Øvrige møtedeltagere: Fra Legemiddelverket: Elisabeth Bryn, Pilar Martin Vivaldi, Bjørg Nitteberg Sørensen, Enrique Jiménez, Krystyna Hviding.

Transkript

1 REFERAT FRA MØTE I BLÅRESEPTNEMNDA 30 MAI 2012 Til stede: Fra Blåreseptnemnda: Bjarne Robberstad (leder), Marianne Klemp, Bernhard Lorentzen, Lars Slørdal, Lars Småbrekke, Kjartan Sælensminde, Trine Bjørner Forfall: Knut Midthaug (meldt forfall). Øvrige møtedeltagere: Fra Legemiddelverket: Elisabeth Bryn, Pilar Martin Vivaldi, Bjørg Nitteberg Sørensen, Enrique Jiménez, Krystyna Hviding. Eksterne eksperter: Wolfgang Lilleby, onkolog, overlege, Radiumhospitalet Karol Axcrona, urolog, overlege, Radiumhospitalet 2012/sak 1 Godkjenning av innkalling og dagsorden Innkallingen ble godkjent. Følgende innspill til dagsorden under Eventuelt: Lars Slørdal leverte innspill til habilitetsregler for medlemmer i nemnda og kliniske eksperter (tilgjengelig ved forespørsel til Legemiddelverket eller Slørdal), og ba om at saken ble fremmet på møtet. Siden Blåreseptnemnda har et vedtak om habilitetsregler fra 12. mai 2011 ble spørsmålet forelagt alle nemndas medlemmer per epost. Forslaget fikk ikke støtte for på nytt å settes på dagsorden. 1.1 Habilitet i nemnda Habilitet av medlemmene i forhold til saken som skal behandles på møtet (Zytiga, abiraterone, Janssen) Lars Slørdal hadde før møtet og på oppdrag fra Legemiddelverket vurdert abiraterones konkurransesituasjon, jfr. notat datert , og konkluderte at GSK har ingen produkter verken på ATC-nivå 3 eller 4 dvs. på virkestoffnivå og på gruppenivå som de markedsfører i Norge eller internasjonalt som konkurrerer direkte med abirateron på nåværende tidspunkt. Dette er i tråd med de faglige vurderinger som Legemiddelverket har gjort. Alle medlemmene i nemnda erklærte seg habile til å vurdere saken. Habilitet av eksterne eksperter innkalt til møte Medlemmene fikk oversendt habilitetsskjema til ekspertene i forkant av møte. Begge ekspertene erklærte seg habile, og det var ingen kommentarer til dette.

2 2012/ sak 2 Behandling av refusjonsverdighet av Zytiga 2.1 Kort innføring til saken ved SLV Zytiga er indisert sammen med prednison eller prednisolon for behandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC) hos voksne menn med progresjon under eller etter behandling med docetaxel. Den aktive substansen i Zytiga er abirateronacetat. Abiraterone er et nytt virkestoff og representerer et nytt behandlingsprinsipp for prostatakreft. Substansen hemmer testosteronproduksjon i testikkel-, binyrer- og i prostatatumorvev. Den anbefalte dosen er 1000 mg, bestående av 4 tabletter á 250 mg som tas en gang daglig. Zytiga skal gis sammen med lavdose prednison eller prednisolon. Zytiga er i dag tilgjengelig på individuell refusjon 3a. Legemiddelet har en potensiell utgift på blå resept på om lag 100 mill per år. 2.2 Behandling av prostatakreft innledning ved Wolfgang Lilleby Prostatakreft er den hyppigste kreftformen (ca nye tilfeller pr år) og er med ca dødsfall den nest største årsaken til død av kreft hos menn i Norge. Ved årsskifte var det menn med diagnosen prostatakreft og insidensen øker. Prostatakreft i avansert stadium behandles med kirurgisk eller medisinsk kastrasjon, som vanligvis er effektiv i 3-4 år. Om lag 1500 pasienter vil, til tross for behandling, årlig utvikle kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC). Denne pasientgruppen i hovedsak kun har hatt tilbud om palliativ behandling. Omlag halvparten av pasientene (750 menn) vil egne seg til 1. linjebehandling med kjemoterapi (docetaxel). Standard 2. linje behandling av CRPC ved kjemoterapisvikt på docetaxel består i dag av enten: (i) palliativ behandling med prednisolon og mitoxantron som øker pasientens livskvalitet men bedrer ikke progresjonsfri eller total overlevelse. (ii) kjemoterapi (taxaner): cabazitaxel (Jevtana) eller docetaxel (ny kur). På grunn av alvorlige bivirkninger brukes behandlingen kun til en mindre andel pasienter. Abirateron er ikke inkludert i norske retningslinjer for behandling av prostatakreft, men Lilleby opplyste at det arbeides med en oppdatert versjon. Det er ventet flere nye legemidler for denne indikasjonen. Abirateron representerer nytt behandlingsprinsipp. Abirateron er mindre toksisk enn taxaner og har vist bedre effekt på total overlevelse, progresjonsfri overlevelse, lindring av symptomer og livskvalitet. Det finnes ikke studier som sammenligner abirateron med cabazitaxel og det er foreløpig ingen data for sekvensiell behandling. 2.3 Oppsummering av klinisk dokumentasjon ved Marianne Klemp og Lars Småbrekke Effektdata for abirateron stammer fra en randomisert, kontrollert fase III studie (COU-AA- 301) med til sammen 1195 pasienter med CRPC. Dette er en multisenterstudie utført i USA, Australia, Canada og Europa. Kunnskapssenteret har vurdert studien og konkludert med at den er av god metodisk kvalitet med tanke på randomiseringsprosedyre, fordeling av pasienter, gjennomføring av intervensjonen og oppfølging samt rapportering av resultater og presentasjon av resultater. Inkluderte pasienter synes representative for norsk pasientpopulasjon og doseringen i studien var lik anbefalt dosering. Det var lite fare for skjevheter. Imidlertid trekker det ned at søkeren kun hadde en head-to-head studie tilgjengelig. Pasienter fikk i aktiv arm- ZYTIGA som en gangs dose på 1000 mg daglig (4 tabletter a 250 mg) i kombinasjon med lavdose prednison eller prednisolon 5 mg to ganger daglig (n=797).

