Protokoll. PROSJEKT: Intravenøs trombolytisk behandling ved nonarteritisk retinal sentralarterieokklusjon

Protokoll PROSJEKT: Intravenøs trombolytisk behandling ved nonarteritisk retinal sentralarterieokklusjon I) BAKGRUNN: The Norwegian Central Artery Occlusion and Thombolysis Study (NOR-CRAOS) Retinal sentralarterieokklusjon (CRAO) er en akutt vaskulær hendelse der blodforsyningen til det indre lag av retina okkluderes. CRAO er karakterisert ved smertefritt unilateralt synstap. Det naturlige forløpet er forbundet med stor risiko for permanent blindhet. Insidensen er relativt lav med 1-15 nydiagnostiserte tilfeller pr. 10 000 polikliniske pasienter pr. år. Mange av dem som får tilstanden venter med å søke legehjelp, og insidensen av akutte CRAO med <48 timer sykehistorie er langt lavere, rundt 0,85 pr. 100 000 pr. år hvilket skulle tilsi 40 nye tilfeller i Norge pr. år (1). De fleste pasientene er i alderen 65-70 år (2). Arteria (a.) retinalis centralis avgår fra a.ophtalmica og forsyner den prelaminære delen av nervus opticus før den forgrenes i arterioler som gir blodforsyning til 2/3 av det indre laget av retina (3). Infarkt i det indre laget av retina og det påfølgende intracellulære ødemet gjør at retina i de fleste tilfeller ser blek ut sammenlignet med den vanlige oransje fargen. Ved akutt CRAO vil fovea få en kirsebæraktig farge, som beskrives som cherry red spot. Andre tegn i det affiserte øyet er afferent pupille defekt og synsfeltutfall. Retinale arterioler kan dessuten vise forandringer som ved systemisk arteriosklerose, bl.a. avsmalning av arteriolene og venuler og box-carring flow i både arterioler og venuler. Andre vanlige tegn kan være forsinket venefase. CRAO kan inndeles i 4 subklasser: (4) 1) non-arteritisk transitorisk CRAO 2) non-arteritisk permanent CRAO 3) non-arteritisk CRAO med cilioretinal utsparing 4) arteritisk CRAO Non-arteritisk transitorisk CRAO utgjør kun 15% av alle CRAO og er analog til cerebrale TIA, men har typisk lengre varighet enn amaurosis fugax. I de fleste tilfeller er imidlertid okklusjonen permanent og gir infarkt i retina. Non-arteritisk CRAO utgjør 2/3 av alle CRAO. Ved non-arteritisk CRAO med cilioretinal utsparing vil sentralsynet gjerne bevares etter som fovea-regionen da forsynes fra den ciliære sirkulasjonen via a. cilioretinalis. Dette blodforsyningsmønsteret forekommer hos 15-30% av befolkningen. Hos disse er både symptomene og de kliniske funnene mindre uttalte enn ved permanent non-arteritisk CRAO. Arteritisk CRAO, som utgjør mindre enn 5% av alle CRAO, skyldes oftest kjempecellearteritt og forekommer hyppigst hos eldre. Andre årsaker kan være SLE, polyarteritis nodosa, flere andre vaskulitter og i langt sjeldnere tilfeller postvirale syndromer. Iatrogene CRAO er enda sjeldnere (5, 6). 1

Prognosen med hensyn på synsfunksjon er dårlig ved non-arteritisk permanent CRAO mens den er langt bedre ved non-arteritisk CRAO med cilioretinal utsparing og ved transitorisk CRAO(4). Ved symptomdebut ved permanent non-arteritisk CRAO er det vanlig at synssvekkelsen er så stor at pasienten kun har fingertelling eller enda svakere syn (7). Selv om synet bedres noe hos opp til 22% av pasientene med non-arteritisk CRAO, er det mindre enn 10% som får meningsfull spontan bedring av synet (7, 8). Rundt 60% ender opp med visus på 0,05 eller lavere, hvilket er assosiert med redusert sosialt funksjonsnivå, dårligere mental helse (9) og risiko for å bli pleietrengende(10). Spontan reperfusjon er rapportert i mindre enn 1-8% av tilfellene, mens andre har angitt opp til 15% (11). Opptil 18% av de med sekvele av CRAO kan utvikle neovaskulært glaukom(12). Tromboembolisk sykdom er den vanligste årsaken til CRAO. Emboliene kommer oftest fra a. carotis interna. De fleste pasientene har risikofaktorer for aterosklerotisk sykdom (6). Ca 