predisponering og miljøfaktorer Fra: TEXTBOOK OF DIABETES, PICKUP AND WILLIAMS, 1997

18 Insulin og Glukagon er mothormoner i regulering av blodsukkernivå

19 Høyt blodsukker: Insulin (anabolsk) Lavt blodsukker: Glukagon (katabolsk) polypeptidkjede som består av 29 aminosyrer Oppdaget i 1923 av Kimball and Murlin

20 Binyrene Binyrebark og Binyremarg

21 Binyrene Binyrebarken Zona reticularis syntetiserer og skiller ut små mengder kjønnshormoner (androgener) Zona glomerulosa syntetiserer mineralkortikosteroider Viktigst er aldosteron som øker Na + opptaket i nyrene Zona fasciculata syntetiserer glukokortikosteroider kortisol, kortison øker glukoneogenesen og glykogenolysen (øker blodglukose) hemmer også immunsystemets funksjoner

22 Cushings syndrom Før behandling 2 år etter behandling Sykdomsbilde forårsaket av for høye nivå av kortisol. Kan skyldes inntak av glukokortikoider (kortison), eller forhøyet produksjon av ACTH fra hypofyseframlappen (skyldes ofte adenokarsinom svulst) eller økt kortisol fra binyrebarken Karakteristisk: måneansikt diabetes infeksjonssykdommer

23 Binyrebarken og kortisol (stresshormonet) Kortisol (hydrokortison) virker på muskler, lever og fettvev Hovedeffekt: opprettholde glukosenivået ved stress og sult Virker langsomt Induseres av stress (frykt, smerte, blødninger, infeksjoner, hypoglykemi, sult) (mer om kortisol kommer i ID)

24 Binyrene Binyremargen Binyremargen skiller ut adrenalin og noradrenalin. Impulser fra det sympatiske nervesystem (aktiveres i krisesituasjoner) stimulerer binyremargen til å skille ut adrenalin/noradrenalin til blodbanen BØØØ! - Hjerteklapp

25 Binyremargen og katekolaminer katekolgruppe Katekolaminer dannes fra tyrosin Dopamin hjernen Adrenalin - binyremargen Noradrenalin binyremargen og hjernen Stress gir høye katekolamin-nivåer i blodet Noradrenalin Adrenalin Ved lavt blodsukker produseres adrenalin Adrenalin øker stoffskiftet og blodsukkeret slik at musklene får mer næring ved : økt glykogenolyse i lever økt anaerob nedbrytning av muskelglykogen til melkesyre økt fettmobilisering i fettvev stimulere glukagonsekresjon og hemme insulinsekresjon Lehninger, 4th ed

26 Regulering av karbohydratstoffskiftet DEL I : Oppsummering og oversikt sentrale hormoner og organer i regulering av karbohydratstoffskiftet: Bukspyttkjertel : insulin, glukagon Binyrebark/marg : kortisol/adrenalin opptak av næringsstoffer i ulike vev (lever, muskel, fettvev, hjerne) DEL II : Blodsukkerregulering i ulike organ (4.11) cellulær regulering av nedbrytning og syntese av karbohydrater hormonell regulering av karbohydratmetabolismen Diabetes DEL III : Glukosemåling (5.11, 6.11)

27 Regulering av karbohydratstoffskiftet 1. Glukose (blodsukker) fra ma(nntak brukes opp e3er ca 4 (mer. Kilder (l glukose ved faste (e3er inntak av 100 g glukose) 2. Glykogenlagrene brukes opp e3er ca (mer. Lever, muskler. 3. Glukoneogenese begynner ca 4 (mer e3er ma(nntak og er på maksimal has(ghet når glykogenlagrene er helt tomme. Lever (og nyre). Regulering av disse prosessene medfører rela=vt stabilt blodsukkernivå =l enhver =d.

