Bruk av forløpsdata i legemiddeløkonomiske analyser. Gyldig fra Statens legemiddelverk

Transkript

1 Notat Bruk av forløpsdata i legemiddeløkonomiske analyser Gyldig fra Statens legemiddelverk Brev stiles til Statens legemiddelverk. Vennligst oppgi vår referanse. Statens legemiddelverk Telefon Kto Sven Oftedals vei 8, 0950 Oslo Telefaks post@legemiddelverket.no Org.nr. NO

2 LØ/LR/RK side 2/6 INNHOLDSFORTEGNELSE 1 INNLEDNING TIDSHORISONT PARAMETRISERING AV DATA FRA KLINISKE STUDIER STUDIER DER PASIENTER KAN BYTTE OVER TIL AKTIV (NY) INTERVENSJON REFERANSER... 6

3 LØ/LR/RK side 3/6 1 INNLEDNING Med forløpsdata menes alle data hvor tid til hendelse (time-to-event) er utfallsmålet. Eksempler er tid til progresjon ved kreftsykdom, dvs. progresjonsfri overlevelse (PFS), og tid til død, dvs. generell overlevelse (OS). Tid til en kardiovaskulær hendelse er også forløpsdata. I legemiddeløkonomiske analyser anvendes vanligvis en form for parametrisering med framskrivning av de kliniske forløpsdataene utover den faktiske studieperioden. Nedenfor spesifiseres det hvordan tidshorisont skal velges, og hvordan parametrisering og framskrivning skal gjøres i legemiddeløkonomiske analyser som sendes inn til Legemiddelverket for vurdering. 2 TIDSHORISONT Analysens tidshorisont skal være så lang at alle viktige framtidige forskjeller i kostnader og helseeffekter mellom alternativene fanges opp. Det vil si at tidshorisonten for analysen skal være så lang at ytterligere forlengelse ikke vil påvirke resultatet i betydelig grad. Hvis legemidlet har effekt på dødelighet skal man bruke et livstidsperspektiv for den aktuelle pasientgruppen. Dette vil som regel innebære ekstrapolering av tiltakenes helseeffekter og kostnader ut over tidsperioden man har effektdata for. Samtidig skal tidshorisonten velges basert på et biologisk rasjonale tilpasset den underliggende sykdommen og tilpasset en forventet maksimal overlevelse for den spesifikke pasientgruppen. Det bør vises i sensitivitetsanalyser hvordan resultatene påvirkes av ulike relevante tidshorisonter. 3 PARAMETRISERING AV DATA FRA KLINISKE STUDIER I helseøkonomiske analyser ønsker man å kunne predikere fremover i tid, noe som innebærer ekstrapolering av forløpsdata utover den faktiske oppfølgingstiden i kliniske studier. I analysene anvendes derfor oftest en type parametrisk forløpsdatamodell. I motsetning til ikke-parametriske (eks.: Kaplan-Meier) og semi-parametriske (eks.: Cox modell) modeller, har parametriske modeller antagelse om at underliggende risiko for hendelse (baseline risk) følger en angitt fordeling. Ulike modeller kan gi svært forskjellige overlevelsesestimater. Valg av modell må gjøres basert på biologiske kriterier relatert til kunnskap om hvordan risikoen for hendelser forventes å forandre seg for den aktuelle tilstanden/sykdommen og for det aktuelle endepunktet. Eksempelvis vil noen tilstander ha en høy risiko innledningsvis for deretter å avta (bifasisk), mens for andre vil risikoen øke eller synke monotont. Statistiske tester og grafiske vurderinger må gjøres systematisk for å kunne velge rett parametrisk modell, se referanser for detaljer og forklaring av begreper 1-8.

