1.5 Systemisk Lupus Erythematosus (SLE)

1.5 Systemisk Lupus Erythematosus (SLE) Svangerskap hos SLE pasienter må betraktes som risikofylt, også når sykdommen er inaktiv ved konsepsjon. 1.5.1 Planlegging av svangerskap Svangerskap hos SLE pasienter må planlegges og kontrolleres nøye. Dette gjelder spesielt pasienter med anti-fosfolipid antistoffer, positiv anti SSA/SSB, nyreaffeksjon, hypertensjon, vaskulitt eller trombocytopeni. Det anslås at ca 50 % av pasientene får en økt sykdomsaktivitet i svangerskapet, i hovedsak fra hud og ledd. Risikoen for et nytt negativt svangerskapsutfall er også større hos de med et tidligere negativt svangerskapsutfall. Det er viktig med et tverrfaglig teamarbeid mellom paret, revmatolog, obstetriker, nefrolog, hematolog og pediater avhengig av aktuelle problemstillinger. Nødvendig informasjon med tanke på risiko for mor og foster samt monitorerings- og behandlingsbehov avklares mest mulig. Før konsepsjon må pasienten få informasjon om risiko for mor og foster. Det medikamentelle behandlingsopplegget må avklares mest mulig. Det anbefales at sykdommen har vært inaktiv i 6-12 måneder før konsepsjon, spesielt ved nefritt. 1.5.1.1 Pulmonal hypertensjon ved SLE Studier har vist at opptil 10 % av pasienter med SLE utvikler pulmonal hypertensjon. Det er funnet en maternal mortalitet på 50 % ved sekundær pulmonal hypertensjon under svangerskap. Risikoen er høyest 48-72 timer etter fødsel på grunn av økt cardiac output og konstant vaskulær motstand. Inntil 33 % av nyfødte av kvinner med pulmonal hypertensjon har vekstretardasjon. Det er påvist assosiasjon mellom forekomst av Raynaud fenomen, lupusnefritt og forekomst av pulmonal hypertensjon. Pasienter med SLE bør gjennomføre ekko-cor før svangerskap. Ved påvisning av etablert og sikker pulmonal hypertensjon skal svangerskap frarådes. Utredning og behandling skjer i samråd med kardiolog. Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) 1

1.5.1.2 Autoantistoffer og klinisk relevans Antifosfolipid antistoffer (apl) apl hos 30-40 % av SLE pasienter Spontanaborter hos 55 % av antifosfolipidsyndrom (APS) kvinnene (3 residiverende spontanaborter hos inntil 40 %, spontanabort i 2. trimester hos 30-45 %) Gir risiko for trombose/emboli Høyest risiko ved: - Tidligere gjentatte aborter - Tidligere trombose /emboli - Lupus antikoagulant (LAC) - Antikardiolipinantistoffer (acl) - Antistoff av IgG klasse - Vedvarende høyt titer av antistoffer (>50-60) - Kombinasjonen av positiv LAC og acl IgG Preeklampsi hos 30 % Vekstretardasjon hos 40 % Anti-DNA SLE-aktivitet, nyreaffeksjon Hvis positiv: test hvert trimester Lupus antikoagulant/anticardiolipin Spontan abort/trombose Intrauterin fosterdød Anti-SSA/Ro og Anti-SSB/La Neonatal lupus syndrom Kongenital hjerteblokk 1.5.2 Under svangerskap Kvinner med SLE som planlegger svangerskap må utredes i forhold til organmanifestasjon (hematologisk status, nyrefunksjon, urinsediment, antinukleære antistoffer og komplementfaktorer) og generell vurdering av sykdomsaktivitet. Medikamenter som kan benyttes under svangerskapet skal ikke seponeres, da dette ofte kan medføre oppbluss av sykdommen med negative effekter for mor og foster. Kortikosteroider doseres i henhold til sykdomsaktiviteten, og generelt tilstrebes lavest mulig effektive dose. Hydroksyklorokin og azatioprin kan benyttes. Seponering av hydroksyklorokin hos SLE-kvinner under svangerskapet dobler risikoen for oppbluss av sykdommen. De vanligste maternale komplikasjoner ved SLE og svangerskap er trombocytopeni (kan inntre i løpet av første trimester) og proteinuri, hypertensjon og preeklampsi (inntrer helst etter svangerskapsuke 20). Når det gjelder kontroller hos spesialist hos pasienter med SLE i svangerskap, er det viktig at dette vurderes ut i fra sykdomsaktivitet. Kontrollopplegget må individualiseres etter det kliniske bildet, men man anbefaler følgende kontrollhyppighet: Svangerskapsuke 0-26: 1 gang per måned Svangerskapsuke 27 forløsning: Hver 14. dag Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) 2