1/3 av pasientene med non-arteritisk CRAO har ipsilateral carotisstenose 50%, ca 1/10 atrieflimmer, ca 1/5 har hatt hjerneinfarkt. CRAO kan dessuten være den første manifestasjonen på aterosklerotisk sykdom som gjør at forebyggende behandling er nødvendig (5, 13, 14). Tidligere undersøkelser har vist høy av kardial embolikilde hos en stor andel av CRAO-pasienter som også har patologi i a. carotis interna. Det er derfor anbefalt å undersøke både halskar og hjertet med tanke på embolikilde under utredningen (15). Hos unge pasienter kan proaterogene og hyperkoagulable tilstander som hyperhomocysteinemi, faktor V Leiden mutasjon, protein C og S mangel ligge til grunn (5, 14). Okklusjonen ved CRAO er vanligvis like bak lamina cribrosa. I mindre enn 20% av tilfellene er okklusjonen foran lamina cribrosa slik at emboliene kan være synlige ved fundoskopi (5). Innholdet i emboliene varierer og kan inneholde fibrin- og trombocyttmateriale, kolesterol-plakk og kalsiumfragmenter (16). Rasjonalet for behandlingen som brukes ved CRAO er å fjerne okklusjonen i a. retinalis centralis. Det foreligger ingen konsensus for akutt behandling av CRAO (11). Siden den første bekrivelsen av CRAO ved von Graefe i 1859 har ulike typer behandling blitt benyttet (17): okulær massasje, sublingual isosorbid dinitrat, inhalasjon av carbogen (blanding av 95% oksygen og 5% carbondioksyd), paracentese og andre metoder for å redusere intraokulært trykk (acetazolamid, mannitol betablokker), acetylsalicylsyre, isovolumetrisk hemodilusjon, heparin. Imidlertid er ingen av disse sikkert vist å gi noen bedring av synet utover naturlig forløp av tilstanden (18). Trombolytisk behandling og mekanisk embolektomi er tatt i bruk ved en rekke tilstander med arterielle og venøse okklusjoner, bl.a. akutt hjerneinfarkt. Siden 2003 har rekombinant vevsplasminogen aktivator (rtpa) vært godkjent som intravenøs behandling for akutt hjerneinfarkt innen 3 timer (19). Etter at ECASS 3-studien og ny samleanalyse fra International Stroke Thrombolysis Registry (ISTR) kom i 2008 er behandlingsvinduet utvidet til 4,5 timer (20, 21). Intraarteriell revaskulariserende behandling benyttes også i tilfeller med hjerneinfarkt og proksimale karokklusjoner, men evidensen for behandlingen er fortsatt begrenset. Fordelene ved intraarteriell behandling er at man unngår systemisk trombolyse, høyere grad av rekanalisering (60-80% versus 30-45% ved intravenøs behandling) (22, 23). Behandlingsvinduet er større enn ved intravenøs behandling, men det tar også lengre tid å iverksette behandlingen, og det er risiko for komplikasjoner av selve behandlingen med bl.a. karskade og hematom. Det pågår flere randomiserte kontrollerte studier med endovaskulær reperfusjonsterapi ved akutt hjerneinfarkt, men foreløpig foreligger kun data fra to randomiserte kontrollerte studier og pasientserier(22, 24). 2

Ettersom non-arteritisk CRAO i de fleste tilfeller er forårsaket av tromboembolier, er det rasjonale for trombolytisk behandling som er beskrevet i litteraturen siden slutten av 60-tallet. Det er publisert en rekke pasientserier med intravenøs og intraarteriell trombolytisk behandling der reperfusjon og synsbedring har vært langt hyppigere enn ved spontant forløp. Det er i løpet av de siste årene kommet flere åpne ikke-randomisert studier og review-artikler som har vist at trombolytisk behandling ved akutt sentralarterieokklusjon kan bedre synet og at behandlingen er forbundet med få komplikasjoner (5, 7, 25-29). En review-analyse i 2007 viste at intraarteriell trombolyse med rtpa eller urokinase infundert ved avgangen av a. opthalmica (dosering basert på rekanalisering under angiografi, i noen studier gitt tilleggsbehandling med heparin) vist å resultere i vesentlig bedring av synet (>4 linjer på Snellens tavle) hos 35% av pasientene mens intravenøs