Signaler mellom celler: Hormoner og reseptorer

Transkript

1 Signaler mellom celler: Hormoner og reseptorer Forelesning IA, Terje Espevik, IKM Innhold: Oversikt over forskjellige signaler mellom celler Definisjon av et hormon Hormonreseptorer: definisjoner og inndeling De viktigste hormonklassene Feed back mekanismer Hypotalamus/hypofyse og de endokrine organene Noen viktige signalveier som membranreseptorer aktiverer: GPCR, reseptor tyrosin kinaser Forskjelliger typer av signaler mellom celler 1

2 Reseptorer Alle reseptorer er proteiner Molekyler som binder seg spesifikt til reseptorer kalles ligander (signalmolekyler) Konsentrasjonen av ligander er vanligvis svært lave i blod og vevsvæsker (pm-µm) Binding mellom ligand og reseptor er spesifikk og skjer med høy affinitet: [L] + [R] [LR], [L]: Konsentrasjonen av fritt ligand, [R]: konsentrasjonen fri reseptor, [LH]: kons. av ligand-reseptorkompleks K a = [LH] [L] [R] K a : assosiasjonskonstanten ved likevekt. K a er et uttrykk for affiniteten mellom ligandet og reseptoren K d = 1/K a K d : dissosiasjonskonstanten er også mye brukt Reseptorer for signalmolekyler finnes enten på PM eller intracellulært Alle hormoner og vekstfaktorer virker ved å binde seg til spesifikke reseptorer på målcellene Membranreseptorer Reseptorer som sitter i cellemembranen og formidler signal gjennom membranen. (Alle proteinhormoner og noen småmolekylære hormoner) Intracellulære reseptorer Reseptorer som aktiveres inne i cellen av hormoner som diffunderer over plasmamembranen (steroider, thyroxin, vitamin A/D) Lehninger, 4th ed 2

3 Intracellulære reseptorer Steroidhormon reseptorfamilien Steroidhormonreseptorer aktiveres ved intracellulær liganbinding Steroidhormonreseptorer er transkripsjonsfaktorer De regulerer RNA syntese Klassisk definisjon: Hormoner Hormoner er kjemiske forbindelser som produseres på ett sted og som virker på et annet sted i kroppen. Hormoner fraktes med blodet (endokrine signaler mellom celler). Hovedområder for hormonvirkning: 1. Opprettholdelse av fysiologiske betingelser (homeostase) 2. Vekst og utvikling 3. Reproduksjon 4. Metabolisme Sekresjon av hormoner reguleres av negativ tilbakekobling. For at et hormon skal gi en bestemt virkning, må det først binde seg til en spesifikk reseptor på eller i den hormonfølsomme cellen. 3

4 Klasser av hormoner, med noen eksempler: Peptidhormoner Insulin Glukagon Catecholamin hormoner Adrenalin Noradrenalin Eicosanoider (dannes fra arakidonsyre) Prostaglandiner Leukotriener Tromboxaner Steroidhormoner Cortisol Aldosteron Testosteron Østradiol Vitamin D hormon Øker opptak av Ca 2+ fra tarm Kontraksjon av glatt muskel Medierer smerte og inflammasjon Blodplatefunskjon og koagulering Retinoid hormoner cellevekst/-overlevelse og differensiering Thyroid Hormoner Thyroksin (T4) stimulerer energimetabolismen Triiodothyroksin (T3) Nitrogen oxid (NO) Vasodilator (utvider blodkar) Lehninger, 4th ed Det endokrine system Hypotalamus-Hypofyse Noen viktige endokrine organ 4

5 Det endokrine system Det endokrine system regulerer sammen med nervesystemet kroppens funksjoner Det endokrine systemet reagerer langsommere og virker over lenger tid enn nervestyrte prosesser Det endokrine system Alle organer i det endokrine system er kjertler (men ikke alle kjertler hører til det endokrine system) Bare endokrine kjertler hører til dette systemet og de sekreterer hormoner inn til det intercellulære rom som deretter diffunderer inn i blodbanen Exokrine kjertler sekreterer sine produkter inn i hulrom (galleblære, talgkjertler.) 5

