Natalizumab ved multippel sklerose: Vurdering av eksisterende helseøkonomiske

Natalizumab ved multippel sklerose: Vurdering av eksisterende helseøkonomiske evalueringer Notat fra Kunnskapssenteret hasteoppdrag september 2007 Hovedfunn: Den systematiske gjennomgangen av helseøkonomiske evalueringer av natalizumab hos pasienter med MS resulterte i funn av tre rapporter som presenterte to ulike modeller relevante for Norge. Alle analysene indikerer at natalizumab gir en økning i antall vunne kvalitetsjusterte leveår i forhold til dagens behandling med sykdomsmodifiserende behandling (DMDs). Kostnaden per vunne kvalitetsjusterte leveår i disse analysene varierte betydelig, fra kr 993 036 (kun direkte kostnader inkludert) til at natalizumab var kostnadsbesparende fordi behandlingen medførte mindre behov for helse- og omsorgstjenester og gav økt produktivitet (indirekte kostnader inkludert). Vår vurdering av disse studiene er at det er vanskelig å konkludere med om og i hvilken grad natalizumab er kostnadseffektivt sammenliknet med eksisterende behandling for den aktuelle pasientgruppen. Dette skyldes tre hovedforhold: 1.Ingen av analysene er utført på natalizumab i forhold til eksisterende behandling med DMDs i den relevante undergruppen av MS-pasienter, godkjent for bruk i Norge. 2. Usikkerhet i dataene som inngår i analysen. I modellen er effektdataene (fortsetter på baksiden)

Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten Postboks 7004, St. Olavs plass N-0130 Oslo (+47) 23 25 50 00 www.kunnskapssenteret.no ISBN: 978-82-8121-172-8 september 2007 (fortsettelsen fra forsiden) fra den kliniske studien ekstrapolert fra 2 år til 20 år. I de helseøkonomiske analysene der natalizumab er sammenliknet med eksisterende behandling, er dette gjort ved usikre, indirekte sammenlikninger av effektdata fra ulike studier/kilder. Det er også usikkerhet knyttet til modelleringen av behandlingsavbrudd i analysene, og anslagene på kostnader. 3. Studiene sier lite om graden av usikkerhet i data og analysene totalt sett. Bare én av disse analysene har forsøkt å kvantifisere usikkerhet gjennom en probabilistisk sensitivitetsanalyse. Om notatet: Analyser av kostnadseffektivitet gir beslutningstakere informasjon om kostnaden av et tiltak i forhold til effekten. Slike analyser vil også kunne gi informasjon om hvor sikre eller usikre disse beregningene er, og være et hjelpemiddel for å peke på områder som framtidige analyser og forskning bør se nærmere på. Oppdragsgiver for notatet er Sosial- og helsedirektoratet. Metode: Systematisk gjennomgang av eksisterende helseøkonomiske analyser.

Tittel Institusjon Ansvarlig Forfattere Natalizumab ved multippel sklerose: Vurdering av eksisterende helseøkonomiske evalueringer Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten John-Arne Røttingen, direktør Marianne Klemp Gjertsen, forskningsleder Johansen, Karianne, seniorrådgiver (prosjektleder) Aaserud, Morten, seniorrådgiverr Neilson, Aileen Rae, senior helseøkonom ISBN 978-82-8121-172-8 Notat September 2007 Produkt Rapporttype Antall sider Hasteoppdrag Helseøkonomisk evaluering (egentlig kunnskapsoppsummering) 48 (68 med vedlegg) Oppdragsgiver Sosial- og helsedirektoratet Sitering Johansen K, Aaserud M, Neilson AR Natalizumab ved multippel sklerose: Vurdering av eksisterende helseøkonomiske evalueringer. Notat september - 2007. Oslo: Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, 2007. Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten fremskaffer og formidler kunnskap om effekt av metoder, virkemidler og tiltak og om kvalitet innen alle deler av helsetjenesten. Målet er å bidra til gode beslutninger slik at brukerne får best mulig helsetjenester. Senteret er formelt et forvaltningsorgan under Sosial- og helsedirektoratet, uten myndighetsfunksjoner. Kunnskapssenteret kan ikke instrueres i faglige spørsmål. Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten Oslo, september 2007 2 Natalizumab ved multippel sklerose: Vurdering av eksisterende helseøkonomiske evalueringer

Oppsummering Hovedfunn: Den systematiske gjennomgangen av helseøkonomiske evalueringer av natalizumab hos pasienter med MS resulterte i funn av tre rapporter der to ulike modeller relevante for Norge ble presentert. Alle analysene indikerer at natalizumab versus dagens behandling med sykdomsmodifiserende behandling (DMDs) gir en økning i antall vunne kvalitetsjusterte leveår. Kostnaden per vunne kvalitetsjusterte leveår i disse analysene varierte betydelig, fra kr 993 036 (kun direkte kostnader inkludert) til at natalizumab var kostnadsbesparende fordi behandlingen medførte mindre behov for helse- og omsorgstjenester og gav økt produktivitet (indirekte kostnader inkludert). Vår vurdering av disse studiene er at det er vanskelig å konkludere med om og i hvilken grad natalizumab er kostnadseffektivt sammenliknet med eksisterende behandling for den aktuelle populasjonen. Dette skyldes tre hovedforhold: 1. Ingen av analysene er utført på natalizumab versus eksisterende behandling med DMDs i den relevante subpopulasjonen av MS-pasienter godkjent for bruk i Norge. 2. Usikkerhet i dataene som inngår i analysen. I modellen er effektdataene fra den kliniske studien ekstrapolert fra 2 år til 20 år. I de helseøkonomiske analysene der natalizumab er sammenliknet med eksisterende behandling, er dette gjort ved usikre, indirekte sammenlikninger av effektdata fra ulike studier/kilder. Det er også usikkerhet knyttet til modelleringen av behandlingsavbrudd i analysene samt anslagene på kostnader. 3. Studiene sier lite om graden av usikkerhet i data og analysene totalt sett. Kun én av disse analysene har forsøkt å kvantifisere usikkerhet gjennom en probabilistisk sensitivitetsanalyse. Om rapporten: Analyser av kostnadseffektivitet gir beslutningstakere informasjon om kostnaden av et tiltak i forhold til effekten. Slike analyser vil også kunne gi informasjon om hvor sikre eller usikre disse beregningene er, og være et hjelpemiddel for å peke på områder som fremtidige analyser og forskning bør se nærmere på. Metode: Systematisk gjenomgang av eksisterende helseøkonomiske analyser. 3 Natalizumab ved multippel sklerose: Vurdering av eksisterende helseøkonomiske evalueringer

