Lipoprotein metabolismen Christian A. Drevon Avdeling for ernæringsvitenskap, UiO http://www.med.uio.no/imb/english/research/groups/ molecular-nutrition/intern/ CAD1
Arv & miljø Helse er styrt av våre gener (DNA/arv) & miljøet omkring oss Vi spiser 1 kg mat og drikker 1,5 l væske/dag Mat & drikke kommer inn i oss & påvirker alle våre celler Dette er selvfølgelig viktig CAD2
Mat & drikke Mat & drikke er viktige miljøfaktorer Mat & drikke spiller stor rolle for helse De vanligste sykdommene våre har med mat å gjøre Mat inneholder næringsstoffer Næringsstoffer styrer stoffskiftet sammen med genene. Fingre på tangenter CAD3
Lipoproteiner PAG Kolesterol Kolesterol ester TAG Apoprotein CAD4
Lipoproteiner Gallesyrer, kolesterol Næringsstoffer LDL Makrofager etc LDL KMR Fibroblaster etc LDL IDL LPL VLDL LPL KM CAD5 HDL
CAD6
CAD7
Metabolism of apolipoprotein B (Apo-B)-containing lipoproteins AK Soutar, 2000, http://www.els.net TAG and Apo-B-100 are synthesized in liver and assembled to VLDL by a mechanism requiring microsomal triacylglycerol transfer protein (MTP). In blood TAG is hydrolysed by lipoprotein lipase LPL, requiring Apo-C-II as cofactor, with the formation of IDL. Excess surface components (phospholipid, cholesterol and non-apo-b apoproteins) are transferred to HDL. TAG in IDL is further hydrolysed by LPL and hepatic lipase (HL), to form low-density lipoproteins (LDL), which accumulate in plasma. LDL is removed from the circulation mainly by LDL-receptor (LDL-R)-mediated hepatic uptake and degradation. LDL in the circulation is liable to oxidative modification, thus allowing it to be taken up by macrophage scavenger receptors. CM are synthesized and secreted from the intestine following ingestion of fat and contain Apo-B-48 rather than Apo-B-100. Once in the circulation, they hydrolyzed by LPL. CM-R are cleared rapidly from the circulation by CM-remnant receptors (CMR-R) on the liver. CAD8
CAD9 HDL
CAD10 Lipoprotein metabolism Lusis et al. Ann Review Genomics & Human Genetics 2004, 5, 189-218
Familial hyperkolesterolemi (FH) Genetisk arvelig sykdom (AD) 1/300 i Norge Økte nivåer av serum kolesterol Fører til atherosklerose og CHD Skyldes mutasjoner i LDLR Atherosclerosis CAD11 Xanthoma Xanthelasma
Uptake of lipoprotein particles by the LDL-receptor. Entry of a receptor ligand complex into cells occurs at clathrin-coated pits. The complex is subsequently delivered to the low-ph environment of the endosome, where dissociation of the complex takes place. The LDL-receptor is recycled to the cell surface. Brown & Goldstein Science 1986, 232: 34 47 CAD12
LDLR og 5 klasser av mutasjoner Class 1 no protein found Class 2A/B Golgi Class 3 Class 2 unsuccessful folding in ER ER Class 1 mrna Class 4 Class 3 reduced affinity for LDL Class 5 Endosomes Class 4 reduced clustering in coated pits Class 5 failure to discharge LDL in the endosomes CAD13 MariAnn Kulseth
Normal LDL-reseptor funksjon Endosome Lysosome CAD14 Øystein L. Holla
Mutert LDL-reseptor Endosome Lysosome CAD15 Øystein L. Holla
Mutasjoner i LDL-reseptorgenet, ApoB-genet og PCSK9-genet gir samme symptomer (økt LDL-kolesterol), og de tre tilstandene behandles på samme måte LDL-partikkel ApoB LDL-reseptor Mutert LDLreseptor Normal celle FH Mutert ApoB Manglende LDLreseptor CAD16 FDB FH3
Lipider = fettstoffer Uløselige i vann = hydrofobe, apolare Løselige i organiske løsemidler Energirike (37 kj = 9 kcal/g) 30 + % av energien i kostholdet Viktige for helse og sykdom Dette må dere kunne mye om CAD17
Anbefalinger for ernæringsmessig sammensetning av kostholdet Sikrer kroppens behov for vekst/funksjon Grunnlaget for god helse/fravær av sykdom Gjelder for grupper av friske mennesker med lav/moderat fysisk aktivitet Gjelder gjennomsnittskosten over tid Stor variasjon fra dag til dag Annerledes ved sykdom CAD18