6 Negativ tilbakekobling ( feedback ) Produksjon av endokrine hormoner reguleres ved hjelp av negativ tilbakekobling Eksempel Insulin: Økt blodsukker stimulerer frigjøring av Insulin fra bukspyttkjertelen. Insulin øker opptaket av sukker fra blodet lavt blodsukker hemmer frigivelsen av Insulin Negativ tilbakekobling er et allment prinsipp for regulering av endokrine systemer. De viktigste endokrine kjertler Endokrine kjertler Hypothalamus Hypofyse Skjoldbruskkjertler (Thyroidea, Parathyroidea Thymus Bukspyttkjertel (Pancreas) Binyrebark (Adrenal cortex) Binyremarg (Adrenal medulla) Eggstokker (Ovaries) Testikler (Testes) 6

7 Hypothalamus og hypofysen Hypotalamus er koordineringssenteret for de endokrine kjertlene Hypofysen ligger dypt inne i basis av hjerne forbundet med hypotalamus ved hjelp av en stilk. Hypofysen består av to ulike deler som har forskjellig embryologisk opprinnelse Hypofyseframlappen (adenohypofysen) har en struktur som et endokrint organ Hypofysebaklappen (neurohypofysen) har struktur som nervevev Lehninger, 4th ed Hypotalamus-Hypofyse Hypofyse framlapp Framlappen skiller ut hormoner som stimulerer endokrine kjertler til vekst og til syntese av hormoner (trofiske hormoner) F.eks Thyroidea stimulerende hormon (TSH) stimulerer thyroideas vekt og til å sekretere thyroideahormoner (thyroxin) Adrenocorticotropin (ACTH) stimulerer binyrebarken til vekst og til utskillelse av Glucocorticoider (cortisol, cortison) Melanocytt stimulerend hormon (MSH) stimulerer til syntese av melanin granula i hudceller 7

8 Hypotalamus-Hypofyse Hypofyse framlapp Framlappen skiller ut hormoner som stimulerer endokrine kjertler til vekst og til syntese av hormoner (trofiske hormoner) Follikkel stimulerende hormon (FSH) stimulerer til vekst og produksjon av kjønnsceller i eggstokker og testikler Luteniserende hormon (LH) stimulerer til produksjon av østrogener (eggstokker) eller androgener (testikler) Hypotalamus-Hypofyse Hypofyse framlapp Framlappen skiller ut hormoner som stimulerer endokrine kjertler til vekst og til syntese av hormoner (trofiske hormoner) Veksthormon (GH) øker: cellens opptak av aminosyrer proteinsyntesen fettnedbrytning blodsukkernivået (ved å senke glukoseopptaket) Prolaktin (PRL) stimulerer til vekst av melkekjertler og til melkesekresjon etter fødsel 8

9 Hypotalamus-Hypofyse Hypofyse baklapp Baklappen skiller ut: Antidiuretisk hormon (ADH) stimulerer nyretubuli til re-absorpsjon av vann (mindre vann i urinen). For lite ADH gir diabetes insipidus; en tilstand der det blir dannet store mengder urin Oxytosin stimulerer til muskelsammentrekninger i livmoren under fødsel og til utskillelse av melk under amming Hypotalamus-Hypofyse Hypofysen Produksjon av ADH og Oxytosin forgår i Hypotalamus. De blir deretter fraktet ned til Hypofysen og skilt ut til blodbanen derfra (baklapphormoner) Hypotalamus produserer også frigjøringsfaktorer og frigjøringshemmende faktorer som fraktes ned til Hypofysen og regulerer frigjørelse av hormoner fra Hypofyse framlappen 9

10 Hypotalamus-Hypofyse Hypofysen Den kombinerte nervøse og endokrine funksjon av hypofysen gjør at den spiller en sentral rolle i reguleringen av mange kroppsfunksjoner Hypotalamus-hypofyse regulerer hormonproduksjonen fra de endokrine kjertler Kontrollsenteret (Adrenalin) Lehninger, 4th ed 10

11 Binyrene Binyre bark og Binyre marg. Binyrene Binyrebarken Zona reticularis syntetiserer og skiller ut små mengder kjønnshormoner (androgener) Zona glomerulosa syntetiserer mineralcorticosteroider Viktigst er Aldosteron som øker Na + opptaket i nyrene Zona fasciculata sytetiserer glucocorticosteroider (Cortisol og Cortison, Hydrocortison) øker syntesen av sukker. Aminosyrer omdannes til sukker. hemmer også immunsystemets funskjoner 11