28 Metabolisme : kommunikasjon mellom organ Energiomsetning: Lever, muskler, fettvev, hjerne Systemisk regulering: Hormoner Nervesystemet Tilgang på substrat

29 Glukoseopptak: GLUT proteiner EC IC 14 isoformer av GLUT er kjent Lengde: ca 500 aminosyrer Høy grad av sekvenshomologi 12 hydrofobe helixdomener

30 Regulering av karbohydratstoffskiftet Transport av glukose (heksoser): GLUT proteinene (SLC = solute carrier), fasilitert av [glukose] SGLT (natrium-glukose kotransportør), transport mot glukose gradient 14 GLUT proteiner inndelt i 3 klasser basert på sekvenshomologi: Klasse I GLUT 1 Uniporter. Erytrocytter, blod-hjerne, alle celler GLUT 2 Bidireksjonell, lav affinitet. Lever, tarm, beta-celler, nyretubuli. GLUT 3 Høy affinitet. Nevroner, placenta GLUT 4 Insulin-regulert. Fett, muskler. Klasse II : GLUT 5, 7, 9, 11 Klasse III : GLUT 6, 8, 10, 12

31 Effekt av insulin på opptak av glukose i fett- og muskelceller

32 Karbohydratmetabolismen Totalbehov: ca 160 g glukose/dag CNS bruker 75% av dette Fett : kg i en 70 kg mann nyrene 2mg/min/kg ved faste Glykogenlager: g 75% lagres i skjelettmuskulatur, resten i lever Fra: TEXTBOOK OF DIABETES, PICKUP AND WILLIAMS, 1997 NIMGU: Ikke-insulinavhengig glukoseopptak (hovedsakelig GLUT-1 and GLUT-3) cats: katekolaminer, cort: kortisol, glcg: glukagon, ins: insulin, NEFA: non-esterified fatty acid + stimulerer og - hemmer

33 Flere veier å gå for glukose 6- fosfat i lever

34 Metabolisme : kommunikasjon mellom organ Energiomsetning: Lever, muskler, fettvev, hjerne Systemisk regulering: Hormoner Nervesystemet Tilgang på substrat Regulering av sentrale enzymer: Allosterisk aktivering og hemming Kovalent modifikasjon Regulering av syntese

35 Faktorer som påvirker enzymaktivitet

36 Anabolske spor: Glykogensyntese Glykogen syntase Glukose-6fosfatase Glykogen fosforylase Katabolske spor: Glykogenolyse Heksokinase Enzymene FBPase-1 og PFK-1 Glycerol fra TAG omdannes til Glyceraldehyd-3 fosfat Glukoneogenese Glykolyse Pyruvatkinase Alanine

37 Glukokinase (heksokinase IV) reguleres av sekvestrering i kjernen og transkripsjon

38 Anabolske spor: Glykogensyntese Glycogen synthase Glucose-6phosphatase ê FBPase-1 Glycogen phosphorylase Katabolske spor: Glykogenolyse Hexokinase é PFK-1 Økes av Insulin Senkes av Glukagon Enzymene FBPase-1 og PFK-1 Glycerol fra TAG omdannes til Glyceraldehyd-3 fosfat Glykoneogenese Glykolyse Pyruvatkinase Alanine

39 Omvei 2: Fruktose- 1,6- bisfosfatase- 1 og Fosfo- fruktokinase- 1 er omvendt regulert Fosfo-fruktokinase-1 Fruktose-1,6-bifosfatase-1 Omvendt allosterisk regulering ved adenin nukleo(der. PFK- 1 (glykolysen) hemmes av ATP og s(muleres av AMP. FBPase- 1 (glukoneogenesen) hemmes av AMP.

40 Allosterisk regulering av Fosfo- fruktokinase- 1

41 Omvei 2: Fruktose- 2,6- bisfosfat (F26BP) er en potent allosterisk regulator av PFK- 1 og FBPase- 1. Cellulær [F26BP] reguleres raskt av glukagon (- ) og insulin (+). Glukagon øker blodsukkernivået og insulin senker blodsukkernivået. F26BP utøver effekten av glukagon og insulin.