3 Kontroll arm- placebo og prednisolon 5 mg to ganger daglig. Pasienter fortsatt med aktiv behandling inntil påvist progresjon av sykdommen (radiologisk + PSA+ symptomer). Primært endepunkt i studien var total overlevelse (overall survival) definert som tid fra oppstart i studien til død uansett årsak. Sekundære endepunkter var tid til PSA progresjon, progresjonsfri overlevelse basert på radiologiske funn og PSA respons. Dette er anerkjente utfallsmål for behandling av prostatakreft. Total overlevelse var 3,9 til 4,6 måneder lengre i gjennomsnitt hos pasienter som ble behandlet med Zytiga og prednisolon sammenlignet med placebogruppen og prednisolon. Overlevelsesgevinst i studien var uavhengig av pasientens alder eller tidligere behandlingsregimet med docetaxel eller andre cytostatika. Der finnes ingen studier med direkte sammenligning av abirateron og cabazitaxel eller med docetaxel som alternativ 2. linjebehandling. Søkeren har derfor utført en nettverks metaanalyse av seks ulike studier (indirekte sammenligninger). Lars Småbrekke oppsummerte resultater fra denne MTC analyse (mixed treatment comparison). Resultater av denne analysen, med gitte forutsetninger, tyder på at abirateron har effekt på total overlevelse (HR) som er i samme størrelsesorden som cabazitaxel. Felles komparator var Prednisolon. Progresjonsfri overlevelse (PFS) var i analysen beregnet med proxy (tidspunkt for behandlingsslutt) da dette utfallet ble rapportert på ulike måter i studiene. Sluttestimat tyder på at abirateron gir noe bedre effekt på PFS enn cabazitaxel, men dette resultatet er beheftet med usikkerhet. 2.4 Presentasjon av helseøkonomisk analyse Enrique Jiménez ga en kort presentasjon av analysen. Den er utført ut fra et samfunnsperspektiv og har en tidshorisont på 10 år. Det ble benyttet Markov-modellering og to ulike komparatorer. Pasientpopulasjonen i analysen består av en subgruppe fra registerstudie 301 med pasienter som tidligere har hatt kjemoterapibehandling. Kjemoterapibehandling med cabazitaxel er hoved komparator, men det er også laget analyse med prednisolon 5 mg som alternativ behandling til abirateron. Utfallsmål i analysen er antall vunnet leveår (LYG) og livskvalitetsjusterte leveår (QALY). De viktigste kostnadspostene er: legemiddelkostnadene, kostnader ved behandling av bivirkninger og andre oppfølgningskostnader. Månedlige kostnader for Zytiga ligger på kroner (AIP) som gir kroner i årlige legemiddelkostnader for Zytiga. Det er små forskjeller i de totale kostnader mellom Zytiga og cabazitaxel, mens prednisolon er vesentlige billigere. Resultater I base-case analysen er Zytiga + prednisolon en dominant behandling sammenlignet med cabazitaxel+ prednisolon fordi den gir en større helsegevinst til lavere totale kostnader. Flere sensitivitetsanalyser viste at denne konklusjonen er robust. Sammenlignet med prednisolon alene, gir kombinasjonsbehandling Zytiga + prednisolon en vesentlig høyere helsegevinst. Samtidig som de totale kostnader er vesentlig høyere, slik at den inkrementelle kostnad-effekt-ratioen (IKER) ligger på et veldig høyt nivå (> NOK). Det ble ikke utført sensitivitetsanalyser for disse resultatene. Oppsummering av diskusjonen- PICO Felles diskusjon med kliniske eksperter og nemnda om overførbarhet av data fra kliniske studier til norske forhold. Det var enighet om at pasienter (P) i 301studien for en stor del er representative for relevant gruppe norske pasienter som behandles for CRCP samtidig som det ble påpekt at en del norske pasienter er sykere og er noe eldre enn studiepasientene. Klinikere

