Hudens Immunologi, bakterier og inflammatoriske sår Brita Pukstad 1.amanuensis, overlege Oktober 2013 1
Hva gjør immunforsvaret? Beskytter oss mot infeksjoner Reparerer skade/ sårheling Fjerner unormale celler, inkl maligne Misforstår... Autoimmunitet Allergi mm 2
Ytre/ første linje Anatomiske og mekaniske Kjemiske og enzymatiske Normal flora Forsvar Komplement AMP Medfødt immunitet PRR Fagocyterende celler, NK celler Adaptiv/ ervervet immunitet B og T celler Antistoff PRR= Pattern Recognition Receptor AMP= Antimicrobial peptide 3
Alexander Fleming 1881-1955 Fra snørr til Muggsopp-juice Lysozyme www.wikipedia.com Penicillin 4
Antimikrobielle peptider, AMP Mange ulike typer Best beskrevet: defensiner og cathelicidiner Regulering av andre immun responser Kjemotaxi Bakteriedrap Mange ulike mekanismer! Sårheling Fremtidig probiotika? Økt uttrykk ved psoriasis Redusert uttrykk ved atopisk eksem Jensen et al, Peptide Antimicrobial Agents, CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, 2006 Brogden, Antimicrobial peptides: pore formers or metabolic inhibitors in bacteria?, NAURE REVIEWS, 2005
Nakatsuji, Gallo, Antimicrobial peptides: Old molecules with new ideas, J INVEST DERMATOL 2012 Defensiner Cathelicidiner
Keratinocytter Melanocytter Dendrittiske celler -epidermis -dermis Lymfoide celler (NK, T, B) Makrofager Granulocytter Mastceller Fibroblaster Nestle, F. O., P. Di Meglio, et al. (2009). "Skin immune sentinels in health and disease." Nat Rev Immunol 9(10): 679-691. Endotelceller 7
Harvima IT, Nilsson G, Mast cells as regulators of skin inflammation and immunity, Acta Derm Venereol 2011; 91(6): 644-50 8
Mastcellen: Tidlig Sent Histamin Serotonin Proteaser Leukotriener, bradykinin mm 9
Mastcellen: Viktig: Ikke bare histamin! Kan aktiveres av nevropeptider og selv produsere nevropeptider!! -Kløe -Stress Vond sirkel http://www.psoriasiscircle.com/psoriasishub/slideshow.jsp?cid=17&aid=21
11
http://www.youtube.com/watch?v=hajiekqvnvu
Hvordan gjenkjenne det som er farlig? Ødelagt eller endret selv DAMP Damage Associated Molecular Pattern Patogene mikroorganismer PAMP Pathogen Associated Molecular Pattern 13
DAMP- eksempler Modified figure 2 from Soto-Panjoha et al, 2011, J Gen Syndr & Gene Therapy HSPs Tsan, M. F. (2011). "Heat shock proteins and high mobility group box 1 protein lack cytokine function." J Leukoc Biol 89(6): 847-853. 14
PAMP - eksempler Bilder fra: http://biology-forums.com og http://www.pc.maricopa.edu 15
Gjenkjenning av PAMP og DAMP PRR PRM PRR: f.eks TLR og NLR PRM: f.eks komplement faktorer Cytosol Nucleus Endosome Activation of transcription 16
Aktivering av TLR: Kobler medfødt og adaptiv immunitet Se denne stilige videoen http://www.youtube.com/watch?v=ivmizy-y3f8 17
Hverdagen til dermatologen involverer TLR: TLR7-agonisten Imiquimod Mer enn et tiår med erfaring Condyloma accuminata Aktinske keratoser Basalcelle carcinom A, A. G., S. K. Tyring, et al. (2009). "Beyond a decade of 5% imiquimod topical therapy." J Drugs Dermatol 8(5): 467-474. Terhorst, D., B. N. Kalali, et al. (2010). "The role of toll-like receptors in host defenses and their relevance to dermatologic diseases." Am J Clin Dermatol 11(1): 1-10. 18
Hudskade Mekanisk Kjemisk Stråling Mikrober mm Frigjøring av DAMP men noen ganger uhensiktsmessig inflammasjon... NEJM 1995, vol 332, pp 581-588 19
Psoriasis vs Atopisk eksem Felles: Genetisk predisposisjon, dårlig hudbarriere, miljøfaktorer, inflammasjon, tildels lik behandling AMP + Keratinocytt hyperproliferasjon AMP Dårlig liming av keratinocyttene: NMF Th1 samt Th17 (og Th22) Th2 akuttfase Kronisk fase Th1 Ulik klinikk og predileksjonssteder 20
Psoriasis vs Atopisk eksem 21
A. Doria et al. / Reproductive Toxicology 22 (2006) 234 241 Rastogi et al 2006, Th2 polarization of astmarics during pregnancy, Clin Exp Allergy 36(7): 892 898 22
Chu, Meglio, Nestle, Harnessing dendritic cells in inflammatory skin diseases, Seminars in Immunology 23(2011)28-41
Ustekinumab Infliximab Etanercept Adalimumab Chu, Meglio, Nestle, Harnessing dendritic cells in inflammatory skin diseases, Seminars in Immunology 23(2011)28-41
