(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 231339 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 401/12 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61P 3/00 (06.01) A61P 3/04 (06.01) A61P 3/06 (06.01) A61P 3/ (06.01) A61P 9/ (06.01) A61P 9/12 (06.01) A61P 19/08 (06.01) A61P 2/02 (06.01) A61P 2/28 (06.01) A61P 31/00 (06.01) A61P 3/00 (06.01) C07D 401/14 (06.01) C07D 413/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.04.22 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet 12.12.19 (86) Europeisk søknadsnr 09790426.2 (86) Europeisk innleveringsdag 09.07.1 (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato 11.04.27 () Prioritet 08.07.16, US, 88 P 08.07.16, US, 860 P 08.07.16, US, 869 P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR (73) Innehaver Bristol-Myers Squibb Company, Route 6 and Province Line Road, Princeton, NJ 0843-4000, USA (72) Oppfinner WACKER, Dean, A., C/o Bristol-Myers Squibb Co.311 Pennington-rocky Hill Road, Pennington, NJ 0834, USA ROSSI, Karen, A., C/o Bristol-Myers Squibb Co.311 Pennington-Rocky Hill Road, Pennington, NJ 0834, USA WANG, Ying, C/o Bristol-Myers Squibb Co.311 Pennington-Rocky Hill Road, Pennington, NJ 0834, USA WU, Gang, C/o Bristol-Myers Squibb Co.311 Pennington-Rocky Hill Road, Pennington, NJ 0834, USA (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Pyridon- og pyridazonanaloger som GPR119 modulatorer (6) Anførte publikasjoner WO-A-0/007647 WO-A-0/00768 WO-A-0/121121 WO-A-06/083491 WO-A-07/003961 WO-A-09/01227 WO-A-09/012277 B1
1 1 2 3 Beskrivelse OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye pyridon- og pyridazonforbindelser og analoger, som er modulatorer av den GPR119 G protein-koplede reseptoren, sammensetninger inneholdende dem og fremgangsmåter for anvendelse av dem, for eksempel, for forhindringen og/eller behandlingen av sykdommer eller lidelser assosiert med aktiviteten av den GPR119 G protein-koplede reseptoren, f.eks. diabetes og obesitet. BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN Diabetes mellitus er en alvorlig sykdom som rammer over 0 millioner mennesker over hele verden. I de forente stater er det mer enn 12 millioner diabetikere, og 600.000 nye tilfeller diagnostiseres hvert år. Diabetes mellitus er et diagnostisk begrep for en gruppe lidelser kjennetegnet ved abnormal glukosehomeostase som resulterer i forhøyet blodsukker. Det er mange typer diabetes, men de to vanligste er Type 1 (også referert til som insulin-avhengig diabetes mellitus eller IDDM) og Type 2 (også referert til som ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus eller NIDDM). Etiologien for de forskjellige diabetestypene er ikke den samme; alle med diabetes har imidlertid to ting felles: overproduksjon av glukose ved leveren og liten eller ingen evne til å flytte glukose ut av blodet inn i cellene hvor det blir kroppens primære brensel. Mennesker som ikke har diabetes er avhengige av at insulin, et hormon dannet i bukspyttkjertelen, skal flytte glukose fra blodet inn i cellene i kroppen. Imidlertid, mennesker som har diabetes produserer enten ikke insulin eller kan ikke effektivt bruke insulinet de produserer; derfor kan de ikke flytte glukose inn i cellene sine. Glukose akkumuleres i blodet og danner en tilstand kalt hyperglykemi, og kan over tid forårsake alvorlige helseproblemer. Diabetes er et syndrom med innbyrdes sammenhengende metabolske, vaskulære og nevropatiske komponenter. Det metabolske syndrom, generelt kjennetegnet ved hyperglykemi, omfatter endringer i karbohydrat-, fett- og proteinmetabolisme forårsaket av fraværende eller markert redusert insulinutskillelse og/eller ineffektiv insulinvirkning. Det vaskulære syndrom består av abnormaliteter i blodkarene som fører til kardiovaskulære, retinale og renale komplikasjoner. Abnormaliteter i de perifere og autonome nervesystemer er også del av det diabetiske syndrom. Diabetes har også blitt implisert i utviklingen av nyresykdom, øyesykdommer og nervesystemproblemer. Nyresykdom, også kalt nefropati, forekommer når nyrens "filtermekanisme" blir skadet og protein lekker inn i urin i for store mengder og nyren til slutt svikter. Diabetes er også en ledende årsak til skade til netthinnen ved det bakre øyet og øker risiko for katarakter og glaukom. Til slutt er diabetes assosiert med nerveskade, spesielt i bena og føttene, som forstyrrer evnen til å føle smerte og bidrar til alvorlige
2 1 2 3 infeksjoner. Alt tatt i betraktning er diabeteskomplikasjoner én av nasjonens ledende dødsårsaker. Mange mennesker med NIDDM har en stillesittende livsstil og er overvektige; de veier omtrent % mer enn den anbefalte vekten for deres høyde og kroppsbygning. Obesitet er dessuten kjennetegnet ved hyperinsulinemi og insulinresistens, et trekk som deles med NIDDM, hypertensjon og aterosklerose. Obesitet som er resultatet av en ubalanse mellom kaloriinntak og energiforbruk, er svært korrelert med insulinresistens og diabetes i forsøksdyr og menneske. De molekylære mekanismene som er involvert i obesitet-diabetes syndromer er imidlertid ikke klar. I løpet av tidlig utvikling av obesitet, balanserer øket insulinutskillelse insulinresistens og beskytter pasienter mot hyperglykemi (Le Stunff et al., Diabetes, 43:696-702 (1989)). Over tid svekkes imidlertid β-celle funksjon og ikke-insulinavhengig diabetes utvikles hos omkring % av den overvektige befolkningen (Pederson, P., Diab. Metab. Rev., :0-09 (1989)) og (Brancati, F.L. et al., Arch. Intern. Med., 19:97-963 (1999)). Gitt dens høye prevalensen i moderne samfunn, har obesitet således blitt den ledende risikofaktor for NIDDM (Hill, J.O. et al., Science, 280:1371-1374 (1998)). Faktorene som predisponerer en fraksjon av pasienter for endring av insulinutskillelse som respons til fettakkumulering forblir imidlertid ukjent. De vanligste sykdommene med obesitet er kardiovaskulær sykdom (spesielt hypertensjon), diabetes (obesitet forverrer utviklingen av diabetes), galleblæresykdom (spesielt kreft) og reproduksjonssykdommer. Forskning har vist at selv en moderat reduksjon i kroppsvekt kan tilsvare en signifikant reduksjon i risikoen for utvikling av koronar hjertesykdom. Obesitet øker også risikoen for å utvikle kardiovaskulære sykdommer betydelig. Koronar insuffisiens, ateromatøs sykdom og hjerteinsuffisiens er i den fremste linje av de kardiovaskulære komplikasjonene indusert ved obesitet. Det er estimert at hvis hele befolkningen hadde en ideell vekt, ville risikoen for koronar insuffisiens avta med 2 % og risikoen for hjerteinsuffisiens og for cerebrale vaskulære ulykker med 3 %. Forekomsten av koronare sykdommer blir doblet i subjekter med mindre enn 0 års alder som er % overvektige. Diabetespasienten står foran en % redusert levetid. Etter 4 års alder, er det omkring tre ganger mer sannsynlig at mennesker med diabetes enn mennesker uten diabetes har signifikant hjertesykdom og opp til fem ganger mer sannsynlig å få et slag. Disse funnene fremhever de innbyrdes forholdene mellom risikofaktorer for NIDDM, obesitet og koronar hjertesykdom så vel som den potensielle verdien av en integrert tilnærmelse som involverer behandlingen av både obesitet og diabetes (Perry, I.J. et al., BMJ, 3:60-64 (199)). Type 2 diabetes resulterer fra det progressive tap av pankreatisk β-cellefunksjon i nærværet av insulinresistens, som fører til en total reduksjon i insulinproduksjon (Prentki, M. et al., "Islet failure in type 2 diabetes", J. Clin. Invest., 116:1802-1812 (06)). β- celler er celletypen som lagrer og frigir insulin som respons til en forhøyelse i
3 1 2 3 plasmaglukose eller som respons til hormonelle signaler fra tarmen etter inntaket av mat. Bevis foreslår at i type 2 diabetikere overstiger raten av β-celle celledød (apoptose) den for ny β-celleutvikling, som gir et totalt tap av β-celletall (Butler, A.E. et al., "β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes", Diabetes, 2:2-1 (03)). β-celleapoptose kan oppstå fra vedvarende forhøyelser i plasmaglukosenivåer (glukotoksisitet) og/eller plasmalipidnivåer (lipotoksisitet). G-proteinkoplede reseptorer (GPCRer) uttrykt på β-celler er kjent for å modulere frigivelsen av insulin som respons til endringer i plasmaglukosenivåer (Ahren, B., "Autonomic regulation of islet hormone secretion - Implications for health and disease", Diabetologia, 43:393-4 (03)). De GPCRene spesifikt koplet til forhøyelsen av camp via G s alfa underenheten av G-protein, har blitt vist å forbedre glukose-stimulert insulinfrigivelse fra β-celler. Cykliske AMP-stimulerende GPCRer på β-celler inkluderer de GLP-1, GIP, β2-adrenerge reseptorene og GPR119. Økning av camp konsentrasjon i β-celler er kjent for å føre til aktiveringen av PKA som er tenkt å forhindre åpningen av kaliumkanaler på overflaten av β-cellen. Reduksjonen i K + utstrømning depolariserer β- cellen og fører til en innstrømning av Ca ++ som fremmer frigivelsen av insulin. GPR119 (f.eks. human GPR119, GENBANK aksesjonsnr. AAP7212 og alleler derav; f.eks. muse GPR119, GENBANK aksesjonsnr. AY288423 og alleler derav) er en GPCR lokalisert ved kromosomposisjon Xp26.1 (Fredricksson, R. et al., "Seven evolutionarily conserved human rhodopsin G protein-coupled receptors lacking close relatives", FEBS Lett., 4:381-388 (03)). Reseptoren er koplet til Gs og gir, når den blir stimulert, en forhøyelse i camp i en rekke celletyper inkludert β-celle-avledede insulinomaer (Soga, T. et al., "Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor", Biochem. Biophys. Res. Comm., 326:744-71 (0), internasjonale patentsøknader WO 04/06380, WO 04/076413, WO 0/007647, WO 0/00768, WO 0/121121, WO 06/083491 og EP 133861). Reseptoren har blitt vist å være lokalisert til β-cellene av bukspyttkjertelen i en rekke arter så vel som i spesifikke celletyper i den gastrointestinale kanalen. Aktivering av GPR119, med agonistligander så som lysofosfatidylkolin, gir en glukoseavhengig økning i insulinutskillelse fra primære muse-øyer og ulike insulinomacellelinjer så som NIT-1 og HIT-T1 (Soga, T. et al., "Lysophosphatidylcholine enhances glucosedependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor", Biochem. Biophys. Res. Comm., 326:744-71 (0); Chu, Z.L. et al., "A role for β-cell-expressed GPR119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release", Endocrinology, doi:.12/ en.06-1608 (07)). Når aktivatorer av GPR119 blir administrert til enten normale mus eller mus som har anlegg for diabetes på grunn av genetisk mutasjon, før en oral glukosetoleransetest, blir det observert forbedringer i glukosetoleranse. En kortvarig økning i plasma glukagonlignende peptid-1 og plasma insulinnivåer blir også observert i disse behandlede dyrene
