Reseptorer og hormoner

Transkript

1 Reseptorer og hormoner Ingen normale celler kan leve i fravær av kommunikasjon med sine naboer Kommunikasjonsne7verk styrer vekst, utvikling, differensiering og metabolisme Hvordan kan celler kommunisere med hverandre?

2 Læringsmål IA: Beskrive biologiske membraner, reseptorer og hormoner Chapter 12 and 23 Molecular Biology of the Cell 5th Ed. Chapter 15 Cell Communication Essential Cell Biology 4th Edition Chapter 16 Cell Communication

3 Hva som blir gjennomgå7 Generelle prinsipp for cellesignalisering Fire hovedtyper celle kommunikasjon Signalmolekyler Reseptorer Intracellulære reseptorer G- protein koblede reseptorer Enzymkoblede reseptorer Reguleringsmekanismer Hormoner Hormonreseptorer De vikpgste hormonklassene Endokrine kjertler og hormoner som de produserer

4 Fire kommunikasjonsmåter Autokrin: cellen lager signalmolekyl som virker tilbake på seg selv Ekstracellulære signalmolekyl kan virke over korte og lange avstander

5

6 Ulike celletyper kan respondere forskjellig på samme signalmolekyl Ulik respons pga forskjellige reseptorer eller pga ulike intracellulære signal

7 Signalmolekyler * * *

8 * Signalmolekyler

9 Reseptorer Alle reseptorer er proteiner Molekyler som binder seg spesifikt til reseptorer kalles ligander (signalmolekyler) Konsentrasjonen av ligander er vanligvis svært lave i blod og vevsvæsker (pm-µm) Binding mellom ligand og reseptor er spesifikk og skjer med høy affinitet: [L] + [R] [LR], [L]: Konsentrasjonen av fritt ligand, [R]: konsentrasjonen fri reseptor, [LR]: kons. av ligand-reseptorkompleks K a = [LR] [L] [R] K a : assosiasjonskonstanten ved likevekt. K a er et uttrykk for affiniteten mellom liganden og reseptoren K d = 1/K a K d : dissosiasjonskonstanten er også mye brukt

10 Reseptorer er orest på celleoverflaten, men kan også finnes inne i cella For å kunne signalisere via en intracellulær reseptor må signalmolekylet transporteres over plasmamembranen! Feks gasser (NO) og enkelte hormoner

11 INTRACELLULÆRE RESEPTORER Aktiveres av signalmolekyl som er små nok eller hydrofobe nok til å kunne passere plasmamembranen

12 NO binder og akpverer en intracellulær reseptor (enzym) i målcella Intracellulær cytoplasmatisk reseptor

13 Hvordan virker Viagra? Hvordan virker nitroglycerin?

14 Kjernereseptorer Aktiveres ved intracellulær ligandbinding Aktiveres av steroidhormoner, tyroid hormoner, vitamin A/D Kan også aktiveres av intracellulære metabolitter (feks lipid metabolitter) Er transkripsjonsfaktorer, regulerer mrna syntese Effekten er avhengig av endring i genekspresjon og proteinsyntese- forholdsvis sakte!

15 Kjernereseptorsuperfamilien

16 Primær- og sekundær- respons e7er kjernereseptorakpvering Innen 30 min

17 MEMBRANBUNDNE RESEPTORER

18 Signaloverføring ved membranreseptorer 1. Signalmolekyl bindes til reseptoren 2. Konformasjonsendring av reseptoren 3. Reseptoraktivering 4. Omforming og forsterking av signalet 5. Aktivering av signalproteiner 6. Endring av effektorproteiner Figure Essential Cell Biology ( Garland Science 2010)

19

20 Signaloverføring ved membranreseptorer

21 Fosfatgrupper er vikpg for akpvering av signalproteiner Proteinkinaser setter en fosfatgruppe på serin, threonin eller tyrosin. Figure Essential Cell Biology ( Garland Science 2010)