behandling gir vesentlig synsbedring hos 50% av pasientene (7, 26). Studien fra Baltimore med 21 pasienter som hadde fått lokal i.a. trombolytisk behandling og 21 som hadde fått standard behandling har vist at pasientene som var behandlet med trombolytisk behandling hadde 13 ganger større sannsynlighet for å få synsbedring 3 linjer enn de som hadde fått standard behandling (27). Den publiserte litteratur inneholder flest studier og rapporter på intraarteriell behandling, ca. 400 og for intravenøs behandling minst 150. Men pga. publikasjonsbias kan effekten av trombolyse være overestimert. I Norge blir det sporadisk gitt trombolytisk behandling ved CRAO (personlige meddelelser), men det er ikke publisert noen pasientserier. Evidensen for trombolytisk behandlingen er fortsatt begrenset. Det er gjort kun to randomiserte kontrollerte studier, den ene med intraarteriell og den andre intravenøs alteplase. Begge hadde et stort tidsvindu på 24 timer og ble stoppet prematurt pga. mer blødningskomplikasjoner i behandlingsgruppen. Den første studien, the European Assessment Group for Lysis in the Eye (EAGLE) var en multisenterstudie var fra Tyskland og Østerrike og ble startet i 2002. Den ene gruppen ble randomisert til lokal i.a. trombolyse (LIF), den andre til konservativ behandling som varierte mellom sentraene. Studien ble stoppet etter en interimsanalyse av 82 pasienter da det ikke var noen forskjell i effekt mellom gruppen som fikk LIF versus gruppen med standard konservativ behandling (2, 30). Når det gjaldt alvorlige hendelser var det ingen vesentlig forskjell på gruppene. To pasienter i LIF-gruppen fikk intrakraniale blødninger med utfall som gikk tilbake i løpet av studien. I den andre gruppen er det beskrevet at en pasient fikk hemiparese og redusert bevissthet med inkomplett remisjon. Én annen pasient i kontrollgruppen døde av endokarditt som ikke ble vurdert å ha noe med behandlingen å gjøre. Derimot var det flere som fikk mindre alvorlige bivirkninger i gruppen med trombolyse, 34,3 versus 2,1%. Studien har fått mye kritikk fra flere hold, bl.a. på grunn av stort tidsvindu på opp til 24 timer innen oppstart av i.a. trombolyse (7, 31, 32) I 2011 kom resultatene fra den australske placebo-kontrollerte fase 2-studien med intravenøs rtpa, det var planlagt 25 pasienter i hver gruppe med behandlingsvindu på 24 timer der pasientene ble innlagt det første døgnet etter behandlingen på slagavdeling og ble utredet for vaskulære risikofaktorer. Doseringen av rtpa var 0,9 mg/kg i behandlingsgruppen og i den andre gruppen 100 ml saltvann i en 1:1 blokk randomisering. Behandlingen ble gitt etter 10,8± 6,1 timer. Studien ble stoppet etter at 8 pasienter var inkludert i hver gruppe da en rtpa fikk intrakranialt hematom. 2 pasienter som fikk trombolyse fikk betydelig synsbedring den første uken mens ingen i placebo-gruppen. Imidlertid var synsbedringen forbigående og det ble konstatert reokklusjon hos begge ved kontroll etter 1 måned Både EAGLE-studien og denne australske studien viser at tidsvinduet for reperfusjonsbehandling er langt mindre enn 24 timer. Forfatterne mener behandlingen virker lovende og anbefaler videre randomiserte kontrollerte studier med behandlingsvindu <6 timer(24). 3

Det har vært stor variasjon i studiedesign, inklusjonskriterier, behandlingsprosedyre og definisjoner av bedring av synet (7, 26, 30). Også når det gjelder forundersøkelser mangler det standardiserte protokoller og omfanget av forundersøkelser varierer i ulike studier. Det er viktig at forundersøkelsene er grundige nok til at diagnosen sikres og at mulige kontraindikasjoner identifiseres, men likevel må ikke forundersøkelsene bli for tidkrevende om behandlingen skal kunne iverksettes raskt. Tidsvinduet for å redde iskemisk, men fortsatt levedyktig vev er kort. Utviklingen av nevrontap