4 (Chu, Z.L. et al., "A role for β-cell-expressed GPR119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release", Endocrinology, doi:.12/ en.06-1608 (07)). I tillegg til virkninger på plasmaglukosenivåer, har GPR119 aktivatorer også blitt bevist å produsere reduksjoner i akutt matinntak og å redusere kroppsvekt i rotter etter kronisk administrasjon (Overton, H.A. et al., "Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoyletanolamide and its use in the discovery of small-molekyl hypophagic midler", Cell Metabolism, 3:167-17 (06), og internasjonale patentsøknader WO 0/007647 og WO 0/00768). WO 07/003961 viser GPCR agonister som er nyttige for den profylaktiske eller terapeutiske behandlingen av obesitet og diabetes. OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN I samsvar med foreliggende oppfinnelse, blir det tilveiebrakt forbindelser som har den generelle struktur ifølge formel I: 1 2 eller en enantiomer, en diastereomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori Z, R 1, R 2, R 21, T 1, T 2, T 3 og T 4 er definert under. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse modulerer aktiviteten av G proteinkoplede reseptorer. Fortrinnsvis modulerer forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse aktiviteten av den GPR119 G protein-koplede reseptoren ("GPR119"). Følgelig kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bli brukt i behandlingen av flere sykdommer eller lidelser assosiert med GPCR119, så som diabetes og relaterte tilstander, mikrovaskulære komplikasjoner assosiert med diabetes, de makrovaskulære komplikasjoner assosiert med diabetes, kardiovaskulære sykdommer, metabolsk syndrom og dens komponent tilstander, obesitet og andre onder. Eksempler på sykdommer eller lidelser assosiert med moduleringen av den GPR119 G protein-koplede reseptoren som kan bli forhindret, modulert eller behandlet i henhold til foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, diabetes, hyperglykemi, svekket glukosetoleranse, insulinresistens, hyperinsulinemi, retinopati, nevropati, nefropati, forsinket sårhelbredelse, aterosklerose og dens følgesykdommer, abnormal hjertefunksjon, myokardial iskemi, slag, metabolsk syndrom, hypertensjon, obesitet, dislipidemi, dyslipidemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, lavt HDL, høyt LDL, ikke-hjerte iskemi, infeksjon, kreft, vaskulær restenose, pankreatitt, nevrodegenerativ sykdom, lipidlidelser,
1 2 kognitiv svekkelse og demens, bensykdom, HIV-protease-assosiert lipodystrofi og glaukom. I tillegg omhandler foreliggende oppfinnelse et formulert produkt hvori den valgte formuleringen blir dannet ved anvendelse av en forbindelse med formel I som den eneste aktive ingrediensen eller ved å kombinere (a) en forbindelse med formel I (ved anvendelse av en hvilken som helst av forbindelsesutførelsesformene listet heri) og (b) en ytterligere aktiv ingrediens, for eksempel, dipeptidyl peptidase-iv (DPP4) inhibitor (for eksempel et medlem valgt fra saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin og alogliptin). I et annet aspekt sørger derfor foreliggende oppfinnelse for forbindelser med formel I, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike forbindelser, og for fremgangsmåter for anvendelse av slike forbindelser. Spesielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, alene eller i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse i et annet aspekt en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i en fremgangsmåte for å forhindre, modulere eller behandle progresjonen eller begynnelsen av sykdommer eller lidelser assosiert med aktiviteten av den GPR119 G protein-koplede reseptoren, så som definert over og senere heri, hvori en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel 1 blir administrert til en mammalsk, dvs., human, pasient med behov for behandling. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli brukt alene, i kombinasjon med andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, eller i kombinasjon med ett eller flere andre middel(er). Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i en fremgangsmåte for å forhindre, modulere eller behandle sykdommene som definert over og senere heri, hvori en terapeutisk effektiv mengde av en kombinasjon av en forbindelse med formel I og en annen forbindelse med formel I og/eller minst én annen type terapeutisk middel, blir administrert til en mammalsk, dvs., human, pasient med behov for behandling. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN I det første aspektet av foreliggende oppfinnelse, er det tilveiebrakt forbindelser med formel I:
6 1 2 I den første utførelsesformen av det første aspektet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I, eller en enantiomer, en diastereomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: Z er CH eller N; R 1 er aryl, arylalkyl eller heteroaryl, enhver av disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R 2 er cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, -S(O) 2 R, -C(=O)NR 3 R, -C(=O)R eller -C(=O)OR, hvori cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterocyklyl hver kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R 3 er hydrogen, alkyl, alkoksy, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl, hvori heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver kan inneholde 1-4 heteroatomer valgt fra N, O og S; R er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocyklyl, hver av disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R 6 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, aryl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, - P(O) 