22 Kontroll av responsen - feedback Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

23 PosiPv feedback Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

24 Kontroll av responsen, negapv feedback og desensipsering Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

25 Tre klasser membranreseptorer Neurotransmittere (acetylcholin) >700 humane GPCRer Lukt, smak og syn avhenger av GPCRer Mange hormoner Kjemokiner... Insulin Vekstfaktorer Mange cytokiner Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

26 G- protein koblede reseptorer (GPCR) Største gruppe celleoverflatereseptorer Går gjennom membranen sju ganger. Ligand binding fører Pl konformasjons endring Enorm diversitet i ligander: proteiner, peppder, derivater av aminosyrer og fe7syrer, lysfoton, lukt/smak molekyler Mange hormoner virker via G- protein koblede reseptorer (Adrenalin,Glukagon,TSH,ACTH,LH,ADH) 1/3 av alle kjente medikamenter virker via GPCR eller på intracellulære signalveier nedstrøms for GPCR Figure and Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

27 Trimere G- proteiner Bundet Pl plasmamembranen Sa7 sammen av tre subenheter: α,β,γ G- proteinet kan være direkte bundet Pl GPCR i uspmulert Plstand, eller bli bundet ved spmulering Ulike typer G- protein for ulike reseptorer: spmulerende, hemmende I uspmulerte celler vil α- enheten være bundet Pl GDP, spmulering fører Pl by7e av GDP med GTP AkPverer målproteiner i plasma- membranen Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

28 AkPvering av G- proteinet α -enheten har GTPaseaktivitet, slik at GTP hurtig blir hydrolysert til GDP igjen. GTP hydrolyse og inaktivering skjer sekunder etter G-prot. aktivering Aktiverer målproteiner (enzym eller ionekanaler) i plasmamebranen Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

29

30 Mange G- proteiner akpverer membranbundne enzym eller ionekanaler Ionekanaler VikPge målenzym for G- proteiner: Adenylyl syklase camp Fosfolipase C Inositol trifosfat Diacylglyserol Ca 2+ Second messengers Sekundære budbringere

31 Figure Essential Cell Biology ( Garland Science 2010)

32 G- protein signalering : adenylyl syklase camp Protein kinase A Inntil 4 enheter unna et forgreiningspunkt PKA kan også gå Pl kjernen

33

34

35 camp brytes raskt ned SyntePsert av adenylyl syklase Degradert av camp fosfodiesterase camp fosfodiesterase er konpnuerlig akpv i cellene Nivået av camp går raskt Plbake, og sørger for hurpg respons Figure Essential Cell Biology ( Garland Science 2010)

36 Tre klasser membranreseptorer Neurotransmittere (acetylcholin) >700 humane GPCRer Lukt, smak og syn Avhenger av GPCRer Mange hormoner Kjemokiner... Insulin Vekstfaktorer Mange cytokiner Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

37 Reseptor tyrosin kinaser er den største gruppa av enzym-koblede reseptorer Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

38 RTK akpveres ore ved dimerisering og autofosforylering Fosforylerte tyrosiner virker som forankringssteder for signalproteiner (opptil 20 ulike) Noen av signalproteinene blir selv fosforylert og sender signalet videre, andre virker bare som rammeverk (hjelper til med å bygge signalkomplekser)

39 VikPge signaltransdusere for RTK Fosfolipase C RAS (monomerisk GTPase) PI3- kinase Schermuly {RT}, Pullamsetti {SS}. Receptor tyrosine kinases in pulmonary hypertension. [Internet].