Sammendrag BAKGRUNN Om oppdraget: Sosial- og helsedirektoratet ba Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten den 02. juli.2007 å vurdere de foreliggende studiene om kostnadseffektivitet ved bruk av natalizumab (Tysabri) og oppsummere om og eventuelt hvor kostnadseffektivt medikamentet er. Om natalizumab: Natalizumab (Tysabri) er et nytt legemiddel godkjent til sykdomsmodifiserende behandling som monoterapi hos noen pasienter med svært aktiv tilbakevendende multippel sklerose (MS). Det er flere nye legemidler under utvikling for denne pasientgruppen. Felles for disse legemidlene er at de er svært kostbare, og at effekt - og bivirkningsprofilen ikke er fullstendig kartlagt, samtidig som legemidlene potensielt kan gi pasienter med MS betydelig bedring av sykdommen. Natalizumab er godkjent av norske legemiddelmyndigheter med følgende bruksområde: som sykdomsmodifiserende monoterapi ved svært aktiv relapsing remitting MS for følgende pasientgrupper: pasienter med høy sykdomsaktivitet til tross for behandling med et beta-interferon pasienter med raskt utviklende alvorlig relapsing remitting MS Antall pasienter aktuelle for behandling med natalizumab i Norge: En arbeidsgruppe har bidratt til etablering av nasjonale retningslinjer for behandling av natalizumab til pasienter med MS. Arbeidsgruppen beregnet at antallet pasienter som kan være aktuelle for behandling vil være ca 100 i 2007, dersom behandlingen reserveres dem med raskt utviklende alvorlig sykdom. Disse retningslinjene stiller strengere krav til aktiv sykdom enn det godkjente bruksområdet i Norge. Ved fravær av alvorlige bivirkninger, er det estimert at antallet pasienter aktuelle for behandling øker til 200 og 300 per år (1). Om multippel sklerose: MS er en alvorlig kronisk sykdom i det sentrale nervesystemet. Sykdommen rammer unge voksne, med gjennomsnittsdebut ved 30 år, kvinner noe hyppigere enn menn. Sykdommen kan føre til tidlig invaliditet med store konsekvenser for individ og samfunn. MS har typisk preg av multifokale manifestasjoner, oftest som akutte eksaserbasjoner (relapse, attakk) som går i remisjon, men også som langsom progresjon av nevrologisk funksjonssvikt. Det naturlige sykdomsforløpet er svingende initialt (remitterenderelapserende MS = RRMS) hos 85 % av pasientene og primært progressivt hos de resterende 15 %. Forløpet kan i midlertidig endre karakter underveis fra RRMS til sekundært progressiv MS = SPMS). Pasientens uførhetsutvikling kan følges ved hjelp av et av flere 4 Natalizumab ved multippel sklerose: Vurdering av eksisterende helseøkonomiske evalueringer

tilgjengelige verktøy, men i studier av natalizumab er det benyttet Kurtzkes Expanded Disability Status Scale (EDSS) (15). Metode: Systematisk gjenomgang av eksisterende helseøkonomiske analyser. Identifisert litteratur ble gjennomgått med en standard sjekkliste for helseøkonomiske analyser. De viktigste parametrene ble gjennomgått og vurdert med hensyn på relevans, validitet og kvalitet. Kostnader og helseeffekter ved de presenterte behandlingsstrategiene ble sammenliknet. Vi vurderte også om kostnader og helseeffekter var tilstrekkelig belyst ut ifra både det brede samfunnsøkonomiske perspektivet og det rene helsetjenesteperspektivet. Resultater: Disse tre analysene varierte betydelig med hensyn på hvilke kostnader som var tatt med og livskvalitetsgevinsten. Dette skyldtes at man i analysene viste resultater fra ulike sammenlikninger og populasjoner og i ulik grad hadde modellert inn behandlingsavbrudd. En modell viste at bruk av natalizumab begrenset til en mindre gruppe pasienter med raskt utviklende alvorlig RRMS gav en livskvalitetsgevinst på 1, 397 sammenliknet med ingen behandling. Denne analysen viste ikke resultater sammenliknet med dagens behandling med DMDs. I analyser av alle pasienter med RRMS varierte antall vunne kvalitetsjusterte leveår fra 0,339 til 1,17 sammenliknet med dagens behandling med DMDs. Kostnadseffektiviteten i disse analysene varierte fra kostnadsbesparende til kr 993 036 avhengig av hvilke kostnader som ble inkludert. Konklusjon: Alle analysene indikerer at natalizumab versus dagens behandling med sykdomsmodifiserende behandling med glatirameracetat og beta-interferoner (DMDs) gir en økning i antall vunne kvalitetsjusterte leveår. Vår vurdering av disse studiene er at det er vanskelig å konkludere med om og i hvilken grad natalizumab er kostnadseffektivt sammenliknet med eksisterende behandling for den aktuelle populasjonen. Dette skyldes tre hovedforhold: 1. Ingen av analysene er utført på natalizumab versus eksisterende behandling med DMDs i den relevante subpopulasjonen av MS-pasienter, godkjent for bruk i Norge. 2. Usikkerhet i dataene som inngår i analysen. I modellen er effektdataene fra den kliniske studien ekstrapolert fra 2 år til 20 år. I de helseøkonomiske analysene der natalizumab er sammenliknet med eksisterende behandling er dette gjort ved usikre, indirekte sammenlikninger av effektdata fra ulike studier/kilder. Det er også usikkerhet knyttet til modelleringen av behandlingsavbrudd i analysene, samt anslagene på kostnader. 3. Studiene sier lite om graden av usikkerhet i data og analysene totalt sett. Kun én av disse analysene har forsøkt å kvantifisere usikkerhet gjennom en probabilistisk sensitivitetsanalyse. 5 Natalizumab ved multippel sklerose: Vurdering av eksisterende helseøkonomiske evalueringer

Key messages Natalizumab for treatment of MS Health economics English Main findings: The systematic review of health economic analysis of natalizumab in patients with MS gave a total of three reports where two different models relevant for Norway were presented. All analyses indicate that natalizumab versus current treatment with DMDs gave incremental QALY gains in favour of natalizumab. The analyses varied considerably from NOK 993 036 per QALY (when only direct health care costs were included) to cost-saving due to less need for health care services and productivity gains (when indirect costs were included) Our evaluations of these analyses find it difficult to conclude if and to which extent natalizumab is cost-effective compared with current treatment in the relevant patient population. There are three main reasons for this: 1. None of the analysis show the result of natalizumab versus current treatment with DMDs in the relevant subpopulation of MS-patients where natalizumab has an approved indication for use in Norway. 2. General uncertainty present in the analysis. Efficacy data from the clinical trial is extrapolated from a 2 years until 20 years time horizon. The health economic analysis comparing natalizumab versus current treatment are based on uncertain, indirect comparison of efficacy data from several different sources. Uncertainty with respect to the modelling of drug withdrawals and a large variation in the cost estimates are also present. 3. The reports contain little information on the total degree of uncertainty in the data and the analysis. An attempt to quantify the uncertainty through a probabilistic sensitivity analysis is only presented in one of the reports. About the report: Cost-effectiveness analyses give the decision-makers information on the cost of a treatment related to its effect. These analyses will also provide information on the uncertainty of these calculations and aid in identification of areas for where future analyses and research are needed. 1 Natalizumab ved multippel sklerose: Vurdering av eksisterende helseøkonomiske evalueringer

