Idiopatisk, autoimmun og pseudohypoparathyroidisme. Overlege Kari Lima Endokrinologisk avdeling Akershus Universitetssykehus

Transkript

1 Idiopatisk, autoimmun og pseudohypoparathyroidisme Overlege Kari Lima Endokrinologisk avdeling Akershus Universitetssykehus 1

2 Hva regulerer kalsium? Calsium sensing reseptor CaSR Parathyroideahormon PTH PTH reseptoren Aktivt Vitamin D Fritt Kalsium Fosfat Calcitonin Via feedback Magnesium 2

3 Magnesium (Mg) Mg påvirker CaSR. Lav Mg fører til redusert utskillelse av PTH og redusert vevsrespons av PTH. Høy Mg fører til redusert PTH utskillelse. Referanseverdi: Mg 0,71-0,94 mmol/l 3

4 Parathyroidea hormon - PTH NEJM 2008; 359:

5 Hypoparathyroidisme Etter halskirurgi: thyroidektomi parathyroidektomi Etter strålebehandling på halsen. Avleiring eller innvekst i parathyroidea (spesielt jern, metastaser) Magnesiummangel Idiopatisk hypoparathyroidisme (ingen påviselig årsak/ikke utredet) Genetiske årsaker til medfødte små kjertler (22q11.2 DS og andre) Autoimmun ødeleggelse (autoimmun polyendokrin svikt type I) Aktiverende feil i CaSR (autosomal dominant hypokalsemi) Pseudohypoparathyroidisme (PTH resistens) type I (a-c) og type II. Antistoffer mot CaSR (som stimulerer) 5

6 Genetiske årsaker Isolert hypoparatyroidisme Sporadiske eller familiære former Mutasjoner i transkripsjonsfaktorer som kontrollerer utviklingen av paratyroidea-kjertlene og i genet for PTH. Autosomalt eller X-bundet. Hypoparatyroidisme som del av et syndrom DiGeorge syndrom (22q11.2 DS), CHARGE, HDR (hypoparathyroidism-deafness-renal dysplasia), Sanjad-Sakati og Kenny-Caffey syndrom, mitokondriesykdommer) 6

7 Neonatal (nyfødte) hypokalsemi Tidlig (Innen timer) For tidlig fødte eller de med lav fødselsvekt DiGeorge syndrom (22q11.2 DS) Barn av mødre med høyt kalsium Hos nyfødte varierer symptomene fra irritabilitet og sitringer, slapphet og ernæringsvansker til kramper og pustestopp. Ved 1 måneds alder Lavt magnesium med påfølgende lav kalsium 7

8 Genetiske årsaker HP trenger ikke starte ved fødselen. Stor variasjon i klinikk 8

9 Feil i CaSR Brown. HORMONES 2002, 1(1):10-21 Det er påvist over 40 mutasjoner/forandringer, de fleste gir høyt kalsium. CaSR finnes i nyrer, thyroidea, bein, tarm, hjernen, hypofysen, magesekken, bryst, eggstokker 9

10 Norsk familie med 15 affiserte De får lav kalsium, høy fosfat, lav magnesium, lav PTH, høy kalsium i urinen. 10

11 Autosomal dominant hypokalsemi Stor variasjon i klinikk Lienhardt A et al. JCEM 2001;86:

12 22q11.2 delesjons syndrom Angelo DiGeorge, DiGeorge syndrom Immunsvikt pga manglende tymus og lavt kalsium pga manglende paratyroidakjertler og medfødte hjertefeil Robert Shprintzen, Velocardiofacialt syndrom. Et syndrom med spesielt utseende, nasal tale og medfødte hjertefeil. 12

13 22q11.2 delesjons syndromet Tidlig på 1990`tallet: Samme genetiske defekt. Det mangler en bit (delesjon) av bånd 11.2 på den lange (q) armen på kromosom 22. Insidensen er ~ 1 per 4000 levende fødte Den vanligste mikro-delesjonen hos mennesker 13

14 Hypoparathyroidismen ved 22q11.2 DS 50-60% har neonatal hypokalsemi Er HP vedvarende fra fødselen? Kommer HP tilbake senere? Gir HP symptomer? Har HP autoimmun årsak? 14

15 59 pasienter 28 pasienter (47%) hadde forstyrrelse i kalsium balansen 15 (25%) neonatal hypokalsemi, bare 2 av dem persisterende 14 (24%) pasienter hadde hypoparathyroidisme ved us. Bare 3 hadde symptomer. 7 av 13 (54%) over 15 år hadde hypoparathyroidisme. 15

16 Årsaken til testing for 22q11.2 DS Hjertefeil (n=27) Utseende (n=3) Gjentatte infeksjoner (n=2) Talevansker (n= 15) Lærevansker (n=2) Blanding (n=2) Hypoparathyroidisme (n=4) Familie medlem (n=5) Fødsel Alder ved diagnose (år) En pasient ( ), to ( ), fire ( ) fem ( ) tjue ( ). Median alder ved diagnose var 4 år, de var mellom 0-51 år. Blanding: en pasient hadde muskulær VSD, åpen gane spalte, brokk og gjentatte infeksjoner, en pasient hadde forsinket utvikling, mental retardasjon, skoliose og forbigående neonatal hypokalsemi. 16