40 RTK- Ras- MAPK MAPK Økt proliferasjon Økt overlevelse Kreft: 30% av har aktiverende mutasjon i Ras

41 RTK - PI3- kinase - Akt Fosfatidylinositol 3,4,5 trisfosfat PI(3,4,5)P3 Økt overlevelse Cellevekst

42 Insulinreseptoren er en tyrosin kinase α α Insulin β β Reseptoren er en tetramer som består av 2 α og 2 β kjeder Insulin binding til reseptoren gir en konformasjonsendring av reseptoren og aktiverer den Den aktive reseptoren er en kinase som tar fosfatgrupper fra ATP og setter de på tyrosin-enheter i spesifikke proteiner som da kan overføre signalet Gir mange effekter: -økning i glukoseopptaket -glykogensyntese -økt cellevekst

43 PI3K- Akt medierer de metabolske effektene av insulin IRS: insulin reseptor substrat

44

45 Det endokrine system Endokrin: gresk Endon=betyr innenfor, Krinein= frigjøre) Det endokrine system regulerer kroppens funksjoner sammen med nervesystemet Det endokrine systemet reagerer langsommere og virker over lenger Pd enn nervestyrte prosesser Ubalanse i hormonsystemet medfører ore alvorlige fysiske eller psykiske lidelser

46 Det endokrine system Endokrin: gresk Endon=betyr innenfor, Krinein= frigjøre) Alle organer i det endokrine system er kjertler Endokrine kjertler skiller ut hormoner Pl det intercellulære rom som dere7er diffunderer inn i blodbanen Exokrine kjertler skiller ut sine produkter i hulrom (galleblære, talgkjertler.) For at et hormon skal gi en bestemt virkning, må det først binde seg Pl en spesifikk reseptor på eller i den hormonfølsomme cellen

47 Hormoner Definisjon: Hormoner er kjemiske forbindelser som produseres på e7 sted og som virker på et annet sted i kroppen. Hormoner fraktes med blodet (endokrine signaler mellom celler). Hormoner regulerer: 1. Oppre7holdelse av fysiologiske bepngelser som blodtrykk, blodvolum, elektroly7balanse (homeostase) 2. Embryogenese, vekst og utvikling 3. Reproduksjon og seksuell differensiering 4. Metabolisme, som innebærer regulering ved sult, energifordeling, fordøyelse

48 Hormonklasser Membranreseptorer Peptidhormoner Insulin Glukagon Katekolaminhormoner Adrenalin Noradrenalin Karbohydratstoffskiftet Akutt stressrespons Eikosanoider Kontraksjon av glatt muskel Inflammasjon Blodplatefunksjon Smerte Koagulering Intracellulære reseptorer Vitamin D hormon/calcitriol Retinoidhormoner Thyroid/Skjoldbruskkjertelhormoner Thyroksin (T 4 ) Energimetabolismen Triiodothyroksin (T 3 ) Nitrogenoksyd (NO) Ca 2+ -balanse Cellevekst/-overlevelse Differensiering Vasodilator (utvider blodkar) Karbohydrat metabolismen Steroidhormoner Elektrolyttkons. i blod Reproduksjon

49 Hypofysen Skjoldbruskkjertelen Thyroksin (T 4 ) Triiodothyroksin (T 3 ) Biskjoldbruskkjertlene Paratyroidea hormon (PTH) Bukspyttkjertelen Binyrene Insulin Glukagon Adrenalin Noradrenalin Cortisol

50 NegaPv Plbakekobling (feedback inhibipon) Produksjon av endokrine hormoner reguleres ved negativ tilbakekobling Eksempel Insulin: Økt blodsukker stimulerer frigjøring av insulin fra bukspyttkjertelen Insulin øker opptaket av sukker fra blodet Lavt blodsukker hemmer frigivelsen av insulin Negativ tilbakekobling er et allment prinsipp for regulering av endokrine systemer

51 Hypothalamus- hypofyse regulerer hormonproduksjonen fra de endokrine kjertlene Kontrollsenteret (Adrenalin)

52 Hypothalamus og hypofysen Hypotalamus er koordineringssenteret for de endokrine kjertlene Hypofysen ligger dypt inne i basis av hjernen og erforbundet med hypotalamus Hypofysen består av to ulike deler som har forskjellig embryologisk opprinnelse Hypofyseframlappen (adenohypofysen) har struktur som et endokrint organ Hypofysebaklappen (neurohypofysen) har struktur som nervevev Figure 23-9 Lehninger Principles of Biochemistry, fourth edition