3 H 2, -C(=O)NR 9 R 9, -NR 9 R 9, -S(O) 2 NR 9 R 9, -NR 9 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 9 S(O) 2 R 9, -S(O) 2 NR 9 C(=O)OR 9, -S(O) 2 NR 9 C(=O)NR 9 R 9, -C(=O)NR 9 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R, -NR 9 C(=O)H, -NR 9 C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=NR 14 )NR 9 R 9, -NHC(=NR 14 )NR 14 R 14, -S(=O)R, -S(O) 2 R, =O, -NR 9 C(=O)OR 8 og -NR 9 S(O 2 )R 8, hvori alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver kan være eventuelt substituert med 0- R 9a ; R 8 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra gruppen bestående av alkyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocyklyl, hver av disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 8a -er; R 8a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14,
7 1 2 3 -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -S(O) 3 H, -P(O) 3 H 2, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF3, -C(=O)NR 14 S(O) 2 R 14, -S(O) 2 NR 14 C(=O)OR 14, -S(O) 2 NR 14 C(=O)NR 14 R 14, -C(=O)NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -C(=NR 14 )NR 14 R 14, -NHC(=NR 14 )NR 14 R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, =O, -NR 14 C(=O)OR 14 og -NR 14 S(O 2 )R 14 ; R 9 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, hvori alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver kan være eventuelt substituert med 0- R 8a, og heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver inneholder 1-4 heteroatomer valgt fra N, O og S; R 9a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -S(O) 3 H, -P(O) 3 H 2, -C(=O)NR 14 R 14, - NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 14 S(O) 2 R, -S(O)NR 14 C(=O)OR, -S(O) 2 NR 14 C(=O)NR 14 R 14, -C(=O)NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -C(=NR 14 )NR 14 R 14, -NHC(=NR 14 )NR 14 R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, -NR 14 C(=O)OR 14, -NR 14 S(O 2 )R 14, =O og arylalkyl; R ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, hvori cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver kan være eventuelt substituert med 0-3 R a, og heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver inneholder 1-4 heteroatomer valgt fra N, O og S; R a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, - OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -S(O) 3 H, -P(O) 3 H 2, -C(=O)NR 14 R 14, - NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 14 S(O) 2 R 9, -S(O) 2 NR 14 C(=O)OR 9, -S(O) 2 NR 14 C(=O)NR 14 R 14, -C(=O)NR 14 S(O) 2 CF 3. -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -C(=NR 14 )NR 14 R 14, -NHC(=NR 14 )NR 14 R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, -NR 14 C(=O)OR 14, -NR 14 S(O 2 )R 14 og arylalkyl; R 14 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocyklyl; R 21 er hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroksyalkyl, aryl, cykloalkyl, halo, -CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -OCF 3, -OCHF 2, -OR, -OH, -C(=O)NR 9 R 9, -C(=O)R eller -OC(=O)R ;
8 1 2 T 1 er hydrogen, halo, alkyl, aryl, alkenyl eller alkynyl, hvori alkyl, aryl, alkenyl og alkynyl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; T 2 er hydrogen, alkyl, aryl, alkenyl eller alkynyl, hvori alkyl, aryl, alkenyl og alkynyl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; T 3 er hydrogen, alkyl, aryl, alkenyl eller alkynyl, hvori alkyl, aryl, alkenyl og alkynyl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; og T 4 er hydrogen, halo, alkyl, aryl, alkenyl eller alkynyl, hvori alkyl, aryl, alkenyl og alkynyl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; forutsatt at når Z er CH og R 1 er en - til 6-leddet aryl eller heteroaryl, kan T 1, T 2, T 3, og T 4 ikke alle være hydrogen. Begrepene "Formel I" og alle utførelsesformer derav skal inkludere enantiomerer, diastereomerer, solvater og salter derav (spesielt enantiomerer, diastereomerer og farmasøytisk akseptable salter derav). I en andre utførelsesform av det første aspektet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I, eller en enantiomer, en diastereomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R 1 er en - eller 6-leddet aryl, en - eller 6- leddet arylalkyl eller en - til -leddet heteroaryl, enhver av disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er. I en tredje utførelsesform av det første aspektet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I, eller en enantiomer, en diastereomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R 1 er en - eller 6-leddet aryl eller en - til - leddet heteroaryl, begge disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er. I en fjerde utførelsesform av det første aspektet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I, eller en enantiomer, en diastereomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R 1 er 9-leddet bicyklisk heteroaryl, som kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er. I en femte utførelsesform av det første aspektet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I, eller en enantiomer, en diastereomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori forbindelsen med formel I er en forbindelse med formel II(y):