Th1, Th17, Th22 AMP ++ AMP - - Th2 Th17 25
Viktig å skille mellom type I og type IV hypersensitivitetsreaksjoner: Type I Allergi, IgE-mediert, rask reaksjon innen minutter Prikktest Blodprøve: spesifikk IgE Type IV Kontaktdermatitt Kontaktallergi Sen reaksjon: timer til dager Epikutantest/ Lappetest/ Patchtest 26
Type I vs Type IV http://www.gponline.com/clinical/article/1177708/journals-watchimmunotherapy-trimethoprin-resistance/ og/eller 27
OBS: Sjelden behov for allergologisk utredning ved kronisk urticaria! 28
Skade i huden: Inflammasjon TLR3!! TLR2 AMP!! Lai, Y., A. Di Nardo, et al. (2009). "Commensal bacteria regulate Toll-like receptor 3-dependent inflammation after skin injury." Nat Med 15(12): 1377-1382. 29
Inflammasjon vs Infeksjon http://www.healthheap.com/staphylococcusa6-risk-diseases-and-treatment.htm 30
Inflammasjon vs Infeksjon A B C En av disse trenger systemisk antibiotika, de andre topikale steroider 31
Fra bakterieinvasjon til infeksjon Kontaminering Kolonisering (Kritisk kolonisering) Lokal infeksjon Spredende infeksjon Sepsis Definisjon, infeksjon: Replikerende mikroorganismer som gir vevsskade 32
Overgangen fra kolonisering til infeksjon er avhengig av flere faktorer: Antall bakterier Bakterie-arter tilstede i såret Antall ulike bakterie-arter tilstede Mikrobenes virulens Synergistiske interaksjoner mellom ulike arter bakterier Vertens immunrespons (Edwards and Harding, Curr Op Inf Dis, 2004) 33
Sårinfeksjon Klassiske kliniske kriterier: Rødhet (Rubor) Hevelse (Tumor) Varme (Calor) Smerte (Dolor) Nedsatt funksjon (Functio laesa) Puss/verk Tilleggskriterier ved kroniske sår: - Forsinket sårtilheling - Misfarget granulasjonsvev - Lettblødende granulasjonsvev - Økende serøst exudat - Underminering - Dårlig lukt - Nedbrytning av nyhelede områder av såret - Økte smerter!! Gardner, S. E., R. A. Frantz, et al. (2001). "The validity of the clinical signs and symptoms used to identify localized chronic wound infection." Wound Repair Regen 9(3): 178-186. 34
Good guys vs bad guys Normalfloraen kan ikke konstant trigge til inflammasjon Flere løsninger: Mange parallelle systemer Gjenkjenning av fremmed: delvis respons Destruktiv fremmed i tillegg til gjenkjenning: full respons Normalflora bidrar til beskyttelse ved bla stimulering til produksjon av AMP Ulik grad av beredskap for ulike celler: Keratinocytter høy beredskap TLR3 og TLR2 Langerhans celler lav beredskap TLR3 og TLR2 Feed-back-systemer Konkurranse: jern, oksygen, ernæring Med mere! 35
Good guys vs bad guys Noen referanser: Fujita, H., A. Asahina, et al. (2004). "Langerhans cells exhibit low responsiveness to double-stranded RNA." Biochem Biophys Res Commun 319(3): 832-839 Lai, Y., A. L. Cogen, et al. (2010). "Activation of TLR2 by a small molecule produced by Staphylococcus epidermidis increases antimicrobial defense against bacterial skin infections." J Invest Dermatol 130(9): 2211-2221 Miller, L. S. and J. S. Cho (2011). "Immunity against Staphylococcus aureus cutaneous infections." Nat Rev Immunol 11(8): 505-518. Hruz, P., A. S. Zinkernagel, et al. (2009). "NOD2 contributes to cutaneous defense against Staphylococcus aureus through alphatoxin-dependent innate immune activation." Proc Natl Acad Sci U S A 106(31): 12873-12878. 36
Immune evasion Immununndragelse Kunsten å lure seg unna immunforsvaret Ligge lavt Kamuflere www.zimbio.com Finlay and McFadden, Immune evasion review, Cell 2006 Diacovich and Gorvel, Nature review 2010 37
Eksempler på immununndragelse: Biofilm Herpes simplex infeksjon Trigge smerte Chiu et al, Nature 2013 Bacteria activate sensory neurons that modulate pain and inflammation Unngå fagocytose: http://www.microbelibrary.org/images/tterry/anim/phago053.html 38