Executive summary Natalizumab for treatment of MS Health economics English BACKGROUND About the commission: The Norwegian Social and Health Directorate requested this report. The Norwegian Knowledge Centre for the Health Services was on the 2 July asked to evaluate the existing evidence on the cost-effectiveness of natalizumab (Tysabri) in the cohort of patients with MS. About natalizumab: Natalizumab (Tysabri) was recently approved as a single disease modifying therapy in patients with highly active relapsing remitting MS. Several new medications are under development for this patient population. All of these new treatments are very costly and the effect adverse event profile is not fully demonstrated, but these new treatments could potentially result in considerable benefit to MS patients. Approved indication in Norway: As single disease modifying therapy in highly active relapsing remitting MS for the following patients groups: Patients with high disease activity despite treatment with a beta-interferon or patients with rapidly evolving severe relapsing remitting MS Number of patients eligible for treatment with natalizumab: A working group with experts recently contributed to the establishment of national guidelines for the treatment with natalizumab in MS. This group considered the number of patients eligible for treatment to be approximately 100 in 2007, provided the treatment is restricted to patients with rapidly evolving severe relapsing MS. The patient population is thereby more restricted in the guidelines than in the approved indication. Extension of the patient population to the approved indication will be considered if no serious adverse events are observed, which will extend the number of eligible patients to 200-300 annually (1). About multiple sclerosis: MS is a serious chronic disease of the CNS. The disease affects young adults, at an average age of 30 years, females more frequent than males. MS can lead to early functional disability with severe consequences for the individual and society. Typically for MS multifocal manifestations are present, most frequently as acute exacerbations (relapse) with remission, but also as a slow progression of neurological functional disability. For 85% of the patients the disease develops initially remitting-relapsing (RRMS) and the remaining 15 % has a primary progressive development. Patients with RRMS can further move to 2 Natalizumab ved multippel sklerose: Vurdering av eksisterende helseøkonomiske evalueringer

secondary progressive MS (SPMS). Several available instruments can be used to measure the level of functional disability progression. Kurtzkes Expanded Disability Status Scale (EDSS) has been used in the clinical trials with natalizumab (15). Method: We performed a systematic review of available health economic analyses. A standard health economic checklist was used to review the most important parameters in the identified literature. The evaluation focused on the relevance, validity and quality of the analyses. In addition we compared the cost and health gains from the different presented treatment strategies. The evaluation also included an assessment of the costs and health gains presented from a social or a healthcare perspective. Results: The analyses varied considerably with regard to included cost and QALY gains. These variances were due to the use of different comparators and population included. Treatment withdrawals were also handled differently in the models. Natalizumab limited to a subpopulation with rapidly evolving severe relapsing MS reported a QALY gain of 1, 397 compared versus no treatment. The analysis did not present results of this subpopulation compared with treatment with DMDs. In analyses using the total remitting relapsing population (RRMS), the QALY gain varied from 0,339 to 1,17 compared with treatment with DMDs. The presented incremental cost effectiveness ratios varied from cost saving and up to kr 993 036 depending on included costs and variances in the model. Conclusion: All analyses indicate that natalizumab versus current treatment with DMDs gave incremental QALY gains in favour of natalizumab. The analysis varied considerably from kr 993 036 per QALY (when only direct health care costs were included) to costsaving due to less need for health care services and productivity gains (when indirect costs were included) Our evaluations of these analyses find it difficult to conclude if and to which extent natalizumab is cost-effective compared with current treatment in the relevant patient population. There are three main reasons for this: 1 None of the analysis show the result of natalizumab versus current treatment with DMDs in the relevant subpopulation of MS-patients where natalizumab has an approved indication for use in Norway. 2 General uncertainty present in the analysis. Efficacy data from the clinical trial is extrapolated from a 2 years until 20 years time horizon. The health economic analysis comparing natalizumab versus current treatment are based on uncertain, indirect comparison of efficacy data from several different sources. Uncertainty with respect to the modelling of drug withdrawals and a large variation in the cost estimates are also present. 3 The reports contain little information on the total degree of uncertainty in the data and the analysis. An attempt to quantify the uncertainty through a probabilistic sensitivity analysis is only presented in one of the reports. 3 Natalizumab ved multippel sklerose: Vurdering av eksisterende helseøkonomiske evalueringer

Norwegian Knowledge Centre for the Health Services summarizes and disseminates evidence concerning the effect of treatments, methods, and interventions in health services, in addition to monitoring health service quality. Our goal is to support good decision making in order to provide patients in Norway with the best possible care. The Centre is organized under The Directorate for Health and Social Affairs, but is scientifically and professionally independent. The Centre has no authority to develop health policy or responsibility to implement policies. Norwegian Knowledge Centre for the Health Services PB 7004 St. Olavs plass N-0130 Oslo, Norway Telephone: +47 23 25 50 00 E-mail: post@kunnskapssenteret.no Full report (pdf): www.kunnskapssenteret.no 1 Natalizumab ved multippel sklerose: Vurdering av eksisterende helseøkonomiske evalueringer

Innhold INNHOLD 2 FORORD 3 ORDLISTE 4 PROBLEMSTILLING 6 BAKGRUNN 7 METODE 11 RESULTATER 13 Litteratur som er vurdert 13 Hovedtrekk i en ideell studie for Norge 13 Felles for de vurderte studiene 14 Vurdering av de enkelte studiene 17 DISKUSJON 30 Diskusjon rundt dokumentasjon med hensyn på valg av pasientpopulasjon og endepunkter 30 Sammenliknende effekt 31 Generell diskusjon rundt den helseøkonomiske analysen 33 Fremtidig forskning 33 KONKLUSJON 35 REFERANSER 37 VEDLEGG 39 Vedlegg 1. Skjema for vurdering av kvalitet, helseøkonomi 39 Vedlegg 2. Utfylte Skjema for vurdering av kvalitet, helseøkonomi 42 Vedlegg 3. Litteratursøk 53 Vedlegg 4. Legemiddelkostnader 56 Vedlegg 5. Comparison of the cost-effectiveness analysis of natalizumab in MS patients 58 2 Innhold