9 hvori Z, R 1, R 2, R 21, T 3 og T 4 er definert som fremlagt over. I en sjette utførelsesform av det første aspektet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I, eller en enantiomer, en diastereomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori forbindelsen med formel I er en forbindelse med formel II(z): 1 2 hvori Z, R 1, R 2, og R 21 er definert som fremlagt over. I en syvende utførelsesform av det første aspektet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I, eller en enantiomer, en diastereomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: Z er CH eller N; R 1 er aryl, arylalkyl eller heteroaryl, enhver av disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R 2 er cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, -S(O) 2 R, -C(=O)R eller -C(=O)OR hvori cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterocyklyl hver kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R er alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocyklyl, hver av disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R 6 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, aryl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -OCF 3, -OCHF 2, -OR, -OH, -SH, -SR, -S(O) 3 H, -P(O) 3 H 2, -C(=O)NR 9 R 9, -NR 9 R 9, -S(O) 2 NR 9 R 9, -NR 9 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 9 S(O) 2 R 9, -S(O) 2 NR 9 C(=O)OR 9, -S(O) 2 NR 9 C(=O)NR 9 R 9, -C(=O)NR 9 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R, -NR 9 C(=O)H, -NR 9 C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=NR 14 )NR 9 R 9, -NHC(=NR 14 )NR 14 R 14, -S(=O)R, -S(O) 2 R og =O, hvori alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver kan være eventuelt substituert med 0- R 9a ; R 8a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -S(O) 3 H, -P(O) 3 H 2,
1 2 3 -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 14 S(O) 2 R 14, -S(O) 2 NR 14 C(=O)OR 14, -S(O) 2 NR 14 C(=O)NR 14 R 14, -C(=O)NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -C(=NR 14 )NR 14 R 14, -NHC(=NR 14 )NR 14 R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, =O, -NR 14 C(=O)OR 14 og -NR 14 S(O 2 )R 14 ; R 9 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, hvori alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver kan være eventuelt substituert med 0- R 8a, og heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver inneholder 1-4 heteroatomer valgt fra N, O og S; R 9a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, - OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -S(O) 3 H, -P(O) 3 H 2, -C(=O)NR 14 R 14, - NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 14 S(O) 2 R, -S(O) 2 NR 14 C(=O)OR, -S(O) 2 NR 14 C(=O)NR 14 R 14, -C(=O)NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -C(=NR 14 )NR 14 R 14, -NHC(=NR 14 )NR 14 R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, -NR 14 C(=O)OR 14, -NR 14 S(O 2 )R 14, =O og arylalkyl; R ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, hvori cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver kan være eventuelt substituert med 0-3 R a, og heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver inneholder 1-4 heteroatomer valgt fra N, O og S; R ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, - OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -S(O) 3 H, -P(O) 3 H 2, -C(=O)NR 14 R 14, - NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 14 S(O) 2 R 9, -S(O)NR 14 C(=O)OR 9, -S(O) 2 NR 14 C(=O)NR 14 R 14, -C(=O)NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -C(=NR 14 )NR 14 R 14, -NHC(=NR 14 )NR 14 R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, -NR 14 C(=O)OR 14, -NR 14 S(O 2 )R 14 og arylalkyl; R 14 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocyklyl; R 21 er hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroksyalkyl, aryl, cykloalkyl, halo, -CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -OCF 3, -OR, -OH, -C(=O)NR 9 R 9, -C(=O)R eller -OC(=O)R ;
11 1 2 3 T 1 er hydrogen, alkyl, aryl, alkenyl eller alkynyl, hvori alkyl, aryl, alkenyl og alkynyl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; T 2 er hydrogen, alkyl, aryl, alkenyl eller alkynyl, hvori alkyl, aryl, alkenyl og alkynyl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; T 3 er hydrogen, alkyl, aryl, alkenyl eller alkynyl, hvori alkyl, aryl, alkenyl og alkynyl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; og T 4 er hydrogen, alkyl, aryl, alkenyl eller alkynyl, hvori alkyl, aryl, alkenyl og alkynyl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er. I en åttende utførelsesform av det første aspektet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I, eller en enantiomer, en diastereomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: Z er CH eller N; R 1 er aryl, arylalkyl eller heteroaryl, enhver av disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R 2 er cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, -C(=O)R eller -C(=O)OR, hvori cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterocyklyl hver kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R er alkyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocyklyl, hver av disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R 6 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -OCF 3, -OCHF 2, -OR, -OH, -SH, -SR, -S(O) 3 H, -P(O) 3 H 2, -C(=O)NR 9 R 9, -NR 9 R 9, -S(O) 2 NR 9 R 9, -NR 9 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 9 S(O) 2 R 9, -S(O) 2 NR 9 C(=O)OR 9, -S(O) 2 NR 9 C(=O)NR 9 R 9, -C(=O)NR 9 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R, -NR 9 C(=O)H, -NR 9 C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=NR 14 )NR 9 R 9, -NHC(=NR 14 )NR 14 R 14, -S(=O)R, -S(O) 2 R og =O, hvori alkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver kan være eventuelt substituert med 0- R 9a ; R 8a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -S(O) 3 H, -P(O) 3 H 2, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 14 S(O)R 14, -S(O) 2 NR 14 C(=O)OR 14, -S(O) 2 NR 14 C(=O)NR 14 R 14, -C(=O)NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -C(=NR 14 )NR 14 R 14, -NHC(=NR 14 )NR 14 R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, =O, -NR 14 C(=O)OR 14 og -NR 14 S(O 2 )R 14 ; R 9 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, hvori alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og