og retinal infarsering avhenger av tiden og graden av iskemi. Tidlig reperfusjon av iskemisk vev kan hindre cellulære og biokjemiske prosesser som fører til irreversibelt synstap. Tidligere har studie med dyremodell vist at ideelt terapeutisk vindu ved CRAO er mindre enn 4 timer (33, 34). Tidsvinduet for behandling ved CRAO er usikkert. Hattenbach og medarbeidere viste at behandling med intravenøs trombolyse innen 6,5 timer etter debut av synstap hadde betydelig bedre utkomme enn behandling i tidsrommet 6,5-12 timer (25). Tidsvinduene i de fleste studiene med intraarteriell behandling; for eksempel EAGLE-studien og studien til Hopkins og medarbeidere var langt større (2). Tidshensynet og tilgjengeligheten av behandlingen er det viktig grunnlaget for at det i denne protokollen anbefales rask intravenøs behandling med rtpa med tidsvindu opp til 4,5 timer. Men i påvente av større datagrunnlag vil vi kun vurdere denne behandlingen innenfor et så snevert tidsvindu. Datagrunnlaget for behandling av sentralarterieokklusjon er delvis basert på studier som har evaluert trombolytisk behandling av hjerteinfarkt og hjerneinfarkt. Akutt CRAO med retinal iskemi deler mange likheter med akutt hjerneinfarkt og hjerteinfarkt med okklusjon av henholdsvis intrakraniale kar/halskar eller koronarkar på trombotisk eller tromboembolisk basis. Det har vært reist spørsmål om noe av grunnen til at man ikke har funnet tydeligere effekt av trombolytisk behandling ved CRAO skyldes at emboliene oftere er av kolesteroltype. Ved CRAO er okklusjonen ofte proksimalt for eller i nivå med lamina cribrosa og følgelig ikke synlig ved fundoskopi. Studien med Arruga og medarbeidere som påviste høy andel av kolesterolembolier er ofte nevnt i denne sammenhengen, men den var basert på fundoskopi-påviste embolier og reflekterer sannsynligvis ikke fordelingen av embolityper ved CRAO og ugyldiggjør derfor ikke bruk av trombolyse ved CRAO (5, 35). Det er imidlertid flere andre forskjeller mellom CRAO og tromboembolisk betingede TIA eller slag. Forekomsten av CRAO er langt sjeldnere og mortaliteten langt lavere (7). Det er behov for randomiserte kontrollerte studier ved CRAO med trombolytisk behandling med kort tidsvindu. Det er imidlertid ikke grunnlag for å gjøre dette i Norge pga. for lite pasientutvalg. Målet for dette prosjektet er å ta i bruk en behandlingsprotokoll for trombolytisk behandling ved CRAO og etablere et behandlingstilbud for selekterte pasienter med CRAO med opptil 4,5 timers sykehistorie hvilket er innenfor de tidsrammene dagens evidens viser at trombolytisk behandling kan være effektiv. Det er ønskelig å sammenligne forløpet hos disse pasientene med pasienter med akutt CRAO med lengre sykehistorie enn 4,5 timer samt pasienter med forbigående symptomer som oppsøker lege. Pga. den lave insidensen av CRAO er det ønskelig å gjøre denne studien gjennom ved flere sentra slik at pasientdata fra flere sentra samles. Risiko for blødning ved intravenøs behandling av CRAO er antatt å være tilsvarende trombolytisk behandling av koronarkar og perifere kar, mindre enn 1% (36). I de to siste studiene med relativt små utvalg har det imidlertid vært en betydelig høyere andel intrakraniale blødninger. En ytterligere vurdering av blødningsrisiko i denne studien gjøres ved at kjente risikofaktorer for blødning er blant eksklusjonskriteriene for behandlingen. I 4