42 Regulering av blodsukker via fruktose 2,6- bisfosfat Glukagon: senker [F26BP] Glykolyse GNG Blodsukker Insulin: øker [F26BP] Glykolyse GNG Blodsukker

43 Hormonell regulering av glykogensyntese og glykogenolyse Stimuleres av insulin Glucose-6fosfatase (i lever) Hexokinase Glykogensyntase Glykogenfosforylase a Stimuleres av glukagon og adrenalin Glukagon senker produksjonen av fruktose 2,6-bifosfat Insulin øker produksjonen av fruktose 2,6-bifosfat

44 Insulin kontroll av glykogensyntese i muskler

45 Anabolske spor: Glykogensyntese Glycogen synthase Glucose-6phosphatase Glycogen phosphorylase Katabolske spor: Glykogenolyse Hexokinase Enzymene FBPase-1 og PFK-1 Økes av Insulin Senkes av Glukagon Glycerol fra TAG omdannes til Glyceraldehyd-3 fosfat Glykoneogenese Glykolyse Pyruvatkinase Alanine Inaktiveres av glukagon i lever

46 Regulering av blodglukosen Lavt blodsukker glukagon Høyt blodsukker insulin Figure Lehninger Principles of Biochemistry, fourth edition, and Figure from Pearson Education, Inc.

47 Virkninger av insulin etter et måltid I: spor som stimuleres av insulin I I I I I I, gjennom økt fettsyresyntese I I I TAG: triacylglycerol; glycerol med tre fettsyrer, også kalt triglycerid Insulin stimulerer opptak av glukose i muskler og fettvev, og omdanning av glukoseoverskudd til glykogen og fett Lehninger, 4th ed

48

49 Virkninger av glukagon ved faste G: spor som stimuleres av glukagon G G G G Glukagon stimulerer syntese og frigjøring av glukose fra levra, og nedbrytning av triacylglyserol fra fettvev

50

51 Motreguleringshormoner ved hypoglykemi (stress): adrenalin, glukagon, kortisol og veksthormon GH øker proteinsyntesen i alle kroppens celler, øker mobilisering av fettsyrer fra fettvev, senker utnyttelsen av glukose. Fra: TEXTBOOK OF DIABETES, PICKUP AND WILLIAMS, 2003

52

53 Metabolisme i lever ved langvarig faste eller i ukontrollert diabetes mellitus (type 1 diabetes) Ketonlegemer: acetoacetat, hydroksybutyrat og aceton

54 Forbruk av ulike energikilder ved trening Fe3 og glykogen ved lav ak(vitet Fe3 og (mer) glykogen ved økende ak(vitet Ca like mye fe3 og glykogen ved høy ak(vitet IdreC og energiomsetning

55

56 Sammendrag Insulin senker blodglukosen ved å øke opptak av glukose i muskler og fettvev (GLUT4) øke glykolysen og glykogensyntesen Glukose stimulerer insulinproduksjon fra beta-celler via ATP-styrte K + og spenningsstyrte Ca 2+ ionekanaler Hormonell regulering av glykolysen og glukoneogenesen utføres av fruktose-2,6-bifosfat Adrenalin og glukagon gir hurtig frigjøring av glukose ved å binde seg til GPCR og indusere intracellulære kaskadeeffekter som stimulerer glukoneogenese og glykogenolyse Motreguleringshormoner for lavt blodsukker: glukagon, adrenalin, kortisol og veksthormon

57 Blodglukose (mmol/l) BLODSUKKER Blodglukose (mmol/l) ,0 10 8,0 7,0 6,0 5,0 4,0 3, Glukosemåling, 5 & 6. november Glukosemåling, 6. november , Tid etter MINUTES glukoseopptak (min) Tid etter glukoseopptak (min) GRUPPE 2 GRUPPE 1 Parti 2 Parti Parti 1 2 Parti 1 Johanne