Antitrombotisk behandling ved cerebrovaskulær sykdom

Transkript

1 Antitrombotisk behandling ved cerebrovaskulær sykdom Status 2013 Bent Indredavik 1

2 Det er her det er aktuelt med antitrombotisk behandling Hjerneslag Hjerneinfarkt 9 av 10: Hjerneblødning 1 av 10: (i tillegg 3 % SAB) 2

3 Bilde undersøkelse av hjernen trengs for å utelukke blødning som årsak til hjerneslag Blødning Hjerneinfarkt 3

4 Det er mange årsaker til hjerneinfarkter Blodpropp i små årer inne i hjernen 1/4 Blodpropp fra store årer utenfor hjernen 1/2 Blodpropp fra hjertet ¼ 4

5 Small vessel Large vessel Embolism most common 5

6 Småkarsykdom- okklusjon i penetrerende kar i dypere strukturer i hjernen 6

7 Blodpropp fra hjertet Hjerteforkammerflimmer Ca hvert 5. slag skyldes hjerteforkammerflimmer Blodpropp 7

8 Antitrombotisk behandling Platehemmere Aspirin (ASA), Clopidogrel, Dipyridamol Antikoagulasjon. Heparin, Heparinoids, Warfarin, Nykoagulasjonsmidler(NOAC) Trombolytisk behandling ( Reperfusjonsbehandling) Alteplase 8

9 Forskningsbaserte retningslinjer. Utgitt

10 Gradering av dokumentasjon*/anbefalinger* Dokumentasjon Anbefaling A1 A2 S T E R K MIDDELS SVAK * SIGN: Scottish Intercollegiate Guidelines/ Network / Helsedirektoratets Nasjonale Retningslinjer 10 SYNSING

11 Antitrombotisk behandling Primar profylakse Akutt behandling Sekundær profylakse 11

12 Primær Profylakse Masse-strategi (alle eller de fleste i befolkningen) Høy risk strategi (Selekterte grupper i befolkningen med høy risiko) 12

13 Antitrombotisk behandling ved cerebrovaskulær sykdom Primær profylakse Lav risiko Friske 1 First ever hjerneinfarkt Recurrent 4 hjerneinfarkt 5 Primær AF profylakse Høy risiko TIA 2a 2b 3 1 Prim profylakse lav risk 2a Prim profylakse høy risk 2b Prim profylakse etter TIA 3 Akutt behandling 4 Sek profylakse etter hjerneinfarkt 5 Sek profylakse etter residiv 13 hjerneinfarkt

14 Primær profylakse- ASA ASA i primær profylakse-3 studier: 1: United States Physicians Health Study (NEJM: 89:321: ). 2: British Doctor s Trial (BMJ 88;296: ) 3: Nurses Health Study (US) (JAMA 91; 266: ) Results: 1: Tendens til flere blødninger på ASA Results: 2: Tendens til flere alvorlige slag/hjerneblødninger på ASA Results: 3: Ingen forskjell 14

15 Konklusjon: Masse-strategi: ASA til alle = Ingen reduksjon av slag Anbefales derfor ikke (grad A) Sterk anbefaling/fraråding 15

16 Antitrombotisk behandling ved cerebrovaskulær sykdom Primær profylakse Lav risiko Friske AF Primær profylakse Høy risiko TIA 1 2a 2b First ever hjerneinfarkt 3 16 Recurrent 4 hjerneinfarkt 5 1 Prim profylakse lav risk 2a Prim profylakse høy risk 2b Prim profylakse etter TIA 3 Akutt behandling 4 Sek profylakse etter hjerneinfarkt 5 Sek profylakse etter residiv hjerneinfarkt

17 Høy risiko strategi- primær forebygging Styrke på anbefalingen GRAD A Tilstand Hjertesykdommer Antitrombotisk behandling Atrieflimmer Warfarin /NOAC (ASA) Mekanisk hjerteventil Warfarin ( ikke NOAC) Hjerteinfarkt ASA/Clopidogrel (Warfarin) Viktig B-C C-D Biologisk hjerteklaff ASA Kardiomyopati ASA/Warfarin Endel andre hjertesykdommer ASA Claudicatio ASA eller clopidogrel Andre tilstander Diabetes ASA (?) Hypertensjon ASA (?) Høy alder? ASA (?) Asymptomatisk carotis stenose ASA Kombinasjoner av disse tilstabder: ASA Komplisert lite kunnskap (Ikke nødv å lære dette!) Her er delte meninger! 2009: Nasjonale retningslinjer prim forebygging hjerte/kar: Ved meget høy risk for vaskulær død neste år kan ASA vurderes som primærprofylakse