tillegg skal det tas CT caput et døgn etter behandling. Risikoen for komplikasjoner er størst hos pasienter >80 år og ved flere kardiovaskulære risikofaktorer (26). Risikoen er først og fremst blødningskomplikasjoner. Listen over kontraindikasjoner i vår protokoll ligger nært opp til dagens praksis ved trombolyse ved hjerneinfarkt og pågående randomiserte kontrollerte studie for intravenøs behandling samt tidligere publiserte studier for intravenøs og intraarteriell trombolytisk behandling av CRAO. Hattenbach og medarbeidere rapporterte i sin studie med intravenøs trombolytisk behandling av 28 pasienter og Kattah og medarbeidere med intravenøs behandling av 12 pasienter at behandlingen var effektiv og trygg hos selekterte pasienter (25, 36). Hattenbach valgte dosering med maksimalt 50 mg, Kattah standard dose 0,9 mg/kg. Basert på dagens kunnskap om og tilgjengelig av trombolytisk behandling, er det grunnlag for å vurdere trombolytisk behandling innen få timer etter synstapet. I mangel på data fra randomiserte kliniske studier, lages det en behandlingsprotokoll som det er enighet om i det norske miljøet blant nevrologer og øyeleger og som kan vurderes anvendt for selekterte pasienter i samarbeid mellom øyelege og nevrolog. Protokollen kan være utgangspunkt for samarbeid med andre sentra utenlands med tanke på evt. randomisert kontrollert studie. Sporadisk brukes i.v. rtpa ved CRAO i Norge, og det er derfor ønskelig å systematisere informasjonen om bruk av denne behandling. Ettersom behandlingen ikke er etablert, må pasienten eller pårørende gi skriftlig samtykke før behandlingen kan gis. II) FORMÅL MED PROSJEKTET Prosjektets formål: Å utvikle et behandlingstilbud med trombolytisk behandling ved akutt retinal sentralarterieokklusjon Utkomme og forventete resultater: Primære endepunkt: Sekundære endepunkt: Frekvens av komplikasjoner: visus etter 1, 30 og 90 dager Dersom tavlesyn før behandling: bedring 3 linjer på Snellens tavle Frekvens av rekanalisering bedømt ved fundoskopi Intrakranial blødning innen 24 timer Frekvens av hjerneinfarkt og TIA innen 24 timer Dødelighet første 3 døgn Dødelighet ved 90 døgn Ut fra resultatene fra publisert litteratur studier forventes vesentlig bedring av visus hos minst 40 % av pasientene. III) PASIENTER OG METODE Studien er en prospektiv intervensjonsstudie som vil inkludere pasientgrupper med sentralarterieokklusjon og betydelig visusreduksjon. Behandlingsgruppe: terapeutisk vindu 4.5.t. 5

Kontrollgruppen vil utgjøres av pasienter med sentralarterieokklusjon som ikke kan gis intravenøs trombolyse 4,5 timer eller har andre kontraindikasjoner. Også pasienter med transitorisk CRAO vil bli invitert til å delta i kontrollgruppe. Disse skal følges med samme kontrollopplegg og utredes i forhold til embolikilde og aterosklerotisk sykdom på samme måte som gruppen som får trombolytisk behandling. Pasientene undersøkes først av øyelege som måler visus og IOT, foretar fundoskopi i dilatasjon og vurderer papillen, makula og retinale kar i bakre segment. Det taes fundusfoto. Videre gjøres rask undersøkelse med BT, puls, EKG, samt blodprøver. Pasienten bør fortrinnsvis meldes via AMK til øyelege for å sikre at tiden til oppstart av behandling blir så kort som mulig. Det anbefales også at nevrolog varsles tidlig om at mulig trombolysekandidat er meldt for å unngå forsinkelser. Intravenøs trombolyse Inklusjonskriterier: akutt sentralarterieokklusjon: forsnevrede retinalkar i alle fire kvadranter og iskemisk retinaødem med kirsebærfarget fovea (cherry-red spot). Afferent pupilledefekt. Andre vanlige tegn kan være forsinket venefase. Retinale arterioler kan dessuten vise forandringer som ved systemisk arteriosklerose, bl.a. avsmalning av arteriolene og venuler og box-carring flow i både arterioler og venuler. visus 0,2 og antatt tromboembolisk årsak Oppstart med i.v. rtpa innen 4,5 timer etter symptomdebut (tidspunkt sist sett frisk) Kontraindikasjoner: Økt blødningsrisiko i øyet: hemoragisk retinopati, blødning i korpus vitreum Annen betydelig øyesykdom: proliferativ diabetisk retinopati, aldersrelatert makuladegenerasjon, Vaskulittegn ved klinisk vurdering Kjent økt blødningstendens inklusive blodplater <100 000 x 10 9 /L Tidligere hjerneblødning Kjent langtkommen kreftsykdom BT >185/110 tross i.v. behandling (se nedenfor) Alder >80år Praktisk gjennomføring: Dersom pasienten oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene, innhentes samtykke til trombolytisk behandling fra pasienten eller pårørende, og det startes intravenøs Actilysebehandling, 0,9 mg/kg, maksimaldose 90 mg, konsentrasjon 1 mg/ml. 10% av dosen gis ufortynnet i.v. over 1 minutt. 