12 Cushings syndrom Før behandling 2 år etter behandling Sykdomsbilde forårsaket av overproduksjon av glukokortikoider Skyldes enten forhøyet ACTH produksjon fra hypofseframlappen eller forhøyet kortisolproduskjon fra svulst i binyrebarken Karakteristisk: måneansikt diabetes infeksjonssykdommer H H O HO- -C-C-C-OH H NH Tyrosin + 3 Binyrene Binyremargen HO- HO H H HO- -C-C-N-CH 3 H H Adrenalin Binyremargen skiller ut adrenalin og noradrenalin. Impulser fra det sympatiske nervesystem (aktiveres i krisesituasjoner) stimulerer binyremargen til å skille ut adrenalin/noradrenalin til blodbanen BØØØ! - Hjerteklapp 12

13 Hypotalamus-hypofyse regulerer hormonproduksjonen fra de endokrine kjertler Kontrollsenteret (Adrenalin) Lehninger, 4th ed Aktivering av membranreseptorer og signaloverføring 1. Signalmolekyl bindes til reseptoren 2. Konformasjonsendring av reseptoren 3. Reseptoraktivering 4. Omforming og forsterking av signalet 5. Aktivering av signalproteiner 6. Endring av effektorproteiner 13

14 Molekylære brytere for intracellulære signalkaskader Protein kinaser setter på en fosfatgruppe på serin, threonin eller tyrosin. Tre klasser av membranreseptorer Neurotransmitters >700 GPCRs in humans Smell, taste and sight depend on GPCRs, Many hormones, Chemokines... Insulin Growth factors Many cytokines 14

15 G-protein koblede reseptorer Bindingsted for hormonet Hormoner som virker via G-koblede reseptorer Adrenalin Glukagon G-protein Er festet til innsida av plasmamembranen TSH ACTH LH ADH Aktivering av G- proteinet 15

16 Activation of a G protein by an activated GPCR Production of camp can alter gene transcription 16

17 Effekter som aktivert G-protein reseptor setter i gang CREB: cyclic AMP response element binding Det finnes flere klasser av G α -proteiner G sα : stimulerer frigjøring av camp G iα : hemmer frigjøring av camp G qα : stimulerer frigjøringa av inositol-3-fosfat og diacylglycerol Gjenkjenning av lukter (Olfactory receptors). Økning i camp medieres av G olf som fører til åpning av camp styrte Na + kanaler og depolarisering av neuroner som har reseptorer for lukter Rhodopsin på staver i retina er GPCR som gjenkjenner fotoner. Rhodopsin aktivering fører til aktivering av en cgmp fosfodiesterase via G t. Senking av cgmp nivået åpner en cgmp-følsom kation kanal som gir hyperpolarisering på stav cellen. membrane Table 15-3 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) 17

18 Tre klasser av membranreseptorer Neurotransmitters >700 GPCRs in humans Smell, taste and sight depend on GPCRs, Many hormones, Chemokines... Insulin Growth factors Many cytokines Reseptor tyrosine kinaser Vekstfaktorer er ligander Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) 18

19 Insulinreseptoren er en tyrosin kinase. α Insulin α β β Insulin binder seg til en reseptor på plasmamebranen Insulin gir en konformasjonsendring av reseptorer og aktiverer den Den aktive reseptoren er kinaser som tar fosfatgrupper fra ATP og setter de på Tyr enheter i proteiner som da kan overføre signalet Gir mange effekter: -syntese av glykogen -økning I glukoseopptaket -økt cellevekst Insulinreseptoren er en tyrosin kinase. Fosforylering = signal GTP binding = signal GTP kløyving = signal av Fosforyleringskasakde = signalforsterking 19

20 Sammendrag Typer av signaler mellom celler Reseptorer: definisjon; de to hovedtypene Hormoner: definisjon og inndeling i klasser Det endokrine system: hypotalamus/ hypofyse og de endokrine organ Signaloverføring fra membranreseptorer GPCR (adrenalin og glukagon) Enzymkoblete reseptorer (insulin) 20