53 Hypothalamus- Hypofyse Hypofyse framlapp Framlappen skiller ut: Thyroideastimulerende hormon (TSH) stimulerer skjoldkjertelvekst og hormonproduksjon (thyroxin) Adrenokortikotropt hormon (ACTH) stimulerer binyrebarkvekst og glukokortikoid-produksjon (kortisol) Melanocyttstimulerende hormon (MSH) stimulerer til melaningranulesyntese i hudceller Follikkelstimulerende hormon (FSH) stimulerer kjønnscellevekst og kjønnshormonproduksjon i eggstokker og testikler Luteiniserende hormon (LH) stimulerer til østrogen- (eggstokker) og androgenproduksjon (testikler) Veksthormon (GH) øker: cellens opptak av aminosyrer proteinsyntesen fettnedbrytning blodsukkernivået (ved å senke glukoseopptaket) Prolaktin (PRL) stimulerer til melkekjertelvekst til melkesekresjon etter fødsel

54 Hypothalamus- Hypofyse Hypofyse baklapp Baklappen skiller ut hormoner som er produsert i hypothalamus: Antidiuretisk hormon (ADH) stimulerer nyretubuli til reabsorpsjon av vann (mindre vann i urinen) For lite ADH gir diabetes insipidus; en tilstand der det blir dannet store mengder urin Oxytosin stimulerer til muskelsammentrekninger i livmoren under fødsel og til utskillelse av melk under amming

55 Hypothalamus- Hypofyse Den kombinerte nervøse og endokrine funksjon av hypofysen gjør at den spiller en sentral rolle i reguleringen av mange kroppsfunksjoner Enorm amplifisering: Et lite elektrisk nervesignal til hypothalamus kan amplifiseres til milligram hormon (for eksempel kortisol)

56 Hypothalamus Hypofyse

57 Epifysen (konglekjerte Hypofysen Skjoldbruskkjertelen Thyroksin (T 4 ) Triiodothyroksin (T 3 ) Biskjoldbruskkjertlene Paratyroidea hormon (PTH) Bukspyttkjertelen Binyrene Insulin Glukagon Adrenalin Noradrenalin Cortisol

58 Binyrene Binyrebark og Binyremarg

59 Binyrene Binyrebarken Zona reticularis syntetiserer og skiller ut små mengder kjønnshormoner (androgener) Zona glomerulosa syntetiserer mineralkortikosteroider Viktigst er aldosteron som øker Na + opptaket i nyrene Zona fasciculata syntetiserer glucokortikosteroider kortisol, kortison øker glukoneogenesen og glykogenolysen (øker blodglukose) hemmer også immunsystemets funksjoner

60 Cushings syndrom Før behandling 2 år etter behandling Sykdomsbilde forårsaket av for høye nivå av kortisol. Kan skyldes inntak av glukokortikoider, eller forhøyet produksjon av ACTH fra hypofyseframlappen (skyldes ofte adenocarsinom) eller økt kortisol fra binyrebarken Karakteristisk: måneansikt diabetes infeksjonssykdommer

61 Binyrene Binyremargen Binyremargen skiller ut adrenalin og noradrenalin. Impulser fra det sympatiske nervesystem (aktiveres i krisesituasjoner) stimulerer binyremargen til å skille ut adrenalin/noradrenalin til blodbanen BØØØ! - Hjerteklapp

62 Hypothalamus- hypofyse regulerer hormonproduksjonen fra de endokrine kjertlene Kontrollsenteret (Adrenalin)

63 Hva har dere lært? Fire hovedtyper cellekommunikasjon Signalmolekyler Reseptorer Intracellulære reseptorer Membranreseptorer Ionekanaler G- protein koblede reseptorer Adenylylcyclase- camp- PKA Enzymkoblede reseptorer Ras- MAPK PI3K- Akt Reguleringsmekanismer Hormoner Hormonreseptorer De vikpgste hormonklassene Endokrine kjertler og hormoner som de produserer