Anbefalinger II Gjelder det som spises Må ta hensyn til tap under tilberedning/lagring De viktigste anbefalingene angår energigivende næringsstoffer Protein, fett, karbohydrater & alkohol De andre næringsstoffene (vitaminer & mineraler) følger stort sett med CAD19
Anbefalinger III CAD20 Omfattende arbeid Befolkningsstudier, kliniske forsøk, dyreforsøk, celledyrking, molekylærbiologi Dokumentert, nåværende kunnskap Stadige revisjoner når ny kunnskap kommer Innebygd sikkerhetsmargin opp & ned Behov - minste mengde næringsstoff som hindrer funksjonssvikt - glidende overgang mellom kliniske tegn & markører
Anbefalinger IV CAD21 Fett 25-35 E% Mettet/trans < 10 E% Cis enumettet 10-15 E% Flerumettet 5-10 E% Essensielle (n-6 + n-3) > 3 E%; n-3 > 0.5 E% Karbohydrater 50-65 E% m/25-30 g fiber/d Raffinert KH < 10 E% Protein 10-15 E%
Hvilke krav ligger til grunn for anbefalinger? 1. Sterke samvariasjoner 2. Tilsvarende funn i mange studier 3. Dose-respons 4. Tidsrelasjon eksponering & sykdom 5. Biologisk sammenheng 6. Tilsvarende funn med ulike metoder 7. Intervensjon virker CAD22
Forskningsfront & anbefalinger Forskningsfront Nye spørsmål Nye metoder Gamle sannheter? Ulike tilnærminger Livet er sammensatt Forbehold Atter nye spørsmål Forskerdialoger Stadig endring Anbefalinger Sterke samvariasjoner Like funn i mange studier Dose-respons Tidsrelasjon Biologisk sammenheng Like funn m/ulike metoder Intervensjon virker Holder seg i mange år CAD23
Hva er vi laget for å spise? Samlere & jegere Mest røtter, frukt, planter Stor variasjon Litt fisk & kjøtt Ca. 20 % av energien fra fett Svært lite sukker & melkeprodukter Mye fysisk aktivitet Ble ikke gamle, døde av infeksjoner & ulykker CAD24
Fettsyre struktur ω-beskrivelse Metyl-end Syre-ende Metning Stearinsyre 18:0 COOH Mettet Oljesyre 18:1n-9 9 9 COOH Enumettet Linolsyre 18:2n-6 6 12 9 COOH Flerumettet α-linolensyre 18:3n-3 3 15 12 9 COOH Flerumettet EPA 20:5n-3* 3 17 14 11 8 5 COOH Flerumettet DHA 22:6n-3** 3 19 16 13 10 7 4 COOH Flerumettet CAD25 * EPA =eikosapentaensyre ** DHA=dokosaheksaensyre
Fett syrer & plasma kolesterol (Müller et al. Lipids 2001, 36, 783-791) Δkolesterol mm = " 12:0 " "+ 0.01" 14:0!!+ 0.12" 16:0 " "+ 0.057" TransMarin "+ 0.039" TransVeg "+ 0.031" 18:1 " "- 0.0044" 18:2/3" "- 0.017" ΔLDL-kolesterol mm =" + 0.01! + 0.071! + 0.047" + 0.043" + 0.025" - 0.0044" - 0.017" CAD26
CAD27 Fettsyrers effekt på plasma LDL Fatty acid FactorLDL Soya olje! mm Melkefett! mm 12 0.01 3 0.03 14 0.071 10 0.71 16 0.047 10 0.47 25 1.175 TransF 0.043 5 0.215 TransV 0.025 18,1 0.0044 21 0.092 28 0.1232 18,2/3 0.017 64 1.088 3 0.051 SUM -0.71 1.9558
Risikofaktorer & hjerte-karsykdommer Arv (DNA) Tilstand Miljø Kjønn Kolesterol Kosthold Alder LDL, HDL Fettsyrer Mutasjoner Homocystein Kolesterol Blodtrykk Vitaminer BMI Infeksjoner Fysisk aktivitet Røyking CAD28
Stages of atherosclerotic development Lusis et al. Ann Review Genomics & Human Genetics 2004, 5, 189-218 CAD29
CAD30
CAD31
CAD32
CAD33
CAD34
Development of atherosclerosis Monocytes 15 1-5 Blood 13 LDL HDL Platelets Rupture 10 Intima CAD35 Macrophages with cholesterol (foam cells) Smooth muscle cells
Molecular and cellular interactions in early stages of atherosclerosis Lusis et al. Ann Review Genomics & Human Genetics 2004, 5, 189-218 CAD36
Molecular and cellular interactions in early stages of atherosclerosis Lusis et al. Ann Review Genomics & Human Genetics 2004, 5, 189-218 CAD37
CAD38
CAD39
CAD40
Metabolsk syndrom Meget vanlig & økende Overvekt/fedme BT Dyslipidemi Hyperglykemi/hyperinsulinemi Endoteldysfunksjon/inflammasjon Ikke optimal livsstil Fet kost, lite frukt & grønt Lav fysisk aktivitet Røyking CAD41
CAD42
CAD43
Utviklingen av norsk kosthold Fett (E%) Hjerte/kar/overvekt/diabetes/cancer 1900 1935 1942 1950 1975 1994 2010 20 35 29 38 41 34 37 Fettsyremønster PUFA/Mettet+trans PUFA Endringene skyldes særlig forbruk av margarin, helmelk, smør over mange år CAD44