1.5.2.1 Laboratorieprøver ved SLE under svangerskap Prøvetaking vurderes og tilpasses etter det kliniske bildet. Laboratorieprøver Første kontroll i Hemoglobin svangerskapet Leukocytter Trombocytter Kreatinin Estimert glomerulær filtrasjonsrate (GFR) Komplement Antifosfolipid-antistoffer (LAC, acl+antiβ2gp1) ANA med undergrupper Anti-DNA Eventuelt andre trombofiliprøver Urinstix Ved hver kontroll i svangerskapet I tillegg hvert trimester Urin protein/kreatinin ratio Hemoglobin Leukocytter Trombocytter Kreatinin Estimert GFR Urinstix C3/C4 Anti-DNA Urin protein/kreatinin ratio LAC = Lupus antikoagulant, acl = anticardiolipin antistoff, antiβ2gp1= antiβ2 glycoprotein, ANA = antinukleært antistoff, Ved positivitet for antifosfolipid antistoffer (apl), bør det tas ny prøve etter tre måneder. Medium til høye titer nivåer (>50) vektlegges spesielt. 1.5.2.2 Svangerskap hos SLE pasienter med nyreaffeksjon Obstetriske komplikasjoner sees hos 50 % av kvinnene med aktiv nyreaffeksjon. Det er viktig å differensiere mellom preeklampsi og nefritt da tilstandene krever ulik behandling. Graden av nyresvikt, kreatininnivå, estimert GFR og BT er avgjørende for hvor stor risikoen er for komplikasjoner. BT er en selvstendig risikofaktor både for utvikling av preeklampsi, og forverring av eksisterende nyresvikt. Blodtrykket bør derfor være godt kontrollert. Ved behov for medikamentell behandling anbefales Trandate. Anbefalinger ved lupus nefritt Funn Estimert GFR < 30 ml/minutt Estimert GFR < 50 ml/minutt Økende proteinuri, stigende anti-dna, synkende komplementverdier, urinsylindere, hematuri Hypertensjon Tiltak Svangerskap bør unngås Økt risiko for komplikasjoner Nefrologisk vurdering Prednisolon og azathioprin Trandate Ved nedsatt estimert GFR bør behandlingsmålet være blodtrykk < 140/90. Graden av proteinuri har ikke stor betydning for prognosen. Histologi fra tidligere nyrebiopsi Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) 3

bør vurderes. Den dårligste prognosen er assosiert med diffus proliferativ glomerulonefritt. Differensiering av SLE, preeklampsi og HELLP-syndrom Symptomer Aktiv SLE Preeklampsi HELLP-syndrom Blodtrykk Normalt eller forhøyet >140/90 Normalt eller forhøyet Proteinuri Normalt eller forhøyet Forhøyet Normalt eller forhøyet Urinsediment Ja Vanligvis negativ Vanligvis negativ Kreatinin Stabilt eller økende Stabilt Stabilt Trombocytter Lav eller normal Normal Lav Anti-DNA Kan være økende Stabilt Stabilt C3/C4 Synkende Uendret Ukjent Leverfunksjonstest Normalt eller høyt Normalt Forhøyet Urinsyre Normalt eller høyt Forhøyet Forhøyet Økende SLE symptomer Tilstede Nei Nei 1.5.2.3 Trombocytopeni ved SLE og svangerskap Ulike mønstre av trombocytopeni: Tidlig trombocytopeni, før 15 ukers gestasjon, når sjelden lavere verdier enn 50 x 10/L og er assosiert med apl. Forsvinner etter svangerskap, men gjentar seg ved nye svangerskap. ASA kan reversere trombocytopeni. Etter 25 ukers gestasjon kan det opptre trombocytopeni i assosiasjon med preeklampsi. Den forverres ved økende svangerskapslengde og er assosiert med forverring i føtal tilstand. Forsvinner etter svangerskap. Hemolyse, forhøyete leverenzymer og lave plate