12 1 2 3 heterocyklylalkyl hver kan være eventuelt substituert med 0- R 8a, og heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver inneholder 1-4 heteroatomer valgt fra N, O og S; R 9a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -S(O) 3 H, -P(O) 3 H 2, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 14 S(O) 2 R, -S(O) 2 NR 14 C(=O)OR, -S(O) 2 NR 14 C(=O)NR 14 R 14, -C(=O)NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -C(=NR 14 )NR 14 R 14, -NHC(=NR 14 )NR 14 R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, -NR 14 C(=O)OR 14, -NR 14 S(O 2 )R 14, =O og arylalkyl; R ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, hvori cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver kan være eventuelt substituert med 0-3 R a, og heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver inneholder 1-4 heteroatomer valgt fra N, O og S; R a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -S(O) 3 H, -P(O) 3 H 2, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 14 S(O) 2 R 9, -S(O) 2 NR 14 C(=O)OR 9, -S(O) 2 NR 14 C(=O)NR 14 R 14, -C(=O)NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -C(=NR 14 )NR 14 R 14, -NHC(=NR 14 )NR 14 R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, -NR 14 C(=O)OR 14, -NR 14 S(O 2 )R 14 og arylalkyl; R 14 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocyklyl; R 21 er hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroksyalkyl, aryl, cykloalkyl, halo, -CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -OCF 3, -OR, -OH, -C(=O)NR 9 R 9 eller -C(=O)R ; T 1, er hydrogen, alkyl eller aryl, hvori alkyl eller aryl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; T 2 er hydrogen, alkyl eller aryl, hvori alkyl eller aryl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; T 3 er hydrogen, alkyl eller aryl, hvori alkyl eller aryl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; og T 4 er hydrogen, alkyl eller aryl, hvori alkyl eller aryl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er.
13 1 2 3 I en niende utførelsesform av det første aspektet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I, eller en enantiomer, en diastereomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: Z er CH eller N; R 1 er aryl, arylalkyl eller heteroaryl, enhver av disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R 2 er aryl, heteroaryl, heterocyklyl, -C(=O)R eller -C(=O)OR, hvori aryl, heteroaryl og heterocyklyl hver kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R er alkyl, aryl, cykloalkyl eller heteroaryl, hver av disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R 6 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -OCF 3, -OCHF 2, -OR, -OH, -SH, -SR, -C(=O)NR 9 R 9, -NR 9 R 9, -S(O) 2 NR 9 R 9, -NR 9 S(O) 2 CF3, -C(=O)NR 9 S(O) 2 R 9, -S(O) 2 NR 9 C(=O)OR 9, -S(O) 2 NR 9 C(=O)NR 9 R 9, -C(=O)NR 9 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R, -NR 9 C(=O)H, -NR 9 C(=O)R, -OC(=O)R, -C(=NR 14 )NR 9 R 9, -NHC(=NR 14 )NR 14 R 14, -S(=O)R, -S(O) 2 R og =O, hvori alkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver kan være eventuelt substituert med 0- R 9a ; R 8a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 14 S(O) 2 R 14, -S(O) 2 NR 14 C(=O)OR 14, -S(O) 2 NR 14 C(=O)NR 14 R 14, -C(=O)NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -C(=NR 14 )NR 14 R 14, -NHC(=NR 14 )NR 14 R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, =O, -NR 14 C(=O)OR 14 og -NR 14 S(O 2 )R 14 ; R 9 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, hvori alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver kan være eventuelt substituert med 0- R 8a, og heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver inneholder 1-4 heteroatomer valgt fra N, O og S; R 9a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 14 S(O) 2 R, -S(O) 2 NR 14 C(=O)OR, -S(O) 2 NR 14 C(=O)NR 14 R 14,
14 1 2 3 -C(=O)NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -C(=NR 14 )NR 14 R 14, -NHC(=NR 14 )NR 14 R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, -NR 14 C(=O)OR 14, -NR 14 S(O) 2 R 14, =O og arylalkyl; R ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl og heterocyklyl, hvori cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl og heterocyklyl hver kan være eventuelt substituert med 0-3 R a, og heteroaryl, heteroarylalkyl og heterocyklyl hver inneholder 1-4 heteroatomer valgt fra N, O og S; R a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 14 S(O) 2 R 9, -S(O) 2 NR 14 C(=O)OR 9, -S(O) 2 NR 14 C(=O)NR 14 R 14, -C(=O)NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -C(=NR 14 )NR 14 R 14, -NHC(=NR 14 )NR 14 R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, -NR 14 C(=O)OR 14, -NR 14 S(O) 2 R 14 