4 påpekte at pasienter med performance status ECOG = 2 normalt ville ikke blitt behandlet med abirateron i norsk praksis (10 % av studiepopulasjonen). Behandlingen med Zytiga og cabazitaxel var gitt i henhold til gjeldende anbefalinger (I). Valg av komparator ble diskutert spesielt da det ble tydelig i løpet av møtet at cabazitaxel gis per i dag bare til under halvparten av potensielt relevante pasienter pga. dårligere bivirkningsprofil og toleranse. Salgsdata frem til mai 2012 viser at det omsettes abiraterone for 25 mill, mens omsetning av cabazitaxel ligger på 2,5 mill. Det betyr at 10 ganger så mange pasienter bruker abirateron enn cabazitaxel i norsk klinisk praksis (tilnærmet like kostnader). Legemiddelverket ble derfor oppfordret til å ta kontakt med søkeren for å få supplerende data fra helseøkonomisk analyse med prednisolon som hovedkomparator. Cabazitaxel bør ikke godtas som eneste alternativ til abirateron. Utfallsmål i studiene og i analysen er vurdert som relevante (O). Nemnda anbefalte at Legemiddelverket undersøker årsaken til at så få studier ble inkludert i MTC analysen. Kliniske eksperter savnet en norsk studie publisert i 2008 (Sofie Fosså). Det er usikkert om forutsetninger for en MTC analyse er oppfylt på grunn av heterogenitet i de inkluderte studiene (inklusjon, eksklusjon, PFS var definert ulikt i alle studier). Det ble kommentert at enkelte av antagelser om lik effekt av flere ulike legemidler er svakt begrunnet. Bruk av tid til behandlingsslutt som proxy for tid til progresjon (progresjonsfri overlevelse) medfører også usikkerhet. Bruken av smertestillende midler kan potensielt ha påvirket livskvalitetsdata. De viktigste faktorene som driver modellen er behandlingslengde og beregnet livsforlengelse. Det ble anbefalt at Legemiddelverket ser nærmere på det i sin videre utredning. Klinikerne antok at oppfølgningskostnadene for Zytiga-pasienter i realiteten er høyere enn søkerens estimater. Legemiddelverket ble dermed oppfordret til å undersøke dette nærmere i videre behandling av saken. 2012/sak 3 Spørsmål til Blåreseptnemnda 1. Er det samsvar mellom pasienter inkludert i studiene og pasienter i Norge? Denne diskusjonen er referert under sak Er der rimelig å bruke cabazitaxel som komparator i Norge? Kan Legemiddelverket godta en komparator som brukes kun på sykehus og hvor det ikke foreligger en vurdering av kost-nytte? Bør behandlingsnivå påvirke valg av komparator med tanke på at det er Folketrygden som betaler for refusjonsutgifter? Nemnda og klinikere var enig i at cabazitaxel ikke er rett komparator for Zytiga. Nemnda oppfordret Legemiddelverket til å bruke prednisolon som hovedkomparator i videre vurderinger av kostnadseffektivitet. Nemnda viste til retningslinjene for helseøkonomiske analyser om at samfunnsperspektiv bør legges til grunn i vurderinger av kostnadseffektivitet uavhengig av hvem som betaler. Nemda var enig i at behandlingsnivå bør ikke påvirke valg av komparator. 3. Er doseringsregimene for prednisolon, Zytiga, mitoxantron og cabazitaxel relevante i norsk sammenheng?