tall (HELLP syndrom) kan være tilstede. En akutt og alvorlig idiopatisk trombocytopeni (ITP) kan debutere uten tegn på annen aktivitet i SLE (Trc < 10x10/L). Medikamentelt indusert trombocytopeni og hematologisk malignitet må utelukkes. Responderer på høydose steroider innen 2-3 uker. Intravenøs gammaglobulin har vist seg å ha god effekt. En sjelden gang kan det være nødvendig med splenektomi. ASA må ikke foreskrives til disse pasienter pga. blødningsfaren. En moderat trombocytopeni (50-120 x10/l) kan persistere for lange perioder og responderer på prednisolon. Denne typen er ledsaget av tegn på aktivitet i SLE sykdommen. Tegn på vaskulær sykdom kan være tilstede. Forhøyet LD kan skyldes erytrocyttfragmentering-hemolyse og reflekterer klinisk aktivitet i SLE sykdommen. Benign trombocytopeni er ikke uvanlig, opptrer som oftest i tredje trimester og er ikke relatert til SLE. En rekke andre årsaker enn SLE kan forårsake trombocytopeni: Andre immunopatier, infeksjoner (virale), folatmangel, leukemi, medikamenter (ikke lavmolekylært heparin) og pseudotrombocytopeni (EDTA indusert blodplateaggregasjon i en blodprøve). Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) 4

1.5.2.4 Anemi ved SLE og svangerskap En ekte autoimmun hemolytisk anemi er sjelden og en jernmangelanemi må ekskluderes først. En anemi som skyldes en aktiv SLE (hemolytisk eller annen type) kan forsterke den svangerskapsrelaterte fortynnings -anemi og indikerer et behov for høyere steroiddoser. Behov for transfusjon er sjelden, men kan være aktuelt ved Hb < 8 g/l etter individuell klinisk vurdering. 1.5.2.5 Oppfølging av pasienter med anti- SSA/Ro og SSB/La Årsak Tiltak Svangerskapsuke Økt risiko for hjerteblokk (2- Henvises til føtalt Frekvens av oppfølging 5 %) ekkokardiografi bestemmes av lokal Bradycardi eller partielt hjerteblokk Medikamentell behandling kan forsøkes (*betamethason) obstetrisk avdeling Når det gjøres funn ved ekko cor Permanent blokk Pacemaker Etter fødsel *Behandling med betamethason samt oppfølging av svangerskap og foster med hjerteblokk skal skje ved sykehus med kunnskap og erfaring om dette. Det kreves også et nært samarbeid med pediatrisk avdeling med barnekardiolog. Ved hjerteblokk hos fosteret i tidligere svangerskap er risikoen 15-20 % for hjerteblokk i senere svangerskap. Alle kvinner med kollagenoser (SLE, Sjøgren og uspesifiserte) bør screenes for anti-ssa og SSB ved påvist svangerskap. Det er også mulig å type på anti-52 kd SSA/Ro samt bestemte aminosyresekvenser i dette proteinet (p200) som er knyttet til høyrisiko for utvikling av hjerteblokk. Også kvinner som ikke har noen påvist kollagenosesykdom, men med påviste antistoffer, skal ha oppfølging mellom svangerskapsuke 16 og 24. 1.5.2.6 Antikoagulasjon for gravide med antifosfolipid antistoffer (apl) med eller uten en sykehistorie på trombose/antifosfolipid antistoff syndrom (APS) Det må i hvert enkelt tilfelle alltid foretas en individuell klinisk vurdering basert på sykehistorie, klinikk, type apl og titernivå. Ved tvil konfereres hematolog. For dosering henvises til kapitel om Trombose, antikoagulasjon og svangerskap i «Veileder i fødselshjelp, Norsk gynekologisk forening». I henhold til veilederen er monitorering av heparineffekt med antifaktor Xa-måling ikke indisert ved vanlig profylaksebehandling. Monitorering er aktuelt kun hos selekterte pasienter (f eks svært over- eller undervektige, ved nyresvikt, mekanisk hjerteventil eller andre alvorlige indremedisinske sykdommer). Man skal da tilstrebe et terapeutisk nivå 0,5-1,2 IU/ml (i prøve tatt 3-4 timer etter subkutan injeksjon). Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) 5