Fett i kosten! Mettede fettsyrer melk- & kjøtt-produkter, hard margarin Spar på energien/fettet n-3 fettsyrer fet fisk, tran, fiskeolje Vitamin D fet fisk, tran CAD45
Kostråd CAD46 Hold vekten Mer av grønnsaker frukt grovt korn poteter fisk vann
Hvor mye dyrefett spises i Norge (Forbruksundersøkelene 2009)? Totalt energiinntak 2260 kcal (9.4 MJ) Protein Fett Fettsyrer 78 g (14 E%) 90 g (36 E%) 84 g Kolesterol 290 mg Karbohydrat Alkohol 260 g (46 E%) 2 g (0,6 E%) CAD47
Fettsyremønsteret i kosten Fett 90 g (36--> < 35 E%) Fettsyrer 84 g Mettet37+trans1.5 38.5 g (15 --> < 10 E%) n-3 2 g (0.7 --> 1 E%) Mett/trans & n-3 CAD48
Hvor mye bør man endre kostholdet får å nå anbefalt nivå når man har et energiinntak på 10 MJ/d? Reduksjon i inntaket av det mettede fettet vil sannsynligvis redusere antall hjerteinfarkt med 300 per år < 70 år CAD49
Ukontroversielle råd faglig sett, men ikke samfunnsmessig CAD50 Fettinnholdet begrenses ved minsket inntak av hardt fett & kolesterol (følges ad) Stort potensiale for helsegevinst Senker kolesterol-nivået markert Ved erstatning m/grønnsaker & frukt oppnås ekstra helsegevinst Maten kan fremdeles nytes Maten kan være god & sunn!!
Hva støtter hypotesen om hardt fett & CVD? Utviklingen i mange land, også Norge Miettinen et al. Lancet 1972 Oct 21;2(7782):835-838. Effect of cholesterol-lowering diet on mortality from CHD & other causes. A 12-year clinical trial Oslo undersøkelsen. Hjermann et al. Lancet. 1981 Dec 12; 2(8259): 1303-1310. Effect of diet and smoking intervention on the incidence of coronary heart disease. 1% = 4-5% Statin-studier. 4S studien etc. 1 % = 1% CAD51
Behandling av hyperlipidemier n-3 fettsyrer - TAG 20-30% VLDL-sekresjon, TAG-clearance Fibrater - TAG 20-40%/LDL 20%, HDL VLDL-sekresjon, LPL Resiner binder gallesyrer i tarmen --> LDL-r aktivitet - LDL 20% Statiner - HMG-CoA-reduktasehemmere - kolsyntese --> LDL-r --> LDL 35-45% CAD52
Kaffe & plasma kolesterol 1 I mange år - spredte data 1983 Thelle et al. - antall kaffe kopper --> plasma kolesterol blant 42000 personer i Tromsø Hva tror du om dette? sant? nytt? Hvordan finne ut av dette? Type studie? CAD53
Kaffe & plasma kolesterol 2 CAD54 Klinisk kontrollert studie + kaffe Alt annet konstant Drikker kaffe --> plasma kolesterol +++ Nye spørsmål? Hva i kaffeen virker? Forslag? Koffein? Nei
Kaffe & plasma kolesterol 3 CAD55 Tilberedelsemåte? Filtrert - Pulver - Koke +++ Espresso ++ Katan et al. 1990 kokte 1500 l kaffe det som flyter opp inneholder fett - blålig ga forsøkspersoner --> pl kolesterol +++
Kaffe & plasma kolesterol 4 CAD56 Noe i kaffefettet Hvilke nye spørsmål? Har dyr samme respons? Hva i kaffe-fettet? Tenk & les 1.5 g fett/liter kokekaffe Ikke fettsyrer Noe annet
Kaffe & plasma kolesterol 5 Hvilke andre fettstoffer enn fettsyrer i kaffefett? Diterpener Cafestol/kahweol Samarbeid med Nestlé Klinisk forsøk Cafestol/kahweol --> pl kolesterol +++ CAD57
Kaffe & plasma kolesterol 6 Neste spørsmål? Virkningsmekanisme? Hvordan undersøke det? Hos mennesker? Hos dyr? I vev? I celler? Hvilke celler? Hvordan? CAD58
Kaffe & plasma kolesterol 7 LDL binding, opptak & nedbrytning - med cafestol i fibroblaster & lever celler --> mrna of LDL-reseptor (LDLr) Post-transkriptionell modifikasjon av LDLr Fosforylering, acylering, cafestol? CAD59
Iskemisk hjertesykdom (hjerteinfarkt og angina pectoris), Europeiske land, menn 0-64 år, dødsfall per 100 000. CAD60
Metabolsk syndrom Meget vanlig & økende Overvekt/fedme BT Dyslipidemi Hyperglykemi/hyperinsulinemi Endoteldysfunksjon/inflammasjon Ikke optimal livsstil Fet kost, lite frukt & grønt Lav fysisk aktivitet Røyking CAD61
Lipoprotein metabolismen Christian A. Drevon Avdeling for ernæringsvitenskap, UiO http://www.med.uio.no/imb/english/research/groups/ molecular-nutrition/intern/ CAD62