Forord Sosial- og helsedirektoratet ba den 2. juli 2007 Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten vurdere de foreliggende studiene om kostnadseffektivitet ved bruk av natalizumab (Tysabri) ved MS og oppsummere om og eventuelt hvor kostnadseffektivt medikamentet er. Vi har i denne rapporten tatt utgangspunkt i det godkjente bruksområdet for natalizumab i Norge. Funnene i denne rapporten vil inngå som støtte ved de utarbeidede nasjonale retningslinjene for behandling av natalizumab (i regi av Sosial- og helsedirektoratet). På grunn av arbeidets begrensede tidsramme koordinerte vi dette internt i en gruppe ved Kunnskapssenteret og foretok en intern fagfellevurdering av den endelige rapporten. Rapporten er av typen hasteoppdrag for Kunnskapssenteret (2) For oppklarende spørsmål, der det var aktuelt, har vi tatt kontakt med forfatterne av studiene. Karianne Johansen Morten Aaserud Aileen Rae Neilson Seniorrådgiver, prosjektleder Seniorrådgiver Senior Health Economist 3 Forord

Ordliste Attakker (eksaserbasjoner): Multippel sklerose har typisk preg av multifokale manifestasjoner fra sentralnervesystemet, oftest som akutte eksaserbasjoner (relapse, schub, attakk) som går i remisjon, men også som langsom progresjon av nevrologisk funksjonssvikt. Det er vanlig å definere en eksaserbasjon som en nytilkommet endring eller som en forverring av tidligere eksisterende sentralnervøs dysfunksjon av minst 24 timers varighet. DMD (Sykdomsmodifiserende behandling): Immunbehandling ved multippel sklerose i form av interferon-beta eller glatirameracetat. Er standardterapi ved attakkvis multippel sklerose. EDSS (Kurtzkes Expanded Disability Status Scale): Denne skalaen er et av flere tilgjengelige monitoreringsverktøy som på basis av den klinisk nevrologiske undersøkelse gjør det mulig å følge pasientens uførhetsutvikling på en tallskala. ICER (Inkrementell kostnadseffektivitetsratio): Forholdet mellom merkostnaden og mereffekten mellom gjensidig utelukkende alternativ i en helseøkonomisk analyse. MRI (Magnettomografi): Magnettomografisk undersøkelse av hjernen med en særlig følsom billeddiagnostisk metode. Gir muligheter til å påvise patologiske forandringer i hjernens hvite substans. MS (Multippel sklerose): Er en kronisk nevrologisk sykdom der symptomene sitter i nervesystemet. MS er begrenset til det sentrale nervesystemet som består av hjernen og ryggmargen. QALY (Kvalitetsjusterte leveår): Ved bruk av kvalitetsjusterte leveår kombineres en indeks som måler livskvalitet i ulike helsetilstander med informasjon om forventet levetid. Dette gjør at vi kan sammenlikne ulike helsetiltak som fører til ulik helsetilstand. RRMS ( Relapsing remitting multippel sklerose): Betegnelse på en del av det naturlige sykdomsforløpet. Sykdommen er svingende initialt og defineres da som remitterenderelapserende MS. 4 Ordliste

SPMS (Sekundær progressiv multippel sklerose): Betegnelse på en del av det naturlige sykdomsforløpet. Sykdommen er svingende initialt og defineres da som remitterenderelapserende MS. Hvis sykdommen endrer karakter underveis fra svingende til progressivt defineres dette som sekundært progressiv MS 5 Ordliste

Problemstilling Natalizumab (Tysabri) er et nytt legemiddel godkjent til sykdomsmodifiserende behandling som monoterapi hos pasienter med svært aktiv tilbakevendende MS for en begrenset pasientgruppe. En arbeidsgruppe har bidratt til etablering av nasjonale retningslinjer for behandling av natalizumab til pasienter med MS. Disse retningslinjene anbefaler begrenset bruk til en gruppe pasienter med svær aktiv sykdom. Arbeidsgruppen beregnet at antallet pasienter som kan være aktuelle for behandling vil være ca 100 i 2007, dersom behandlingen reserveres disse pasientene (1). De direkte årlige legemiddelkostnadene til natalizumab (kr 224 650) per pasient er mer kostbart enn eksisterende behandling med beta interferoner (kr 128 115) og glatirameracetat (kr 113 370) 1. I tillegg til kostnaden er effekt- og bivirkningsprofilen ikke fullstendig kartlagt, samtidig som legemidlet potensielt kan gi pasienter med MS betydelig bedring av sykdommen. Bestilling Sosial- og helsedirektoratet har basert på dette bedt Nasjonalt Kunnskapssenter for helsetjenesten å vurdere de foreliggende studiene om kostnadseffektivitet ved bruk av natalizumab (Tysabri) og oppsummere om og eventuelt hvor kostnadseffektivt medikamentet er. Dette skal gjøres ved en gjennomgang av de eksisterende helseøkonomiske analyser av kostnadseffektiviteten for medikamentet i henhold til Kunnskapssenterets sjekklister for helseøkonomisk analyser (2). Mål Hovedmålet var å evaluere de eksisterende analysene og vurdere kostnadseffektiviteten ved bruk av natalizumab ved MS i Norge. Funnene vil inngå som beslutningstøtte i forbindelse med de utarbeidede nasjonale retningslinjene for natalizumab ved MS i Norge (i regi av Sosial- og helsedirektoratet) og planlegging av en eventuell finansieringsordning for legemidlet. Arbeidet hadde også som formål å peke på eventuelle fremtidig behov for kunnskap. 1 Beregningen er Apotekenes utsalgspris (AUP) inklusive moms med dosering angitt i godkjent produktomtale (SPC), se vedlegg 4. Eventuell rabatter er ikke inkludert. 6 Problemstilling