Biofilm-formasjon Figure 1. The Biofilm Life Cycle. 1. Free-floating, or planktonic, bacteria encounter a submerged surface and within minutes can become attached. They begin to produce slimy extracellular polymeric substances (EPS) and to colonize the surface. 2. EPS production allows the emerging biofilm community to develop a complex, three-dimensional structure that is influenced by a variety of environmental factors. Biofilm communities can develop within hours. 3. Biofilms can propagate through detachment of small or large clumps of cells, or by a type of "seeding dispersal" that releases individual cells. Either type of detachment allows bacteria to attach to a surface or to a biofilm downstream of the original community. http://biofilmbook.hypertextbookshop.com/public_version/contents/chapters/chapter001/section001/black/page001.html
Pusse tenner og pusse sår!! Biofilm! Illustrasjon fra ppt Management and Treatment of Infected and Difficult to heal wounds, R.Gary Sibbald 2006 40
Fjerning av biofilm i sår: Debridering!! Må gjøres skikkelig. Bare delvis fjerning ser ut til å øke virulensen av de bakterier som eksponeres med dertil aktivering av mer biofilm og forverring av sår. Hyppig debridering, minst ukentlig Prontosan Flere lokale midler vil komme To illustrative videoer: - Biofilm-formasjon - http://www.dnatube.com/video/230/the-biofilm-lifecycle - Terminator II 41
Hvordan behandle et infisert sår? DEBRIDERING!! Gode lokale sårbehandlingsprinsipper Behandle evt bakenforliggende årsak eller triggerfaktorer Vurdering: Lokal behandling nok? Mange lokale antiseptika: sølv, honning, jod mm Unngå lokal antibiotika Ved systemisk behandling velge antibiotika med omhu, og ta B+R på forhånd. Obs compliance og lang nok behandlingstid. Samtidig debridering! Oppfølging 42
Inflammasjon. Inflammatoriske tilstander Bindevevssykdommer (f.eks RA, SLE), Inflammatorisk tarmlidelse Forhold som kan gi redusert sårtilheling og sekundær inflammasjon: Ødemer Deformiteter Nevropati Dårlig mikrosirkulasjon Raynaud s fenomen Medikamenter Inflammatoriske sår Vaskulitter Pyoderma gangrenosum Necrobiosis lipoidica diabeticorum Panniculitter Cryoglobulinemi Cryofibrinogenemi Antifosfolipid syndrom Calcinose Sclerodermi-sår 43
Når mistenke at et sår er inflammatorisk eller kan skyldes en inflammatorisk tilstand: Kardinal-tegn: Livedo racemosa eller microlivedo Lilla misfargede sårkanter Underminering eller undulerende sårkanter Uvanlig lokalisasjon,- ikke forenlig med vaskulært sår Når kardinal-tegn ikke er tilstede: Ingen tydelige tegn på venøs insuffisiens God arteriell sirkulasjon Ingen tegn til nevropati som kan forklare såret Såret har ikke oppstått som følge av traume Se på hele pasienten: er det tegn som kan tyde på en inflammatorisk tilstand? Sclerodermi Revmatoid artritt Dermatomyositt Mb Chrohn / Ulcerøs colitt Panuncialman J, Falanga V Basic apporach to inflammatory ulcers Dermatologic Therapy 2006;19:365-376 44
Kardinal tegn: - livedo racemosa - livedo reticularis (cutis marmorata) http://dermatology.cdlib.org/1502/reviews/photoessay/riderphotos.html 45
Kardinal tegn - lilla misfargede sårkanter Venstre bilde: Wollina U, Pyoderma gangrenosum, - a review, OJRD 2007; 2 http://www.lib.uiowa.edu/hardin/md/oa/pyoderma1.html Høyre bilde: Dissemond J, Körber A, Grabbe S, Differential diagnosis of leg ulcers, JDDG 2006; 4: 627-634 46
Kardinal tegn - underminering - undulerende sårkanter http://rad.usuhs.mil/derm/lecture_notes/systemic_disease2001.html 47
Kardinal tegn - uvanlig lokalisasjon http://emedicine.medscape.com/article/1093801-overview 48
Behandling av inflammatoriske sår Finne evt bakenforliggende årsak, og behandle denne Adekvat immunmodulerende behandling Kontroll over infeksjon Ikke kirurgi før kontroll over inflammasjon 49
Noen sentrale punkter: Inflammasjon En respons på eget vev når dette er ødelagt eller på feil sted En respons på mikrober som differensieres i henhold til grad av vevsskade Immununddragelse/ Immune evasion: mikrobene slår tilbake! Hudskade Inflammasjon for opprydning av skadet vev Inflammasjon for kontroll over mikrober Antimikrobielle peptider Vårt endogene «antibiotikum» med mange tilleggsfunksjoner Sårinfeksjon: kliniske kriterier OBS: Ved kroniske sår tilleggskriterier utover de tradisjonelle Inflammatoriske sår Skal tidlig til spesialist Utredning! Immunsuppresjon før «kniv og gaffel» får komme til! 50