18 Antitrombotisk behandling ved cerebrovaskulær sykdom Primær profylakse Lav risiko Friske AF Primær profylakse Høy risiko TIA 1 2a 2b First ever hjerneinfarkt 3 18 Recurrent 4 hjerneinfarkt 5 1 Prim profylakse lav risk 2a Prim profylakse høy risk 2b (Prim) profylakse etter TIA 3 Akutt behandling 4 Sek profylakse etter hjerneinfarkt 5 Sek profylakse etter residiv hjerneinfarkt

19 . Grad A nivå 1a < 1 % Nasjonale retningslinjer 19 for behandling og %

20 Risiko versus ABCD2 skår 20

21 Oppsummering Transitorisk iskemisk anfall Standard behandlingsopplegg: 1. Fastlege/legevakt skal tilse pasienten akutt 2. Platehemmer- behandling skal starte øyeblikkelig ASA 300 mg støtdose og videre 75 mg daglig (grad A) 3. Vurdere innleggelse eller ikke? (ABCD2 score) >3: innleggelse 4: Utrede deretter på årsaker til TIA- henvisning til sykehus. 21

22 Antitrombotisk behandling ved cerebrovaskulær sykdom Primær profylakse Lav risiko Friske AF Primær profylakse Høy risiko TIA 1 2a 2b First ever hjerneinfarkt 3 22 Recurrent 4 hjerneinfarkt 5 1 Prim profylakse lav risk 2a Prim profylakse høy risk 2b (Prim) profylakse etter TIA 3 Akutt behandling 4 Sek profylakse etter hjerneinfarkt 5 Sek profylakse etter residiv hjerneinfarkt

23 Antitrombotisk behandling-hjerneinfarkt -akuttfasen Medikament Indikasjon Trombolyse: Alteplase: Iskemisk slag med (Reperfusjon): symptomdebut innen 4,5 t Platehemmer: ASA: Alle iskemiske slag/tia (ved trombolyse vente 24 t) Antikoagulasjon: Heparin/L.m heparin: Lite dokumentasjon mulig noen subgrupper kan ha effekt?? 23

24 Antitrombotisk akuttbehandling Akutt hjerneinfarkt -Akutt sirkulasjonsproblem -Akutt oksygeneringsproblem Rask behandling: Alternativ 1: Trombolyse (alteplase)? 24 Alternativ 2: ASA + Optimalisering av sirkulasjon og oksygenering i naboårer

25 Akutt hjerneinfarkt og tid Ref: Saver et al: Stroke 2006 Tap av nerveceller Tap av synapser Tap av nervefibre(km) Akutt slag (gjsnitt) 1,2 milliarder 8300 milliarder 7000KM Tap pr time (0-6-10t) 120 millioner 830 millioner 700KM Tap pr minutt: 1,9 millioner 14 millioner 12 KM Konklusjon: Vi har ingen tid å miste for å begrense hjerneskaden 25

26 Størrelsen på Hjerneskaden versus tid Skaden Infarktstørrelse Penumbra (15-25 ml/100g/min) Endelig Infarkt 1t 2t 3 t 4 t 5t 6t 12 t Tid

27 Alteplase går til angrep på selve tromben klipper over fibrintrådene 27

28 Alteplase gitt 0-3 timer OR for død / avhengighet Godkjent behandling fra 2003 Svakhet: Få pasienter Styrke: Meget stor effekt : Trombolyse viste effekt opp til 4,5 timer

29 Effekt av alder: <80 vs. > 80 år og tid: <3 vs. 3-6 timer 2012: Meta-analyse; Samme effekt av trombolyse over 80 år som under 80 år Men pasienter> 80 år tåler lengrevarende 29 iskemi ( over 3 timer) dårligere enn yngre

30 Trombolyse versus tid Effekt av trombolyse versus risiko for blødning Ca 50% har positiv effekt i første 90 min Trombolyse Risiko for blødning 5-7 % Blødning 3 timer 30? Tid 6-9 timer

31 Tid er viktig faktor for effekten av trombolyse %?? 31

32 Et viktige spørsmål ved hyperakutt slag 3. Er det en større proksimal trombe? Dårligere effekt av medikamenter Besvares med CT uten kontrast + CT angiografi 32

33 33

34 2 randomiserte studier nylig avsluttet Ingen tilleggseffekt av mekanisk trombektomi! Konklusjon: Stort behov for randomiserte studier og ikke bare tilfeldig implementering via decibel-metoden som har vært mye benyttet til nå 34

35 Antitrombotisk behandling-hjerneinfarkt Medikament - akuttfasen Indikasjon Trombolyse: Alteplase: Iskemisk slag med symptomdebut innen 4,5 t Platehemmer: ASA: Alle iskemiske slag/tia (ved trombolyse vente 24t) Antikoagulasjon: Heparin/L.m heparin: Lite dokumentasjon mulig noen subgrupper kan ha effekt?? HOVEDREGEL: IKKE BRUK ANTIKOAGULASJON I AKUTTFASEN 35