Bakgrunn Aktuelle pasientpopulasjoner Natalizumab har blitt studert hos pasienter med RRMS. Når man omtaler effekten av natalizumab må man forholde seg til ulike populasjoner fordi det godkjente bruksområdet (3) omfatter en mindre andel av pasienter som ble inkludert i de kliniske studiene. Dette kan gjøre tolkning av de ulike eksisterende helseøkonomiske analysene kompliserende. I studien (AFFIRM) som dannet grunnlag for markedsføringstillatelsen, ble natalizumab studert i en multisenter, randomisert, dobbelt blind, placebo kontrollert, parallell-gruppe fase III studie hos voksne (18-50 år) med RRMS. Pasientene ble behandlet over to år. De inkluderte pasientene måtte gjennomgå MRI scan der lesjoner konsistente med MS ble bekreftet. De måtte også ha minst et medisinsk dokumentert klinisk attakk innen 12 måneder før randomisering og en baseline EDSS score mellom o og 5,o (15). Det godkjente bruksområdet begrenser seg til pasienter med (3): sykdomsmodifiserende monoterapi ved svært aktiv RRMS for følgende pasientgrupper: pasienter med høy sykdomsaktivitet til tross for behandling med et beta-interferon pasienter med raskt utviklende alvorlig RRMS Pasienter aktuelle for behandling med natalizumab i henhold til norske retningslinjer (1): Pasienter med RRMS som til tross for et fullstendig og adekvat behandlingsregime med beta-interferon eller glatirameracetat har hatt: o To moderate til alvorlige attakker i løpet av siste år eller tre moderate til alvorlige attakker siste to år. Med moderate til alvorlige attakker menes attakker hvor det har vært indikasjon for methylprednisolon- behandling. 7 Bakgrunn

o I løpet av siste år har hatt attakk(er) med kun delvis remisjon og som har gitt vedvarende alvorlig funksjonstap tilsvarende eksempelvis 2 EDSS trinn. RRMS pasienter som ikke bruker immunmodulerende behandling med raskt utviklende alvorlig sykdom med to eller flere moderate til alvorlige attakker med betydelige funksjonstap i løpet av siste år, samt en eller flere kontrastladende lesjoner eller signifikant økning av T2 lesjonsbyrde i forhold til tidligere MRI, og hvor behandling med beta-interferon eller glatirameracetat er kontraindisert. o Pasientene skal i tillegg til nevnte sykdomsaktivitet ha MRI-forandringer tilsvarende minst 9 T2 hyperintense lesjoner eller minst 1 gadoliniumforsterket T1 lesjon. Arbeidsgruppen som bidro til etablering av de nasjonale retningslinjer for behandling av natalizumab hos pasienter med MS, har beregnet antallet pasienter som kan være aktuelle for behandling til ca 100 i 2007, dersom behandlingen reserveres de med meget aktiv sykdom. Ved fravær av alvorlige bivirkninger, er det estimert at antallet pasienter aktuelle for behandling øker til 200 og 300 pr år (1). Disse retningslinjene stiller krav til at pasienten skal ha flere attakker enn det som er angitt i preparatets produktomtale under klinisk effekt (3) Nåværende behandling Gjeldende standard behandling for denne pasientgruppen er beta-interferon og glatirameracetat. Det vil også være pasienter som ikke behandles med disse, slik at en sammenlikning mot placebo kan være et alternativ. I følge de fleste internasjonale retningslinjer kan sammenlikning med "ingen behandling" godtas der dette er et aktuelt behandlingsalternativ (det eneste reelle tilbudet til pasientene). I tilfellet med natalizumab vil det eksistere andre reelle tilbud til pasienten enn ingen behandling, slik at hovedsammenlikningen slik vi har vurdert dette, bør være mot beta-interferon og glatirameracetat (DMDs). Helseøkonomiske evalueringer som beslutningstøtte ved prioriteringer Beslutningstakere i helsevesenet har behov for å evaluere flere kriterier når man skal prioritere mellom ulike helsetjenester. Professor Inge Lønning ledet Lønning II-utvalget, som foretok en gjennomgang av retningslinjer for prioriteringer i norsk helsetjeneste (NOU 1997: 18). Lønning II-utvalget anbefalte blant annet å dele inn pasientgruppene i prioriteringsgrupper basert på tilstandens alvorlighetsgrad, tiltakenes forventede nytte og kostnader (4). Pasientrettighetsloven trådte i kraft i 1997 (5) og fastslår at pasienten har rett til nødvendig helsehjelp fra kommune- og spesialisthelsetjenesten under den forutsetning at pasienten kan ha forventet nytte av helsehjelpen, og at kostnadene står i rimelig forhold til tiltakets effekt ( 2-1). 8 Bakgrunn

Prioriteringsforskriften fra 2001 (6) utdyper at pasienten har rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten når 1. Pasienten har et visst prognosetap med hensyn til levetid eller ikke ubetydelig nedsatt livskvalitet dersom helsehjelpen utsettes, 2. Pasienten kan ha forventet nytte av helsehjelpen og 3. De forventede kostnadene står i rimelig forhold til tiltakets effekt. Et viktig kriterium ved prioriteringer og støtte ved beslutninger, men ikke det eneste kriteriet, er at tiltakets kostnader bør stå i et rimelig forhold til effekten som oppnås. Generelt om verdien av helseøkonomiske evalueringer Helseøkonomiske evalueringer gir beslutningstaker informasjon om forholdet mellom kostnader og effekten. I evalueringene sammenstilles anslag for forventet helseeffekt og anslag for ressursbruk og kostnader knyttet til et tiltak. Vi kan skille mellom ulike typer helseøkonomiske evalueringer. Dersom helseeffekten eller nytten av tiltaket måles i penger, kalles analysen kostnad-nytte-analyse. Fordelen med en slik analyse er at tiltaket lettere kan vurderes opp mot tiltak i sektorer utenfor helsetjenesten i og med effektene måles med et generelt mål: penger. Ulempen er blant annet at det er stor usikkerhet knyttet til det å måle verdien av helsegevinster i penger. Dersom effekten måles i helseenheter - som vunnet leveår, unngåtte dødsfall eller symptomfrie dager snakker vi om en kostnad-effekt-analyse som er den vanligste formen for helseøkonomisk evaluering av legemidler. I kostnad- effekt-analyser sammenlikner man gjerne en ny behandling med eksisterende behandling, og regner så ut forskjellen på helseeffekt og på kostnader mellom de to behandlingene. Resultatet av analysen er således merkostnaden i forhold mereffekten av den nye behandlingen sammenliknet med den eksisterende behandlingen. En variant av kostnad-effekt-analyse er cost-utility analyse. Her måles helseeffekten oftest med såkalte kvalitetsjusterte leveår (quality adjusted life years, QALYs). Fordelen med en slik analyse er at man får kombinert effekten på levetid og livskvalitet i ett mål. Dette gjør det lettere å sammenlikne tiltak på tvers i helsesektoren. Ulempen er at det kan være vanskelig å finne gode data for et tiltaks direkte virkning på QALYs. Kostnader som inkluderes Analysene kan også variere med hensyn til hvilke kostnader som inngår. Dette avhenger av hvilket perspektiv analysen gjelder for, og tilgangen på data for kostnader. Hvis analysen har et helsetjenesteperspektiv tar man kun med kostnadene for helsesektoren. Hvis analysen har et bredt samfunnsøkonomisk perspektiv, er målet å inkludere virkninger på kostnader og ressursbruk også utenfor helsesektoren. Det vil også være relevant for beslutningstakere å skille å direkte og indirekte kostnader. Dermed kan man få belyst hvilke kostnader som brukes (direkte kostnader) i forbindelse med lidelsene, men også få identifisert hvilke ressurser som tapes (indirekte kostnader) som følge av lidelser som f. eks produktivitetstap som følge av sykdom eller død. 9 Bakgrunn