5 Det virker som om doseringsregimene er i tråd med anbefalinger i gjeldende retningslinjer og er relevant for norsk klinisk praksis. Mitoxantron anses ikke som reelt alternativ i norsk klinisk praksis. 4. Er de mest relevante utfallsmål tatt med i modellen? Valg av utfallsmål var diskutert tidligere under sak 2. Det var ikke flere innspill til dette. 5. Progresjonsfri overlevelse (PFS) vs. Time to Treatment Discontinuation (TTD). Er nemnda enig i søkers tilnærming og argumenter? Dette ble diskutert under sak 2. TTD korrelerer positiv med PFS og definisjonen for TTD er mer enhetlig på tvers av studiene enn PFS. Nemnda var enig i at bruken av TTD øker usikkerheten, men at dette var en pragmatisk måte å få resultater som er sammenlignbare på tvers av flere studier. Nemnda anbefalte at Legemiddelverket ser nærmere på mulige konsekvenser av dette i sin videre saksbehandling. 6. Metoder brukt for ekstrapolering av overall survival (OS) og PFS/TTD. Legemiddelverket har bedt om nemndas kommentarer til innspill fra søkeren. Nemnda syntes av besvarelsen fra søkeren var detaljert og krevde inngående kjennskap til både metode og foreliggende kliniske data. Dette spørsmålet ble derfor ikke diskutert videre. Nemnda anbefalte at Legemiddelverket tar kontakt med statistiker ved behov for faglig bistand i saksbehandlingen. 7. Er rimelig å anta at de estimerte i modellen forskjeller i frekvens av neutropeni og febril neutropeni for Zytiga og cabazitaxel gjenspeiler klinisk erfaring? Frekvens av neutropeni og febril neutropeni er basert på forekomst av slike bivirkninger i studier. Febril neutropeni er en meget alvorlig bivirkning som krever sykehus-innleggelse. Det er ikke rapportert om slike reaksjoner med abirateron. Klinikere bekreftet at abirateron er midre toksisk enn cabzitaxel og at dette gjenspeiles i bivirkningsprofil. 8. Ser Blåreseptnemnda behov for ytterligere dokumentasjon på noen områder? Nemnda anbefalte at Legemiddelverket vurderer behov for ny informasjon i forbindelse med anbefalt skifte av komparator fra cabazitaxel til prednisolon. Søknadsdokumentet opplyser at den økonomiske analysen er utført i et samfunnsperspektiv og at produktivitetseffekter er tatt med. Dette er ikke korrekt, og fordi flere av pasienter er under 67 år representerer dette en underestimering av totale samfunnsmessige omkostninger knyttet til prostatakreft. 2012/ sak 4 - Om nemndas virke i fungeringsperioden 1. juli juni 2012 Det ble gitt en kort oppsummering av saker som var behandlet av nemda i virkeperioden ved leder Bjarne Robberstad. Spesiell takk ble rettet til medlemmer som har hatt faste oppgaver i nemnda med oppsummering av klinisk dokumentasjon og helseøkonomiske analyser. Bjarne Robberstad takket for seg i nemnda og ønsker å prioritere andre oppgaver i tiden fremover. Lars Slørdal kommenterte at Robberstad unnlot å ta opp habilitetsspørsmålet, som etter Slørdals mening har ridd nemnda som en mare i hele funksjonsperioden. Slørdal understreket ellers viktigheten av at SLV og departementet iverksetter tiltak for å sikre en transparent, seriøs og kunnskapsbasert behandling av habilitetsspørsmål i nemnda. Robberstad responderte at han som leder har han hatt fokus på nemndas mandat i henhold til Legemiddelforskriften "...å bistå Statens legemiddelverk med å utforme, utdype og kvalitetssikre grunnlaget for beslutninger om godkjenning av legemidler for pliktmessig refusjon", og at habilitet på en

6 ryddig og skikkelig måte skal ivaretas i henhold til Forvaltningslovens bestemmelser. En prinsipiell diskusjon om habilitet kan være viktig, men Blåreseptnemnda er ikke korrekt organ for denne type sektorovergripende spørsmål. Elisabeth Bryn takket alle medlemmene for gode bidrag til saksbehandlingen av saker som var fremmet for nemnda. 2012/sak 5 - Oppnevnelse av ny nemnd for perioden 1. juli 2012 til 30.juni 2014 Elisabeth Bryn orienterte om prosessen med oppnevnelse av ny nemnd. Legemiddelverket har sendt ut brev til ulike faglige instanser og institusjoner med forespørsel om nominasjon av kandidater til nemnda. I tillegg har de tatt kontakt med spesialistforeninger. Det er kommet flere gode forslag og Legemiddelverket jobber med å sette sammen forslag til en ny nemnd. Det er Helse- og omsorgsdepartementet som oppnevner medlemmer og varamedlemmer til nemnda og det er HOD som oppnevner leder for nemnda. 2012/ sak 6 Eventuelt Habilitet i nemnda Lars Slørdal kom med innspill til utformingen av nytt skjema for interessekonflikt for medlemmer i nemnda og for eksperter (se 2012/sak 1). Mot forslagsstillers stemme ble vedtaket bekreftet av medlemmene (ved håndsopprekning). Lars Slørdal har sendt inn særmerknad til referatet, se vedlegg.