4 LØ/LR/RK side 4/6 Under følger en liste over hva som må følge med analysene: Log-kumulativ hasard plot for de ulike parametriske modellene som guide for valg av parametrisk modell og valg mellom proporsjonal hasard modell (PH) eller accelerated failure time modell (AFT). Test og/eller grafisk presentasjon av proporsjonal hasard (PH) hvis slik modell er valgt. Hvis hverken PH eller AFT ser passende ut, må en piecewise eller annen mer fleksibel modell vurderes (for eksempel generalisert gamma). AIC/BIC eller andre passende tester for de modellene som er aktuelle basert på de ovenfor beskrevne kriterier. Men merk at det ikke er tilstrekkelig bare å anvende AIC/BIC som kriterium for valg av modell. Grafisk presentasjon av forløpsdatakurver hvor både Kaplan-Meier (KM) data og den parametriske fordelingen vises i samme figur. I tillegg ønskes kurver med KM data for studieperioden med en parametrisk hale som viser framskrivningen utover studieperioden. Sensitivitetsanalyser hvor ulike alternative modeller kan velges. Dette må innlegges som valg i den helseøkonomiske modellen, fortrinnsvis i Excel regneark. Figuren nedenfor viser algoritme for valg av parametrisk modell i forløpsanalyser.

5 LØ/LR/RK side 5/6 Figur 1. Algoritme for seleksjon av parametrisk modell. Fra Latimer Kostnadseffektivitetsmodeller må være designet og tilrettelagt slik at man kan belyse alle mulige scenarioer. Det er derfor viktig at valg av tidshorisont, valg av populasjoner (subgrupper), parametrisk modellvalg for forløpsdata og eventuelle andre variabler brukt i modellen er modifiserbare og ikke fiksert til en base case. Bruk av parametrisering skal først og fremst være basert på de faktiske dataene fra de kliniske studiene og således belyse den direkte effekten av behandlingen som skal vurderes. Funksjonsvalg for parametrisering kan støttes/valideres med eksterne data, men

6 LØ/LR/RK side 6/6 parametrisering må først og fremst adressere den effekten som kan tilskrives den nye intervensjonen. 4 STUDIER DER PASIENTER KAN BYTTE OVER TIL AKTIV (NY) INTERVENSJON Mange klinisk kontrollerte studier tillater av etiske grunner at pasienter i kontrollarmen bytter over til intervensjonsarmen eller annen aktiv behandling ved et gitt tidspunkt, ofte ved progresjon (treatment switching, crossover). I innsendt dokumentasjon skal det belyses hvorfor dette ble gjort og når pasienten byttet behandling. Behandlingsbytte vil forurense dataene og i de fleste tilfeller overestimere effekten av kontrollarmen i forhold intervensjonsarmen. Ved parametrisering og framskrivning av slike data, skal basecaseanalysen være basert på studiens KM-data frem til åpning av studien og behandlingsbytte var mulig - og med en parametrisk hale for framskrivning etter åpning av studien og behandlingsbytte var mulig. ITT-analyse skal alltid presenteres. Sensitivitetsanalyser hvor det er korrigert for behandlingsbytte, kan leveres. Det vil være en styrke at det da leveres analyser hvor ulike korrigeringsmetoder er anvendt, med tilhørende diskusjon rundt de ulike metodenes styrker, svakheter og antagelser 9. 5 REFERANSER 1. Bradburn MJ, Clark TG, Love SB, et al. Survival analysis Part III: multivariate data analysis -- choosing a model and assessing its adequacy and fit. Br J Cancer 2003;89: Bradburn MJ, Clark TG, Love SB, et al. Survival analysis part II: multivariate data analysis-- an introduction to concepts and methods. Br J Cancer 2003;89: Clark TG, Bradburn MJ, Love SB, et al. Survival analysis part IV: further concepts and methods in survival analysis. Br J Cancer 2003;89: Clark TG, Bradburn MJ, Love SB, et al. Survival analysis part I: basic concepts and first analyses. Br J Cancer 2003;89: Dohoo I, Martin W, Stryhn H. Methods in epidemiologic research. Charlottetown, PEI, Canada: VER Inc., Latimer NR. Survival analysis for economic evaluations alongside clinical trials-- extrapolation with patient-level data: inconsistencies, limitations, and a practical guide. Med Decis Making 2013;33: Latimer NR. NICE DSU Technical Support Document 14: Undertaking survival analysis for economic evaluations alongside clinical trials - extrapolation with patient-level data Bagust A, Beale S. Survival Analysis and Extrapolation Modeling of Time-to-Event Clinical Trial Data for Economic Evaluation: An Alternative Approach. Medical Decision Making 2014;34: Latimer NR, Abrams KR. NICE DSU Technical Support Document 16: Adjusting survival time estimates in the presence of treatment switching