Behandling av pasienter med antifosfolipidantistoffer Klinisk problemstilling Behandling apl positive pasienter uten historie på trombose 2 eller færre spontane aborter før svangerskapsuke 12 ASA (Albyl-E) 75 mg/dag fra 2 uker før planlagt konsepsjon og seponeres 3 uker før forventet fødsel 3 eller flere spontane aborter ASA 75 mg/dag fra 2 uker før planlagt konsepsjon før svangerskapsuke 12 Lavmolekylært heparin (LMVH) (profylaksedose) En hendelse med intrauterin Oral calcium 1000 mg/dag fosterdød i 2. eller 3. trimester Siste tre uker før fødsel seponeres ASA, og man bruker bare LMVH Prematur fødsel før uke 34 som følge av alvorlig preeklampsi Profylaktisk LMVH seponeres minst 10 timer før regional anestesi, planlagt induksjon eller keisersnitt eller placentasvikt LMVH kan startes 6-8 timer etter fødsel eller keisersnitt (klinisk vurdering/blødningsstatus) Behandling 4-6 uker postpartum med LMVH eller warfarin apl positive pasienter med historie på trombose: Tidligere venøs/arteriell ASA 75 mg/dag fra 2 uker før konsepsjon tromboembolisk hendelse LMVH (profylaksedose hvis mer enn 6 måneder etter tromboemboli hendelse). Oral calcium 1000 mg/dag. Høyrisikopasienter med primær APS eller APS sekundært til SLE må vurderes for hydroxyklorokin (Plaquenil) behandling Siste tre uker før fødsel seponeres ASA, og man bruker bare LMVH Behandling i 6-12 uker postpartum med LMVH eller warfarin Warfarinbehandling bør kontinueres etter svangerskap uten tidsbegrensning ved etablert APS APS og samtidig trombocytopeni: trc < 50000 Høydose Prednisolon 20-60 mg/døgn inntil tilfredsstillende trombocyttall og deretter gradvis nedtrapping. Unngå Albyl E ved lave trombocytt-tall Seponer LMVH når trombocyttallet er < 50 000. Behandlingsresistent trombocytopeni før fødsel: IVIg (0,5 g/kg). Ved planlegging av svangerskap og samtidig APS og pågående warfarinbehandling Skift fra Warfarin til LMVH http//legeforeningen.no/fagmed/norsk-gynekologisk-forening/veiledere/veileder-i-fodselshjelp-2014/inflammatoriske-revmatiskesykdommer-og-kollagenoser/ For å heve platetallet ved ITP hos mor like før fødsel med tanke på å forhindre blødning, kan man gi høydosert IVIg (0,5 g/kg), eventuelt gjentatt etter 4-6 dager ved manglende respons. Warfarin skal ikke brukes i svangerskapet (gjelder spesielt første trimester) på grunn av dokumentert teratogen effekt. I noen få tilfeller av alvorlig APS med gjentatte cerebrale Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) 6

trombotiske episoder på høydose behandling med LMVH, har Warfarin vært benyttet fra 2. trimester med godt resultat. 1.5.2.7 Neonatalt lupus syndrom Utvikling av neonatalt lupussyndrom hos fosteret er avhengig av anti SSA og/eller SSB hos mor og er uavhengig av mors sykdomsaktivitet. Symptomer hos det nyfødte barnet: Anemi/cytopeni Kutan lupus hos 25 % av barn med SSA og/eller SSB positive mødre. Debuterer innen 2 måneder etter fødselen og forsvinner oftest innen 6 måneder. Hepatosplenomegali Kongenitalt hjerteblokk (CHB) forekommer hos færre enn 3-5 % av fostrene. CHB utvikles i 2. trimester og er en permanent tilstand. Litteratur Ambrosi, A., & Wahren-Herlenius, M. (2012). Congenital heart block: evidence for a pathogenic role of maternal autoantibodies. Arthritis Res Ther, 14(2), 208. doi: 10.1186/ar3787 Baer, A. N., Witter, F. R., & Petri, M. (2011). Lupus and pregnancy. Obstet Gynecol Surv, 66(10), 639-653. doi: 10.1097/OGX.0b013e318239e1ee Boffa, M. C., Aurousseau, M. H., Lachassinne, E., Dauphin, H., Fain, O., Le Toumelin, P.,... Tincani, A. (2004). European