Nasjonale retningslinjer for helseøkonomiske analyser i sykehussektoren De direkte kostnadene ved behandling med natalizumab vil mest sannsynlig falle på sykehushussektoren og i form av pleie og assistanse som dekkes av andre sektorer. Det eksisterer ingen nasjonale retningslinjer for hvordan beregninger av de samfunnsøkonomiske kostnader og besparelser generelt skal utføres innenfor dette området. Men, ved opptak av legemidler på blåresept gjelder Legemiddelverkets sine retningslinjer for legemiddeløkonomiske analyser (7). Finansdepartementet har også utgitt en veileder for samfunnsøkonomiske analyser generelt (8). Terskelverdier for kostnadseffektivitet Norge har heller ikke etablert en konsensus rundt en terskelverdi for hva som betraktes som kostnadseffektivt og heller ikke om en slik grense skal vurderes fra et helsetjenesteeller et samfunnsøkonomisk perspektiv. 10 Bakgrunn

Metode Problemstilling og metode Vi vurderte de eksisterende helseøkonomiske analysene som var relevante for bruk av natalizumab i behandling av pasienter med MS i Norge. Vi søkte systematisk etter publiserte studier i elektroniske databaser og kontaktet produsenten/markedsføreren (BIOGEN) av natalizumab (Tysabri) i Norge for eventuelle andre studier. To av forfatterne vurderte studiene vi identifiserte ved hjelp av en standard sjekkliste for helseøkonomiske analyser (2)., der de viktigste parametrene i den helseøkonomiske analysen ble gjennomgått og vurdert med hensyn på relevans, validitet og kvalitet. Ved behov kontaktet vi forfattere av studiene for ytterligere informasjon. Vi sammenliknet kostnader og helseeffekter ved de presenterte behandlingsstrategiene. Populasjon og tiltak som sammenliknes Populasjon: Pasienter med RRMS Aktuell subpopulasjon 2 : Pasienter med raskt utviklende alvorlig RRMS Pasienter med høy sykdomsaktivitet til tross for behandling med et beta-interferon Intervensjon: Natalizumab (Tysabri) i behandling av pasienter med MS Relevant komparator: Hovedsammenlikning: Beta-interferon, glatirameracetat. Vi vurderte også analyser som viste resultatet mot ingen behandling. Studiedesign: Alle empiriske økonomiske evalueringer, dvs. analyser der kostnadene ble sammenholdt med helseeffekten. Vi ville således inkludere følgende type analyser: Kostnadseffektivitetsanalyse, costutility-analyse og kostnad-nytte-analyse. Endepunkt: Kostnader per vunne leveår Kostnader per vunne kvalitetsjusterte leveår (QALY) Kostnad-nytte-tall 2 Godkjent bruksområde i henhold til produktomtalen (SPC) for natalizumab (3) 11 Metode

Identifisering av litteratur Vi søkte i databaser etter empiriske økonomiske studier med studiedesign og søketermer for populasjon og intervensjon beskrevet Vedlegg 3. I tillegg ble en forespørsel om innsendelse av relevant litteratur sendt til den norske representanten for produsenten av legemiddelet. Sjekkliste til vurdering av studiene Ved bruk av sjekklistene for vurdering av studiene la vi blant annet vekt på følgende: Perspektiv Vi vurderte om kostnader og helseeffekter var tilstrekkelig belyst ut ifra det brede samfunnsøkonomiske perspektivet men også det rene helsetjenesteperspektivet, da enkelte internasjonale, men også de norske retningslinjene for legemiddeløkonomisk analyse stiller krav om at også betalerens perspektiv også skal være tilstrekkelig belyst. Helseeffekter Vi vurderte også bruken av og relevansen av effektdata (mht. på vunne leveår eller eventuelt livskvalitet). Her vil det være aktuelt å belyse i hvilken grad den helseøkonomiske analysen baserer seg på kliniske studier og dokumentasjon til produktet, og i hvilken grad de norske behandlingsforholdene samsvarer med disse dataene. I tillegg vil det være aktuelt å belyse hvordan man eventuelt har ekstrapolert helseeffekter utover de data fra de kliniske studiene. For cost-utility-analyser vurderte vi hvordan livskvalitetsverdiene for de ulike helsetilstandene ved MS ble fastsatt, samt overføringsverdien av disse til Norge. Modell Vi vurderte beregningsmodellene som ble brukt, tidsperspektivet, kostnadskomponentene og hvordan bruk og relevansen av effektdata (på vunne leveår og livskvalitet) ble benyttet i analysen. Hensikten med modellering er å gi en forenklet struktur av sykdomsog behandlingsforløp og vise konsekvenser og kostnader slik de fremkommer i klinisk praksis. Ved bruk av en modell bør den helseøkonomiske analysens forutsetninger, antagelser og data som ligger til grunn for denne fremgå på en slik måte at det skal være mulig å etterprøve. Kostnader Vi vurderte i hvilken grad alle kostnader var identifisert og tatt med i analysen, om de var tilpasset norske forhold, og målt på en valid måte. Ved bruk av utenlandske analyser ville vi si noe om overførbarheten, og i hvilken grad det eksplisitt kommer frem i resultatet hvilke kostnader som er inkludert. Vi ønsket også å si noe om det i analysen var differensiert mellom direkte kostnader som er ressurser som brukes som følge av lidelser og behandling og indirekte kostnader som er ressurser som tapes som følge av lidelse og død. I de tilfellene der man anså det som relevant å beregne indirekte kostnader inn i merkostnaden, bør dette alltid begrunnes. I slike tilfeller bør alltid merkostnaden uten de indirekte kostnaden presenteres for seg. 12 Metode