og arylalkyl; R 14 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, cykloalkyl og heteroaryl; R 21 er hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroksyalkyl, aryl, cykloalkyl, halo, -CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -OR, -C(=O)NR 9 R 9 eller -C(=O)R ; T 1 er hydrogen eller alkyl, hvori alkyl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; T 2 er hydrogen eller alkyl, hvori alkyl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; T 3 er hydrogen, alkyl eller aryl, hvori alkyl eller aryl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; og T 4 er hydrogen eller alkyl, hvori alkyl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er. I en tiende utførelsesform av det første aspektet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I, eller en enantiomer, en diastereomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: Z er CH eller N; R 1 er aryl, arylalkyl eller heteroaryl, enhver av disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R 2 er aryl, heteroaryl, -C(=O)R eller -C(=O)OR, hvori aryl og heteroaryl hver kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R er alkyl, aryl eller heteroaryl, hver av disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er;
1 1 2 3 R 6 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -OCF 3, -OCHF 2, -OR, -OH, -SH, -SR, -C(=O)NR 9 R 9, -NR 9 R 9, -S(O) 2 NR 9 R 9, -NR 9 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 9 S(O) 2 R 9, -S(O) 2 NR 9 C(=O)OR 9, -S(O) 2 NR 9 C(=O)NR 9 R 9, -C(=O)NR 9 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R, -NR 9 C(=O)H, -NR 9 C(=O)R, -OC(=O)R, -S(=O)R, -S(O) 2 R og =O, hvori alkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver kan være eventuelt substituert med 0- R 9a ; R 8a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 14 S(O) 2 R 14, -S(O) 2 NR 14 C(=O)OR 14, -S(O) 2 NR 14 C(=O)NR 14 R 14, -C(=O)NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -S(=O)R 14, -S(O)R 14, =O, -NR 14 C(=O)OR 14 og -NR 14 S(O 2 )R 14 ; R 9 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl og heterocyklyl, hvori alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl og heterocyklyl hver kan være eventuelt substituert med 0- R 8a, og heteroaryl, heteroarylalkyl og heterocyklyl hver inneholder 1-4 heteroatomer valgt fra N, O og S; R 9a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 14 S(O) 2 R, -S(O) 2 NR 14 C(=O)OR, -S(O) 2 NR 14 C(=O)NR 14 R 14, -C(=O)NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, -NR 14 C(=O)OR 14, -NR 14 S(O 2 )R 14, =O og arylalkyl; R ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl og heterocyklyl, hvori cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl og heterocyklyl hver kan være eventuelt substituert med 0-3 R a, og heteroaryl og heterocyklyl hver inneholder 1-4 heteroatomer valgt fra N, O og S; R a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 14 S(O) 2 R 9, -S(O) 2 NR 14 C(=O)OR 9, -S(O) 2 NR 14 C(=O)NR 14 R 14, -C(=O)NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, -NR 14 C(=O)OR 14, -NR 14 S(O 2 )R 14 og arylalkyl;
16 1 2 3 R 14 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, cykloalkyl og heteroaryl; R 21 er hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroksyalkyl, aryl, halo, -CN, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -OR, -C(=O)NR 9 R 9 eller -C(=O)R ; T 1 og T 2 er hydrogen; T 3 er hydrogen, alkyl eller aryl, hvori alkyl eller aryl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; og T 4 er hydrogen, alkyl eller aryl, hvori alkyl eller aryl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er. I en ellevte utførelsesform av det første aspektet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I, eller en enantiomer, en diastereomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: Z er CH eller N; R 1 er aryl, arylalkyl eller heteroaryl, enhver av disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R 2 er aryl, heteroaryl eller -C(=O)OR, hvori aryl og heteroaryl hver kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R er alkyl, aryl eller heteroaryl, hver av disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R 6 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -OCF 3, -OCHF 2, -OR, -OH, -SH, -SR, -C(=O)NR 9 R 9, -NR 9 R 9, -S(O) 2 NR 9 R 9, -NR 9 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 9 S(O) 2 R 9, -S(O) 2 NR 9 C(=O)OR 9, -C(=O)R, -NR 9 C(=O)H, -NR 9 C(=O)R, -OC(=O)R, -S(=O)R, -S(O) 2 R og =O, hvori alkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver kan være eventuelt substituert med 0- R 9a ; R 8a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 14 S(O) 2 R 14, -S(O) 2 NR 14 C(=O)OR 14, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=0)R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, =O, -NR 14 C(=O)OR 14 og -NR 14 S(O 2 )R 1a ; R 9 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl og heterocyklyl, hvori alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl og heterocyklyl hver kan være eventuelt substituert med 0- R 8a, og heteroaryl og heterocyklyl hver inneholder 1-4 heteroatomer valgt fra N, O og S;