register of babies born to mothers with antiphospholipid syndrome. Lupus, 13(9), 713-717. Bramham, K., Hunt, B. J., Bewley, S., Germain, S., Calatayud, I., Khamashta, M. A., & Nelson-Piercy, C. (2011). Pregnancy outcomes in systemic lupus erythematosus with and without previous nephritis. J Rheumatol, 38(9), 1906-1913. doi: 10.3899/jrheum.100997 Buyon, J. P., & Clancy, R. M. (2005). Neonatal lupus: basic research and clinical perspectives. Rheum Dis Clin North Am, 31(2), 299-313, vii. doi: 10.1016/j.rdc.2005.01.010 Clowse, M. E., Jamison, M., Myers, E., & James, A. H. (2008). A national study of the complications of lupus in pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 199(2), 127.e121-126. doi: 10.1016/j.ajog.2008.03.012 Costedoat-Chalumeau, N., Amoura, Z., Duhaut, P., Huong, D. L., Sebbough, D., Wechsler, B.,... Piette, J. C. (2003). Safety of hydroxychloroquine in pregnant patients with connective tissue diseases: a study of one hundred thirty-three cases compared with a control group. Arthritis Rheum, 48(11), 3207-3211. doi: 10.1002/art.11304 Khamashta, M. A., Ruiz-Irastorza, G., & Hughes, G. R. (1997). Systemic lupus erythematosus flares during pregnancy. Rheum Dis Clin North Am, 23(1), 15-30. Lateef, A., & Petri, M. (2013). Managing lupus patients during pregnancy. Best Pract Res Clin Rheumatol, 27(3), 435-447. doi: 10.1016/j.berh.2013.07.005 McMillan, E., Martin, W. L., Waugh, J., Rushton, I., Lewis, M., Clutton-Brock, T.,... Gordon, C. (2002). Management of pregnancy in women with pulmonary hypertension secondary to SLE and anti-phospholipid syndrome. Lupus, 11(6), 392-398. Meroni, P. L., di Simone, N., Testoni, C., D'Asta, M., Acaia, B., & Caruso, A. (2004). Antiphospholipid antibodies as cause of pregnancy loss. Lupus, 13(9), 649-652. Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) 7

Sammaritano, L. R., & Bermas, B. L. (2014). Contraception and Pregnancy in Patients with Rheumatic Disease. New York, NY: Springer New York. Sanson, B. J., Lensing, A. W., Prins, M. H., Ginsberg, J. S., Barkagan, Z. S., Lavenne- Pardonge, E.,... Buller, H. R. (1999). Safety of low-molecular-weight heparin in pregnancy: a systematic review. Thromb Haemost, 81(5), 668-672. Skomsvoll, J. F., Aasarød, K., Salvesen, K. A., Hoff, M., Wallenius, M., Rødevand, E.,... Nossent, H. C. (2007). [Systemic lupus erythematosus and pregnancy]. Tidsskr Nor Laegeforen, 127(6), 725-729. Smyth, A., Oliveira, G. H., Lahr, B. D., Bailey, K. R., Norby, S. M., & Garovic, V. D. (2010). A systematic review and meta-analysis of pregnancy outcomes in patients with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. Clin J Am Soc Nephrol, 5(11), 2060-2068. doi: 10.2215/cjn.00240110 Soh, M. C., & Nelson-Piercy, C. (2014). High-risk pregnancy and the rheumatologist. Rheumatology (Oxford). doi: 10.1093/rheumatology/keu394 Tincani, A., Balestrieri, G., Danieli, E., Faden, D., Lojacono, A., Acaia, B.,... Meroni, P. L. (2003). Pregnancy complications of the antiphospholipid syndrome. Autoimmunity, 36(1), 27-32. Vinet, E., Labrecque, J., Pineau, C. A., Clarke, A. E., St-Pierre, Y., Platt, R., & Bernatsky, S. (2012). A population-based assessment of live births in women with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis, 71(4), 557-559. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200276 Wallenius, M., Salvesen, K. A., Daltveit, A. K., & Skomsvoll, J. F. (2014). SLE and outcomes in first and subsequent births based on data from a national birth registry. Arthritis Care Res (Hoboken). doi: 10.1002/acr.22373 Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) 8