Resultater LITTERATUR SOM ER VURDERT Det ble ikke funnet noen publiserte, fagfellevurderte helseøkonomiske analyser relevante for norske beslutningstakere. Vår gjennomgang av litteratur inkluderer derfor tre studier (9,12,13) som var tilsendt Kunnskapssenteret fra firma, samt de eksisterende gjennomgangene utført av National institute for clinical excellence (NICE) (14). De eksisterende helseøkonomiske analyser av natalizumab per juni 2007 som vurderes er en norsk versjon basert på den svenske analysen som ble sendt inn til Läkemedelsförmånsnämnden (LFN) i Sverige (13) og en norsk analyse utført av SNF (Senter for næringslivsforskning (12). Den svenske analysen som ble sendt inn til LFN er også vurdert (13). En variant av analysen er også sendt inn til NICE (14). Denne er ikke kommentert detaljert i rapporten, men forskjellene mellom de tre skandinaviske analysene og analysen som ble sendt inn til NICE belyses i sjekklistene i vedlegg 2 HOVEDTREKK I EN IDEELL STUDIE FOR NORGE Seleksjonskriteriene i litteratur søket er bredere enn de kriteriene vi mener ideelt sett er den mest relevante studien for Norge. Tabell 1 under viser hvilke hovedtrekk en slik ideell studie bør ha, samt hvordan de vurderte studiene faktisk er i forhold til disse hovedtrekkene: 13 Resultater

Tabell. 1 Hovedtrekk i en ideell studie. Populasjon Sammenliknende tiltak Avbrutt behandling tatt hensyn til "Ideell studie" Berg 2006 Berg 2007 Svendsen 2007 i) Pasienter med raskt Nei Ja/nei: Nei utviklende alvorlig Pasienter med I en subanalyse pre- med RRMS Pasienter RRMS RRMS ii) Pasienter med høy senters pasienter sykdomsaktivitet til med tross for behandling raskt utviklende alvorlig med et betainterferon RRMS, men ikke ii) Tysabri vs standard behandling med DMD: Helst med effektdata fra samme studie (Ikke indirekte sammenlikning) Modellert avbrudd i henhold til klinisk dokumentasjon Ja/Nei. Det er sammenliknet mot behandling med DMD, men kun for totalpopulasjonen Ja/Nei. Det er sammenliknet mot behandling med DMD, men kun for totalpopulasjonen Ja Ja Nei Ja/Nei. Det er sammenliknet mot behandling med DMD, men kun for totalpopulasjonen Analyse perspektiv Både samfunnsperspektivet og helsetjenesteperspektivet vises Samfunnsøkonomiskperspektiv vises, samt direkte kostnader Samfunnsøkonomiskperspektiv vises, samt Helsetjenesteperspektivet framkommer ikke direkte kostnader Vi har vurdert det slik at relevant pasientpopulasjon er de pasientene der natalizumab er godkjent for bruk i Norge med hensyn på dokumentert effekt og sikkerhet. Vi identifiserte m.a.o. ingen studie som oppfylte alle de ideelle kravene angitt over. Dette, samt usikkerhet og andre begrensinger ved analysene (se under) gjør at det er vanskelig å si sikkert hvor kostnadseffektivt natalizumab er sammenliknet med DMDs er for relevant pasientpopulasjon i Norge. FELLES FOR DE VURDERTE STUDIENE Effektdata for natalizumab: Det ser ut til at data fra AFFIRM-studien (15) danner grunnlag for alle overgangssannsynlighetene til natalizumab i de identifiserte helseøkonomiske analysene. I AFFIRM studien ble natalizumab studert i en multisenter, randomisert, dobbelt blind, placebo kontrollert, parallell-gruppe fase III studie hos voksne (18-50 år) med RRMS. Pasientene ble behandlet over to år. De inkluderte pasientene måtte gjennomgå MRI scan der lesjoner konsistente med MS ble bekreftet. De måtte også ha minst 14 Resultater

et medisinsk dokumentert klinisk attakk innen 12 måneder før randomisering og en baseline EDSS score fra 0 til 5,0. Pasienter ble ekskludert hvis de hadde et attakk 50 dager før randomisering eller ikke var stabilisert av et tidligere attakk, eller hvis de hadde fått beta-interferon eller glatirameracetat i totalt seks måneder eller mer, eller innen seks måneder før randomisering. I studien ble natalizumab gitt hver fjerde uke i opp til 116 uker (15). Natalizumab viste signifikant effekt på primærendepunktet funksjonsforverring etter to år og sekundærendepunktet reduksjon i antall attakker over 2 år hos pasienter med RRMS. Årlig anfallsfrekvens etter to år var 0,73 i placebogruppen og 0,23 i behandlingsgruppen (relativ reduksjon 67-70 %). Behandlingsgruppen hadde en risiko for funksjonsforverring over 2 år på 17 % sammenliknet med 29 % i placebogruppen, dvs. en relativ risikoreduksjon på 42 % (15). Effekt data for ingen behandling (Placebo) etter to år: For å kunne sammenlikne med pasienter som ikke får behandling etter to år, ble data fra en naturlig kohort av pasienter med MS i Ontario Canada benyttet. Denne epidemiologiske studien inkluderte 1099 pasienter med MS med en årlig oppfølging. Data med hensyn på funksjonsforverring i denne studien var tilgjengelig i form av en Disability Status Scale (DSS) for alle pasientene. Et spesielt datasett med demografisk og sykdomsdata for pasienter med RRMS ved start ble ekstrahert fra databasen. Dette datasettet inkluderte 824 pasienter med en gjennomsnittlig oppfølgingstid på 24,4 år. Sekstini prosent var kvinner og gjennomsnittsalder ved sykdomsstart var 28,6 år (19). Effekt data for behandling med DMDs: Disse dataene baserer seg på data for alle pasienter i Stockholm inkludert i det Svenske MS registeret som hadde startet behandling med de tilgjengelige DMDs. Datasettet inkluderte demografiske data, sykdomsinformasjon samt oppfølgingsdata som alder, kjønn, diagnose, type MS, dato for start av symptomer og mortalitet. I tillegg inneholdt datasettet data med hensyn på oppfølging, visitt datoer, om pasienten hadde/ikke hadde attakker, EDSS score der de hadde blitt vurdert og/eller en klinisk vurdering normal, mild, moderat, alvorlig (som korresponderte til ca EDSS 0, 1-3.5, 4-6.5, 7-9.5), start og slutt dato for sykdomsmodifiserende behandling. Sykdomsmodifiserende behandling som var inkludert var Avonex, Betaseron, Copaxone, Rebif, Mitoxantrone og Gammaglobuliner). Totalt ble det samlet inn data fra 2163 pasienter, men kun 1257 ble behandlet med aktuell behandling. For 25 % av disse var slutt dato for behandling var kjent, mens 75 % av disse stod på behandling ved siste oppfølging. Valg av endepunkt: Alle analysene er modellbaserte cost-utility-studier, der utfallet måles i merkostnader per vunne kvalitetsjusterte leveår. For å måle effekt av behandling i beregningsmodellene tar studiene utgangspunkt i ulike helsetilstander forbundet med MS. Avhengig av sykdomsforløp og behandling vil pasientene kunne gå fra en tilstand til en annen over en tidsperiode. Sannsynlighetene for at en overgang mellom ulike tilstander er angitt med et sett med overgangssannsynligheter i studiene. Et sett med overgangssannsynligheter vi gjelde for de som ikke får behandling (placebo), ett sett vil gjelde for de som får DMDs og ett sett vil gjelde for de som får natalizumab. Sannsynlighetene er basert på ulike kilder, dvs. man har en indirekte sammenlikning, da primærstudien AFFIRM (15) kun sammenliknet natalizumab mot placebo, med en begrenset studieperiode (2 år). Disse overgangssannsynlighetene er helt essensielle for bestemmelse av effekten av de ulike behandlingsstrategiene i modellen. 15 Resultater