90% av dosen settes i en pose med 250 ml NaCl 0,9% og gis over 1 time (anført på eget trombolyseskjema). BT > 185/110 behandles med styrbare i.v. antihypertensiva: Labetolol (Trandate) 200mg (2 ampuller á 20 ml) blandes med 160 ml NaCl (1 mg pr. ml), infusjonshastighet 0,5 mg/min (30 ml pr. time) under nøye rytmeovervåkning. Unngå Nifedipin (Adalat). Denne BT-grensen gjelder både før, under og de første 24 timene etter i.v. trombolyse. BT/puls og visus monitoreres initialt hvert 15. min opp til 2 timer etter oppstart. De neste 6 timer monitoreres BT hvert 30. minutt, deretter hver time inntil 24 timer etter behandling. Ved 6

systolisk BT 185 og diastolisk 110 skal overvåkingen intensiveres. Pasienten overvåkes på overvåkingsenhet. Visus og evt. nevrologiske utfallsymptomer (NIHSS) overvåkes. Komplikasjoner: Ved akutt hodepine/kvalme/oppkast eller nevrologiske utfallssymptomer tilsvarende 2 poeng i NIHSS må Actilyse infusjon stoppes, og det skal tas CT caput umiddelbart (for å utelukke blødningskomplikasjoner). 24 timer etter trombolytisk behandling gis enterotablett av acetylsalicylsyre 75 mg x 1, samt oppstart av Persantin Retard 200 mg, opptrapping etter 10 dager til 200 mg x 2. Oppstart av annen profylaktisk behandling vurderes ut fra resultatene av utredningen.. Oppfølging av pasienten: En systematisk registrering og monitorering av pasientene skjer innenfor behandlingsrammer som tar høyde for maksimal trygghet og effektivitet. Visus blir målt under behandlingen, dag 1 og daglig under oppholdet. Synsfelt måles minimum dag 1 under oppholdet. De første 24 timene overvåkes pasienten med telemetri, BT-måling, klinisk vurdering av synsfunksjon og nevrologiske utfall. Ett døgn etter behandlingen tas CT caput med angiografi og blodprøver inkludert hemoglobin. Videre utredning med tanke på embolikilde med Doppler undersøkelse av halskar, ekko cor. Ved alder <50 år eller uavklart årsak foretas også utredning med tanke på trombofili. Klinisk blir pasienten fulgt opp med oftalmologisk vurdering inkludert synsfelt, poliklinisk kontroll etter 1, 3 og 6 måneder. Samtykke Pasientene vil få muntlig og skriftlig informasjon om behandlingen. Pasienter som inngår i kontrollgruppen, vil få både muntlig og skriftlig informasjon med forespørsel om innsamling av data i forbindelse med undersøkelser og kontroller som de skal til rutinemessig. Utvalgsstørrelse Dersom studien hadde vært en randomisert kontrollert studie, viser beregninger at utvalgsstørrelsen med alpha=0.05 og styrke på 80% ville blitt 50 i behandlingsgruppen og 50 i kontrollgruppen dersom man antar at 40% i behandlingsgruppen har signifikant effekt av trombolyse. Insidensen av akutte CRAO med mindre enn 4,5 timers sykehistorie i Norge er ukjent. Men man planlegger å samle inn data gjennom minst 5 år. IV) EVALUERING Se II) vurdering av endepunkt. V) SAMARBEIDSPARTNERE Overlege Hanne Ellekjær, Slagavdelingen, St. Olavs Hospital Professor Tor Elsås og professor Anna Midelfart, Øyeavdelingen, St. Olavs Hospital, Overlege, ph.d. Martin Kurz, Nevrologisk avdeling, Stavanger Universitetssykehus Overlege Jana Midelfart Hoff, Nevrologisk avdeling, Haukeland universitetssykehus Overlege Pia Wadel-Andersen, Øyeavdelingen, Haukeland universitetssykehus Overlege Geir Bertelsen, Øyeavdelingen, UNN Overlege Stein Harald Johnsen, Nevrologisk avdeling, UNN Overlege Åse Hagen Morsund, Nevrologisk avdeling, Molde sykehus 7