17 1 2 3 R 9a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 14 S(O) 2 R, -S(O) 2 NR 14 C(=O)OR, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, -NR 14 C(=O)OR 14, -NR 14 S(O 2 )R 14, =O og arylalkyl; R ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterocyklyl, hvori cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterocyklyl hver kan være eventuelt substituert med 0-3 R a, og heteroaryl og heterocyklyl hver inneholder 1-4 heteroatomer valgt fra N, O og S; R a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)NR 14 S(O) 2 R 9, -S(O) 2 NR 14 C(=O)OR 9, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, -NR 14 C(=O)OR 14, -NR 14 S(O 2 )R 14 og arylalkyl; R 14 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, cykloalkyl og heteroaryl; R 21 er hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroksyalkyl, aryl, halo, -CN, -C(=O)OR, -OR, -C(=O)NR 9 R 9 eller -C(=O)R ; T 1, T 2 og T 4 er hydrogen; og T 3 er hydrogen, alkyl eller aryl, hvori alkyl eller aryl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er. I en tolvte utførelsesform av det første aspektet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I, eller en enantiomer, en diastereomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: Z er CH eller N; R 1 er aryl, arylalkyl eller heteroaryl, enhver av disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R 2 er heteroaryl eller -C(=O)OR, hvori heteroaryl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R er alkyl, aryl eller heteroaryl, hver av disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R 6 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -OCF 3, -OCHF 2, -OR, -OH, -SH, -SR, -C(=O)NR 9 R 9, -NR 9 R 9, -S(O) 2 NR 9 R 9, -NR 9 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R,
18 1 2 3 -NR 9 C(=O)H, -NR 9 C(=O)R, -OC(=O)R, -S(=O)R, -S(O) 2 R og =O, hvori alkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hver kan være eventuelt substituert med 0- R 9a ; R 8a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, =O, -NR 14 C(=O)OR 14 og -NR 14 S(O 2 )R 14 ; R 9 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterocyklyl, hvori alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heterocyklyl hver kan være eventuelt substituert med 0- R 8a, og heteroaryl og heterocyklyl hver inneholder 1-4 heteroatomer valgt fra N, O og S; R 9a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, -NR 14 C(=O)OR 14, -NR 14 S(O 2 )R 14, =O og arylalkyl; R ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, cykloalkyl, aryl og heteroaryl, hvori cykloalkyl, aryl og heteroaryl hver kan være eventuelt substituert med 0-3 R a, og heteroaryl inneholder 1-4 heteroatomer valgt fra N, O og S; R a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, -NR 14 C(=O)OR 14, -NR 14 S(O 2 )R 14 og arylalkyl; R 14 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, cykloalkyl og heteroaryl; R 21 er hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroksyalkyl, aryl, halo, -CN, -C(=O)OR, -C(=O)NR 9 R 9 eller -C(=O)R ; T 1, T 2 og T 4 er hydrogen; og T 3 er hydrogen eller alkyl, hvori alkyl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er. I en trettende utførelsesform av det første aspektet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel I, eller en enantiomer, en diastereomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: Z er CH eller N;
19 1 2 3 R 1 er aryl eller heteroaryl, enhver av disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R 2 er heteroaryl eller -C(=O)OR, hvori heteroaryl kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R er alkyl, aryl eller heteroaryl, hver av disse kan være eventuelt substituert med én eller flere R 6 -er; R 6 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocyklyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR, -OCF 3, -OCHF 2, -OR, -OH, -SH, -SR, -C(=O)NR 9 R 9, -NR 9 R 9, -S(O) 2 NR 9 R 9, -NR 9 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R, -NR 9 C(=O)H, -NR 9 C(=O)R, -OC(=O)R, -S(=O)R, -S(O) 2 R og =O, hvori alkyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl og heterocyklyl hver kan være eventuelt substituert med 0- R 9a ; R 8a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocyklyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14, -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, =O, -NR 14 C(=O)OR 14 og -NR 14 S(O 2 )R 14 ; R 9 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aryl og heteroaryl, hvori alkyl, cykloalkyl, aryl og heteroaryl, hver kan være eventuelt substituert med 0- R 8a, og heteroaryl inneholder 1-4 heteroatomer valgt fra N, O og S; R 9a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocyklyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14 -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, -NR 14 C(=O)OR 14, -NR 14 S(O 2 )R 14, =O og arylalkyl; R ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, cykloalkyl, aryl og heteroaryl, hvori cykloalkyl, aryl og heteroaryl hver kan være eventuelt substituert med 0-3 R a, og heteroaryl inneholder 1-4 heteroatomer valgt fra N, O og S; R a ved hver forekomst er uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocyklyl, halo, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(=O)OH, -C(=O)OR 14 -OCF 3, -OCHF 2, -OR 14, -OH, -SH, -SR 14, -C(=O)NR 14 R 14, -NR 14 R 14, -S(O) 2 NR 14 R 14, -NR 14 S(O) 2 CF 3, -C(=O)R 14, -NR 14 C(=O)H, -NR 14 C(=O)R 14, -OC(=O)R 14, -S(=O)R 14, -S(O) 2 R 14, -NR 14 C(=O)OR 14, -NR 14 S(O 2 )R 14 og arylalkyl; R 14 ved hver forekomst er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, cykloalkyl og heteroaryl; R 21 er hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroksyalkyl, aryl, halo, -CN, -C(=O)OR eller -C(=O)NR 9 R 9 ; T 1, T 2 og T 4 er hydrogen; og