Alle modellene baserer seg på samme overgangssannsynligheter fra European Health Economics som har hatt dette som oppdrag fra produsenten Biogen. 16 Resultater

VURDERING AV DE ENKELTE STUDIENE Berg J et al, EHE Methods and selected results for Norway 2007-04-12 (9) Dette er en modellbasert helseøkonomisk evaluering gjort av European Health Economic for BIOGEN i Norge. Populasjon: Evalueringen omhandler pasienter i en del av populasjonen i AFFIRM-studien. Denne subpopulasjonen er pasienter med raskt utviklende alvorlig RRMS med en EDSS score under 5,0 ved start. Alder i utgangscenariet er satt til 34,5 år med gjennomsnittlig sykdomstid 6,5 år og 2,4 attakker i året før behandlings start Resultater fra hele studiepopulasjonen i AFFIRM vises også, i en tilleggsanalyse Sammenlikninger: Hovedsammenlikning: 1) Natalizumab som monoterapi sammenliknet med placebo (ingen behandling). Sensitivitetsanalysen viser også sammenlikningen 2) Natalizumab som monoterapi for pasienter med RRMS (fullstendig studiepopulasjon i AFFIRM) sammenliknet med de eksisterende DMDs (sykdomsmodifiserende behandling) Perspektiv: Hovedperspektivet i analysen er et samfunnsperspektiv som inkluderer utvikling av grad av uførhet og behov for assistanse fra familie. Denne populasjonen har svært liten arbeidskapasitet tidlig i sykdomsutviklingen. Modell: Modellen som benyttes er en Markov-modell, der EDSS-skalaen er aggregert fra 20 til 9 trinn/ms-relaterte helsetilstander. Modellen har mulige overganger fra behandling til ingen behandling, slik at det også tas hensyn til behandlingsavbrudd. I tillegg er overgangssannsynlighet til død tatt med. Totalt gir dette 19 mulige tilstander. Tap av livskvalitet forbundet med attakker i hele modellens varighet (20 år) er lagt inn. Overgangssannsynlighetene for de som starter med behandling med natalizumab er basert på resultater observert i AFFIRM studien de to første årene. Sannsynligheten for anfall uten behandling de to første årene er basert på AFFIRM studiens placeboarm. Fordi AFFIRM studien ikke har data etter to år benyttes EDSS-data fra en MS-kohortstudie i Ontario, Canada for tilstander uten behandling, mens EDSS-data fra AFFIRM-studien ekstrapoleres uavkortet videre så lenge pasienten står på behandling med natalizumab, som i praksis er fram til de når en score på 7. Deretter benyttes data fra den Canadiske kohorten. Overgangssannsynlighetene for de som står på DMD er tatt fra den svenske kohortstudien. 17 Resultater

Helseeffekter: Sykdomsprogresjon og attakker: Effekten av natalizumab på attakker og sykdomsprogresjon de to første årene tas fra en subpopulasjon med pasienter med raskt utviklende alvorlig RRMS som deltok i den dobbeltblinde multisenter fase III studien (AFFIRM) (15). Totalt utgjorde subpopulasjonen 209 pasienter (148 natalizumab 61 placebo). Behandling med natalizumab er i modellen begrenset til pasienten med lavere EDSS enn 7,0. Deretter benyttes data fra den naturlige MS-kohorten i Ontario Canada (19). Etter to år i modellen, benyttes DSS data fra MS kohort i Ontario Canada for tilstander uten behandling, mens EDSS data fra AFFIRM studien ekstrapoleres uavkortet videre så lenge pasienten står på behandling med natalizumab. Den naturlige kohorten hadde ikke data med hensyn på attakker. For de som ikke får behandling med natalizumab i modellen, er det derfor benyttet data med hensyn til attakker fra placebo- gruppen i den 2 år lange kliniske AFFIRM-studien. Disse data benyttes for alle de 20 årene i modellen. For de som får natalizumab benyttes en relativ risiko reduksjon (RR) med hensyn på attakker tatt fra AFFIRM-studien. Avbrutt behandling: De to første årene benyttes data fra den kliniske studien, deretter er det antatt at 5 % av pasientene per kvartal avbryter behandlingen. Livskvalitet: Anslag på QALY er basert på en observasjonsstudie fra 1339 pasienter i Sverige fra 2005 (11). Livskvalitetsdata ble samlet inn ved en intervjuundersøkelse av MSpasienter. I undersøkelsen brukte forskerne et generisk preferansebasert instrument/spørreskjema (EQ-5D). Pasientenes svar på spørsmålene i undersøkelsen ble overført til utilities/qaly-verdier ved hjelp av tariffen som er utviklet for den engelske populasjonen. Kostnader og ressursbruk Kostnadene inkluderer både direkte medisinske kostnader, direkte kostnader som påføres pasienter og familien, samt indirekte kostnader. Kostnadene vises som direkte kostnader eksklusive kostnader til behandling med DMDs, kostnader ved uformell pleie og indirekte kostnader for pasienter under 65år. I analysen ble det ikke gjort egne anslag på ressursbruk (antall timer med pleie, antall medisindoser osv) for Norge. I stedet benyttes svenske data for dette. Kostnadene per enhet ressursbruk ble imidlertid hentet fra Norge. Således ble norske enhetskostnader benyttet for svenske data på ressursbruk. Kostnadene ved bruk av DMDs er ekskludert i modelleringen, mens alle andre kostnader er beholdt uendret. Det ser ut som om AUP Apotekenes utsalgspris (AUP) eksklusiv moms er benyttet for kostnadene ved natalizumab. Kostnader for DMDs er satt til kr 71 004 per år (i 2006-kroner). Diskontering: Kostnader og helseeffekter er diskontert med 3 % per år. 18 Resultater