36 Effect of treatment of 1000 patients (ASA) 36

37 Antitrombotisk behandling ved akutt hjerneinfarkt Oppsummering Trombolyse innen 4,5 timer (grad A) ASA til alle andre akutte hjerneinfarkter(grad A) ASA etter 24 timer ved trombolyse Antikoagulasjon er vanligvis ikke indisert Ingen dokumentasjon på nytteeffekten 37

38 Antitrombotisk behandling og cerebrovaskulær sykdom Primær profylakse lav risiko Primær AF profylakse høy risiko TIA 1 2a 2b First ever stroke Residivslag 1 Prim profylakse lav risk (ingen indikasjon AT) 2a Prim profylakse høy risk (AF) 2b (Prim) profylakse ved TIA 3 Akutt behandling 4 Sek profylakse etter slag 5 Sek profylakse etter residivslag 5

39 Sekundær forebyggelse etter slag (og TIA) Platehemmere ( All iskemiske slag uten sikker/klar kardial emboli) Minor cardial embolikilde: Platehemmere Antikoagulasjon. (De fleste iskemiske slag forårsaket av en klar/ sikker kardial emboli ( major cardial embolikilde) 39

40 Sek forebyggelse: Lokalisasjon av embolifokus av betydning H O V E D R E G E L Plate hemning Anti -koagulasjon 40

41 Hjerneinfarkt storkarsykdom /småkarsyskdom og uten klare (major) kardiale embolikilde)* % av alle hjerneinfarkter Platehemming er indisert (Grad A) NB: Ingen holdbar dokumentasjon for antikoagulasjon i slike tilfeller *Uten : AF, Mekanisk ventil, Akutt MI 41

42 De mest aktuelle platehemmende alternativer i sekundær profylakse: ASA ASA+Dipyridamol Clopidogrel Clopidogrel + ASA Forskning pågår : vedr. andre nye platehemmende midler 42

43 Effect of treatment of 1000 patients (ASA) 43

44 44 ASA DOSE OG BLØDNINGER * P< Konklusjon: ingen grunn til høyere dose enn 75 mg verken for hjerte eller hjerne

45 Er det andre platehemmende alternativer som er bedre enn ASA i sekundær profylakse?? ASA ASA+Dipyridamol Clopidogrel Clopidogrel + ASA 45

46 ESPRIT European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial Akademisk studie- Publisert i Lancet

47 Cumulative event rate (%) Time-to-Event Curves for Primary Outcome Event and all Ischaemic Events 25 Primary outcome event Ischaemic events 20 ASA ASA +DP Time from randomisation (years) NNT: 100 pas/ett år for å forebygge et slag Time from randomisation (years) ESPRIT Study Group. Lancet 2006; 367 (9523):

48 Subgroup Analysis for Primary Outcome Økt effekt av ASA +DP i nesten alle subgrupper Ikke indikasjon for DP akutt 48 ESPRIT Study Group. Lancet 2006; 367 (9523):

49 De mest aktuelle platehemmende alternativer i sekundær profylakse: ASA ASA+Dipyridamol Clopidogrel Clopidogrel + ASA 2008: studie pasienter i sekundær profylakse ASA +Dipyridamol versus Clopidogrel Resultat: Effekt av clopidogrel = effekt av ASA+dipyridamol Medisinsk likeverdige preparater: Økonomisk: ASA + DP foreløpig billigst = førstevalg 49

50 Platehemmere Sek forebygging-hjerneinfarkt/tia Klinisk praksis ASA STANDARD fram til 2010 ASA+Dipyridamol Litt bedre enn ASA (gradvis sterkere anbefaling) Clopidogrel Like bra som ASA + Dipyridamol men til nå høyere pris (dyrere) Dipyridamol Dårlig dokumentert alene Forskning Clopidogrel +ASA (for subgrupper, høy risk pasienter??) og kinesere Event clopidogrel + ASA + Dipyridamol?? En del nye medikamenter stjålet fra koronarsykdom 50

51 Hjerneinfarkt med potensiell kardial embolikilde 51

52 Det er mange årsaker til hjerneinfarkter 52

53 Potensielle årsaker til hjerneinfarkt fra hjertet : 53

54 PH: Platehemming AC:Anticoagulasjon A C A C A C Evidence A A B /association Evidence P H C-D PH? A C B : Vanlig anbefaling: AC > PH Vanlig anbefaling: PH >AC Komplisert og mye vi ikke vet - Det som er grad B-C-D trengs ikke å læres 54