Overlege Ragnar Solhoff, Sørlandet sykehus, Arendal VI) VITENSKAPELIG BETYDNING Studien vil kunne etablere et erfaringsgrunnlag for behandling av CRAO og har potensiale til å danne grunnlag for ny internasjonal randomisert kontrollert studie. VII) FRAMDRIFTSPLAN Formell gjennomgang med hoveddeltakerne etter hver 10. pasient. Man forventer inklusjon av 1-2 pasienter pr. halvår. VIII) PUBLIKASJONER Publikasjon i internasjonal tidskrift IX) ETIKK Studien er godkjent i Regional etisk komité X) PROSJEKTLEDELSE Overlege Anne Hege Aamodt, Avdeling for nevrologi og klinisk nevrofysiologi, St. Olavs Hospital Professor, seksjonsoverlege Lars Thomassen, Nevrologisk avdeling, Haukeland universitetssykehus 8

X) REFERANSER 1. Rumelt S, Dorenboim Y, Rehany U. Aggressive systematic treatment for central retinal artery occlusion. Am J Ophthalmol. 1999;128(6):733-8. Epub 1999/12/28. 2. Feltgen N, Neubauer A, Jurklies B, Schmoor C, Schmidt D, Wanke J, et al. Multicenter study of the European Assessment Group for Lysis in the Eye (EAGLE) for the treatment of central retinal artery occlusion: design issues and implications. EAGLE Study report no. 1 : EAGLE Study report no. 1. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2006;244(8):950-6. Epub 2005/12/24. 3. Hayreh SS. The 1994 Von Sallman Lecture. The optic nerve head circulation in health and disease. Exp Eye Res. 1995;61(3):259-72. Epub 1995/09/01. 4. Hayreh SS, Zimmerman MB. Central retinal artery occlusion: visual outcome. Am J Ophthalmol. 2005;140(3):376-91. Epub 2005/09/06. 5. Chen CS, Lee AW. Management of acute central retinal artery occlusion. Nature Clinical Practice Neurology. 2010;4(7):376-83. 6. Hazin R, Dixon JA, Bhatti MT. Thrombolytic therapy in central retinal artery occlusion: cutting edge therapy, standard of care therapy, or impractical therapy? Curr Opin Ophthalmol. 2009;20(3):210-8. Epub 2009/04/16. 7. Biousse V, Calvetti O, Bruce BB, Newman NJ. Thrombolysis for central retinal artery occlusion. J Neuroophthalmol. 2007;27(3):215-30. Epub 2007/09/27. 8. Mueller AJ, Neubauer AS, Schaller U, Kampik A. Evaluation of minimally invasive therapies and rationale for a prospective randomized trial to evaluate selective intraarterial lysis for clinically complete central retinal artery occlusion. Arch Ophthalmol. 2003;121(10):1377-81. Epub 2003/10/15. 9. Chia EM, Mitchell P, Rochtchina E, Foran S, Wang JJ. Unilateral visual impairment and health related quality of life: the Blue Mountains Eye Study. Br J Ophthalmol. 2003;87(4):392-5. Epub 2003/03/19. 10. Vu HT, Keeffe JE, McCarty CA, Taylor HR. Impact of unilateral and bilateral vision loss on quality of life. Br J Ophthalmol. 2005;89(3):360-3. Epub 2005/02/22. 11. Fraser SG, Adams W. Interventions for acute non-arteritic central retinal artery occlusion. Cochrane Database Syst Rev. 2009(1):CD001989. Epub 2009/01/23. 12. Rudkin AK, Lee AW, Chen CS. Ocular neovascularization following central retinal artery occlusion: prevalence and timing of onset. Eur J Ophthalmol. 2010;20(6):1042-6. Epub 2010/06/15. 13. Rudkin AK, Lee AW, Chen CS. Vascular risk factors for central retinal artery occlusion. Eye (Lond). 2010;24(4):678-81. Epub 2009/06/13. 14. Recchia FM, Brown GC. Systemic disorders associated with retinal vascular occlusion. Curr Opin Ophthalmol. 2000;11(6):462-7. Epub 2001/01/06. 15. Hayreh SS, Podhajsky PA, Zimmerman MB. Retinal artery occlusion: associated systemic and ophthalmic abnormalities. Ophthalmology. 2009;116(10):1928-36. Epub 2009/07/07. 16. Chen CS, Lee AW. Management of acute central retinal artery occlusion. Nat Clin Pract Neurol. 2008;4(7):376-83. Epub 2008/06/11. 17. Von Graefe A. Ueger Embolie der Arteria centralis retinale als Ursache Pløtzlicher Erblindung. Arc Ophtalmol. 1859;5:136-57. 18. Rudkin AK, Lee AW, Aldrich E, Miller NR, Chen CS. Clinical characteristics and outcome of current standard management of central retinal artery occlusion. Clin Experiment Ophthalmol. 2010;38(5):496-501. Epub 2010/06/30. 19. Hacke W, Donnan G, Fieschi C, Kaste M, von Kummer R, Broderick JP, et al. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, 9