17 Autoimmun polyendokrin svikt type I Resessivt arvelig Mutasjon i et gen i thymus (Autoimmun regulator genet) Presenterer antigener for å utvikle toleranse Antistoffer mot intracellulære enzymer som 21 hydroxylase i binyrene og interferon omega NALP5 i parathyroidea 17

18 APS 1 hypoparathyroidism 18

19 Autoimmun hypoparathyroidisme NALP5 Antistoffer mot CaSR 19

20 APS I Ekstra krevende å behandle Ofte helt manglende PTH Cortison inhiberer 1α-hydroksylase (i nyrene), inhiberer absorpsjonen fra tarmen og hemmer osteoklastene. Soppmidler (ketogonazol) påvirker 25 hydroksyleringen av vitamin D 20

21 Nycoplus vitamin D Cholecalciferol Afi-D2-forte Ergokalsiferol Etalpha Alfacalcidiol 1α(OH)D 3 Rocaltrol Calcitriol Vi gir billige forløpere ved ren Vitamin D mangel. Ved hypoparathyroidisme må vi gi medikamenter som er ferdig 1 hydroksylert. 21

22 Vitamin D behandling Etalpha Alfacalcidiol, 1α(OH) 3 Virketid 3-5 døgn Dosering 1 ug til 4 ug Omdannes fullstendig og raskt i leveren til 1,25(OH) 2 D3 Rocaltrol Calcitriol, 1,25(OH) 2 D3 Virketid 3-5 døgn og virker raskt Dosering 0,5 ug til 2 ug Påvirkes ikke av medikamenter som hindrer 25-hydroksyleringen. Mer potent, krever tettere oppfølging 22

23 Det er påvist antistoffer mot CaSR 23

24 Pseudohypoparatyroidisme Pasientene har høy PTH og lav kalsium, PTH virker ikke 24

25 PTH reseptoren The nature of ligand-receptor interactions differs for the two hormones and sets in motion two distinct series of events. (a) A newly discovered path of PTH activation of PTHR. PTH activates PTHR in a two-step process. The hormone binds to and stabilizes the R o conformation of PTHR, which in turn locks PTH (or PTH-like analogs) into the PTHR. G protein is switched on by the PTH PTHR complex, leading to adenylyl cyclase activation and production of cyclic AMP. The tightly bound PTH PTHR G protein complex moves intracellularly to an early endosome location and continues to generate camp. Sustained camp production may be responsible for the ultimate actions of PTH, namely, stimulation of bone resorption over bone formation, and increasing blood calcium levels. Nature Chemical Biology 5, (2009) 25

26 Pseudohypoparathyroidisme Endeorgan resistens til PTH Lav kalsium, høy fosfat og høy PTH Feil i G protein (Gsα) aktiviteten Andre G protein koblede reseptorer påvirkes også som TSH reseptoren (stoffskiftet). 26

27 Pseudohypoparathyroidisme type Ia Arves fra mor. I proxmale tubuli nyrene finnes bare Gsα fra mor. TSH reseptoren rammes også, så de fleste har også lavt stoffskifte. Spesielt utseende med kortvoksthet, rundt ansikt, forkalkninger i huden, forsinket utvikling. Beinaffeksjon som primær hyperparathyroidisme pga høy PTH. 27

28 Fig 2 Albright s hereditary osteodystrophy. Fig 2 Albright s hereditary osteodystrophy. Abnormalities of skeletal development are seen in some patients with pseudohypoparathyroidism. The images show shortening of the metacarpal bones that can occur in patients with Albright s syndrome or in patients without abnormalities of calcium or parathyroid hormone (pseudopseudohypoparathyroidism). Cooper M S, Gittoes N J L BMJ 2008;336: by British Medical Journal Publishing Group 28

29 Psudohypoparathyroidisme type Ib PTH resistens bare i nyrene. Arves fra mor. De har ikke beinaffeksjon. 29

30 Psedohypoparathyyroidisme type 1c Defekt kobling av G protein til PTH reseptoren. G protein kan stimulere adenyl cyclase, men stimuleres ikke av PTH. Arter seg som type 1a. 30

31 Pseudohypoparathyroidisme type II De har ikke beinforandringer. Kjenner ikke mekanismen helt. 31

32 Videre utredning Familieanamnese Urin kalsium Gentesting: 22q11.2 delesjon, antistoffer mot interferon omega før evt AIRE mutasjon undersøkelse, CaSR gensekvensering Andre gener: Gensekvensering GATA 3 eller CHD7 genet, evt Glial Cells Missing B (GCMB), GCM2, SOX3. 32

33 HP med kjente gendefekter Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 26, No. 10, October 2011, pp

34 Takk for oppmerksomheten 34

35 Referansesenteret for 22q11.2 DS Vi ønsker å øke kunnskapen om 22q11.2 DS blant alle involverte spesialister, så diagnosen kan stilles tidligere og personene som rammes kan få en bedre og mer systematisk oppfølging. Nasjonale retningslinjer for oppfølging av disse pasientene ble utgitt 6/2011 ( for_oppfølging_ved_velocardiofacialt_syndrom_812844) Det er opprettet et referansesenter for 22q11.2 DS på Barneklinikken på Rikshospitalet ( Søknad sendes til Professor Tore G. Abrahamsen eller Torstein Øverland. 35