55 Sekundær profylakse - Hjerneinfarkt sannsynlig kardial embolikilde (Major embolikilde)* Praktisk viktigste/hyppigste tilstander: Hjerneinfarkt + -Atrieflimmer (A) -Nylig hjerteinfarkt (3-6mndr) (A-B) - Mekanisk hjerteventil (A-B) Styrke anbefaling *Sek Profylakse: Antikoagulasjon> platehemning Antikoagulasjon med warfarin til alle NOAC: KUN et alternativ 55 ved atrieflimmer

56 Kardial emboli: Vanligste årsak: atrieflimmer ca20-25 % av alle slag -ca 75% av alle kardiale embolier 56

57 Risiko for blodpropp/slag ved atrieflimmer CHADS2 score) C: Hjertesvikt (CHF) 1 poeng H: Hypertensjon 1 A: Alder > 75 år 1 D: Diabetes 1 S2: Stroke or TIA 2 6 Høy risiko = 2-6 poeng: Indikasjon for warfarin/noac Moderat risiko = 1 poeng: Warfarin/NOAC eller ASA Lav risiko = 0 poeng: ASA eller ingen ting 57

58 CHA2DS2 VASC Anbefalt som litt bedre enn CHADS2 skår i Europa mens omvendt i USA Warfarin/NOAC hvis > 2 poeng Warfarin/NOAC eller ASA hvis 1 poeng Ingen ting hvis 0 poeng 58

59 Risikostratifisering For sekundærprofylakse spiller det ingen rolle om en benytter CHADS2 eller CHA2DS2 VASC Med begge skalaer får en minst 2 poeng: Antikoagulasjon Konklusjon: Alle pasienter med Hjerneinfarkt/TIA med atrieflimmer skal som hovedregel ha antikoagulasjon 59

60 Warfarin eller nye antikoagulasjonsmidler ved AF? 3 studier DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN pas pas pas CHADS2 skår 2 CHADS2 skår 3,5 CHADS2 skår 2 Oppsummering: NOAC: Kan kanskje forhindre opp til 5 flere slag per 1000 pas. behandlet (NNT: ) sammenlignet med warfarin i terapeutisk nivå ( INR 2-3) kun i % av tiden. (NB: I Norge er ofte warfarinpasienter i terapeutisk nivå 70-80% av tiden) NOAC kan kanskje forhindre 1-4 hjerneblødninger per 1000pas sammenlignet med Warfarin NOAC: forhindrer i Konklusjon: NOAC: Det er ikke mulig å vurdere om et av de nye preparater er bedre enn et annet NOAC og warfarin synes å være ganske likeverdige i blodpropphemmende effekt ved AF Den eneste fordel med NOAC: Slipper blodprøvemonitorering Problem med NOAC: Compliance. Dårligere effekt enn warfarin ved høyrisk pasienter? NOAC er et alternativ til warfarin ved AF men er ikke vidundermedisin og bruken 60 må følges nøye i klinisk praksis ( og warfarin er ut fra dagens kunnskap et like bra alternativ

61 Oppsummering: Sekundær profylakse Småkar Sykdom 20-30% PH Mange ulike vaskulære utgangspunkt for ischemisk slag PH Cardial emboli 20-30% Storkar Sykdom 40-60% PH PH: Platehem AC : Antikoag Andre cardiale embolier: Minor embolikilde;som oftest PH 61 AC: AF;Ventil,Akutt MI (NOAC kun ved AF)

62 Antitrombotisk behandling og cerebrovaskulær sykdom Primær profylakse lav risiko Primær AF profylakse høy risiko TIA 1 2a 2b First ever stroke 3 62 Residivslag Prim profylakse lav risk (ingen indikasjon AT) 2a Prim profylakse høy risk (AF) 2b (Prim) profylakse ved TIA 3 Akutt behandling 4 Sek profylakse etter slag 5 Sek profylakse etter residivslag

63 Antitrombotisk behandling hos slagpasienter Sek profylakse etter residivslag: Valg av antitrombotisk behandling???????????? 63

64 Oppsummering Akutt SLAG: Grad av anbefaling Alle akutte hjerneinfarkter (og TIA): ASA A Selekterte akutte hjerneinfarkter <4,5 timer: Alteplase A Sekundær profylakse: Hjerneinfarkt uten card emboli : Platehemmer A ASA +DP førstevalg men Clopidogrel likeverdig A Clopidogrel ved ASA intoleranse A-B Hjerneinfarkt card emboli pga AF: Warfarin/NOAC A Hjerneinfarkt og card emboli (- uten AF) Major embolikilder Warfarin ( ikke NOAC) B Minor embolikilder ASA C-D Residiv slag på et antitrombotisk regime Skifte antitrombotisk regime?? D NB: DET SOM ER RAMMET INN I RØDT BØR KUNNES 64

65 ntitrombotisk behandling ved slag Forskning Optimal antitrombotisk behandling X:status pr. September aspirin 1897