ECASS, and NINDS rt-pa stroke trials. Lancet. 2004;363(9411):768-74. Epub 2004/03/16. 20. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Hacke W, Millan M, Muir K, et al. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet. 2008;372(9646):1303-9. Epub 2008/09/16. 21. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Davalos A, Guidetti D, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008;359(13):1317-29. Epub 2008/09/26. 22. Nogueira RG, Yoo AJ, Buonanno FS, Hirsch JA. Endovascular approaches to acute stroke, part 2: a comprehensive review of studies and trials. AJNR Am J Neuroradiol. 2009;30(5):859-75. Epub 2009/04/24. 23. Rha JH, Saver JL. The impact of recanalization on ischemic stroke outcome: a metaanalysis. Stroke. 2007;38(3):967-73. Epub 2007/02/03. 24. Chen CS, Lee AW, Campbell B, Lee T, Paine M, Fraser C, et al. Efficacy of intravenous tissue-type plasminogen activator in central retinal artery occlusion: report from a randomized, controlled trial. Stroke. 2011;42(8):2229-34. Epub 2011/07/16. 25. Hattenbach LO, Kuhli-Hattenbach C, Scharrer I, Baatz H. Intravenous thrombolysis with low-dose recombinant tissue plasminogen activator in central retinal artery occlusion. Am J Ophthalmol. 2008;146(5):700-6. Epub 2008/08/23. 26. Noble J, Weizblit N, Baerlocher MO, Eng KT. Intra-arterial thrombolysis for central retinal artery occlusion: a systematic review. Br J Ophthalmol. 2008;92(5):588-93. Epub 2008/04/29. 27. Aldrich EM, Lee AW, Chen CS, Gottesman RF, Bahouth MN, Gailloud P, et al. Local intraarterial fibrinolysis administered in aliquots for the treatment of central retinal artery occlusion: the Johns Hopkins Hospital experience. Stroke. 2008;39(6):1746-50. Epub 2008/04/19. 28. Arnold M, Koerner U, Remonda L, Nedeltchev K, Mattle HP, Schroth G, et al. Comparison of intra-arterial thrombolysis with conventional treatment in patients with acute central retinal artery occlusion. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76(2):196-9. Epub 2005/01/18. 29. Zhang X, Ji X, Luo Y, Liu D, Guo L, Wu H, et al. Intra-arterial thrombolysis for acute central retinal artery occlusion. Neurol Res. 2009;31(4):385-9. Epub 2009/06/11. 30. Schumacher M, Schmidt D, Jurklies B, Gall C, Wanke I, Schmoor C, et al. Central retinal artery occlusion: local intra-arterial fibrinolysis versus conservative treatment, a multicenter randomized trial. Ophthalmology. 2010;117(7):1367-75 e1. Epub 2010/07/09. 31. Hayreh SS. Comment re: multicenter study of the European Assessment Group for Lysis in the Eye (EAGLE) for the treatment of central retinal artery occlusion: design issues and implications. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2007;245(3):464-6; author reply 7-70. Epub 2006/11/23. 32. Arthur A, Aaron S. Thrombolysis for artery occlusion. Ophthalmology. 2011;118(3):604; author reply -5. Epub 2011/03/08. 33. Hayreh SS, Kolder HE, Weingeist TA. Central retinal artery occlusion and retinal tolerance time. Ophthalmology. 1980;87(1):75-8. Epub 1980/01/01. 34. Hayreh SS, Zimmerman MB, Kimura A, Sanon A. Central retinal artery occlusion. Retinal survival time. Exp Eye Res. 2004;78(3):723-36. Epub 2004/04/27. 35. Arruga J, Sanders MD. Ophthalmologic findings in 70 patients with evidence of retinal embolism. Ophthalmology. 1982;89(12):1336-47. Epub 1982/12/01. 10

36. Kattah JC, Wang DZ, Reddy C. Intravenous recombinant tissue-type plasminogen activator thrombolysis in treatment of central retinal artery occlusion. Arch Ophthalmol. 2002;120(9):1234-6. Epub 2002/09/07. 11