Rusk i leverprøver ikke alltid et ufarlig funn John Willy Haukeland Spesialist i Fordøyelsessykdommer, PhD Overlege, Gastromedisinsk avdeling, OUS Ullevål
Disposisjon Om vanlige leverprøver Om akutt lever- gallesykdom Om de 5 vanligste kroniske leversykdommer Om kartlegging av alvorlighetsgrad
Fortolkning av leverprøver Er det akutt eller kronisk forløp? Skille mellom Skademarkører Funksjonsmarkører
Leverfunksjon Rense portablodet Detoksifisere Proteinsyntese Regulere metabolisme Galleveienes funksjon Skille ut endogene og exogene substanser Skille ut gallesaft som er viktig for fordøyelsen
Funksjonsmarkører Hepatocytt- svikt INR Albumin Bilirubin Trombocytter
Funksjonsmarkører Hepatocytt- svikt Svikt i galle veier INR Albumin Bilirubin Trombocytter
Funksjonsmarkører Hepatocytt- svikt Svikt i galle veier Annen årsak INR Marevan K-vitamin-mangel Akutt fase Albumin Ernæringssvikt Proteintap Fortynningseffekt Bilirubin Hemolyse Gilbert syndrom Trombocytter Alkoholbruk ITP Hypersplenisme Beinmargsvikt
Hepatocytt- skade Skademarkører ALAT ASAT ALP GT Ferritin
Skademarkører Hepatocytt- skade Galleepitel- skade ALAT ASAT ALP GT Ferritin
Skademarkører Hepatocytt- skade Galleepitel- skade Halveringstid i serum ALAT 2 dg ASAT 0,5-1 dg ALP GT 1-2 uker Ferritin
Skademarkører Hepatocytt- skade Galleepitel- skade Halveringstid i serum Annen årsak ALAT 2 dg ASAT 0,5-1 dg Hjerteinfarkt Muskelskade ALP Bein GT 1-2 uker Alkohol Medikamenter (Pancreas, nyre) Ferritin Økt jernavleiring Akutt fase
Akutt sykdom Funksjonssvikt ledsages av kraftig forhøyelse av transaminaser (F.eks: Hepatitt A)
Akutt sykdom Funksjonssvikt ledsages av kraftig forhøyelse av transaminaser (F.eks: Hepatitt A) Kronisk sykdom Funksjonssvikt ledsdages av moderat forhøyede eller normale transaminaser (cirrhose) Leverskade kan pågå tross negative skademarkører (Hepatitt C) Alkoholisk leverskade gir ikke transaminaser over 300-500 U/L
Disposisjon Om vanlige leverprøver Om akutt lever- gallesykdom Om de 5 vanligste kroniske leversykdommer Om kartlegging av alvorlighetsgrad
Symptomer og tegn ved akutt sykdom Parenchymsykdom (hepatitt ) Galleveissykdom eller obstruksjon Kvalme Anorexi Vekttap Magesmerter +/- Icterus Encefalopati (Kløe) Infeksjonstegn +/- Gallekolikk Kløe Icterus Avbleket avføring Mørk urin
Noen årsaker til akutt lever- gallesykdom Medikamenter Paracetamol alle medikamenter Helsekostprodukter Toksisk Hvit fluesopp Kokain Virusinfeksjon Hepatitt A, B, D, E EBV, CMV, HSV, VZV, Parvo B19 Autoimmun hepatitt
Noen årsaker til akutt lever- gallesykdom Medikamenter Paracetamol alle medikamenter Helsekostprodukter Toksisk Hvit fluesopp Kokain Virusinfeksjon Hepatitt A, B, D, E EBV, CMV, HSV, VZV, Parvo B19 Autoimmun hepatitt
Noen årsaker til akutt lever- gallesykdom Medikamenter Paracetamol alle medikamenter Helsekostprodukter Virusinfeksjon Hepatitt A, B, D, E EBV, CMV, HSV, VZV, Parvo B19 Toksisk Hvit fluesopp Kokain Autoimmun hepatitt Galleobstruksjon Pancreascancer Choledocholithiasis Vaskulære forstyrrelser
Disposisjon Om vanlige leverprøver Om akutt lever- gallesykdom Om de 5 vanligste kroniske leversykdommer Om kartlegging av alvorlighetsgrad
De fem vanligste kroniske leversykdommer Nonalkoholisk fettlever Alkoholisk leversykdom Kronisk viral leversykdom Immunologisk leversykdom Haemokromatose
Nonalkoholisk fettlever (NAFLD) Alkoholinntak < 2 enheter pr dag 33 cl øl (f.eks pils) 15 cl vin (hvit/rød) 8 cl hetvin (f.eks sherry) 4 cl sprit (f.eks whisky) Assosiert med metabolsk syndrom (livvidde, BT, HDL-kolesterol, triglycerider, fastende glukose) Anamnesen fokuserer på Hereditet Hjerte- kar sykdom Vekthistorie
Forskjellige stadier av NAFLD Nonalkoholisk steatose
Forskjellige stadier av NAFLD Nonalkoholisk steatose Nonalkoholisk steatohepatitt (NASH). (+/- fibrose)
Forskjellige stadier av NAFLD Nonalkoholisk steatose Nonalkoholisk steatohepatitt (NASH). (+/- fibrose)
Forskjellige stadier av NAFLD Nonalkoholisk steatose Nonalkoholisk steatohepatitt (NASH). (+/- fibrose) NASH betinget cirrhose
Forskjellige stadier av NAFLD Nonalkoholisk steatose Nonalkoholisk steatohepatitt (NASH). (+/- fibrose) NASH betinget cirrhose
Forskjellige stadier av NAFLD Nonalkoholisk steatose Nonalkoholisk steatohepatitt (NASH). (+/- fibrose) NASH betinget cirrhose Hepotaocellulært carcinom
Forskjellige stadier av NAFLD Nonalkoholisk steatose...15-20% Nonalkoholisk steatohepatitt (NASH) 2%. (+/- fibrose) NASH betinget cirrhose 0,15% Hepotaocellulært carcinom...?
Alkoholisk leversykdom > 1-2 enheter pr dag kvinner > 2-3 enheter pr dag menn De fleste 5-10 enheter pr dag i mange år Anamnesen er viktigst Mistanke hvis Biokjemiske markører (GT, MCV, trombocytter, CDT%) Andre alkoholrelaterte skader
Alkoholisk leversykdom > 1-2 enheter pr dag kvinner > 2-3 enheter pr dag menn De fleste 5-10 enheter pr dag i mange år Anamnesen er viktigst Mistanke hvis Biokjemiske markører (GT, MCV, trombocytter, CDT%) Andre alkoholrelaterte skader
502 pasienter innlagt medisinsk avdeling 60 personer anga > 5 enheter alkohol pr dag Sensitivet Spesifisitet GT 73% 75% ALAT 35% 86% MCV 52% 85% CDT 69% 92% Trombocytter?? Bell, Alcohol Clin Exp Res, 1994
Alkoholisk leversykdom Fra: Stewart. The management of alcoholic liver disease. J Hepatol, 2003
Leger identifiserer bare 50 % av alkoholrelaterte problemer? Innta en ikke dømmende holdning Bruke tid på temaet Vær direkte Skille mellom avhengighet og alkoholkonsum Stabile alkoholvaner?
Kronisk viral leversykdom HCV Alle eksponerte utvikler HCV-antistoff (persisterer etter eradikasjon) 30% blir spontant virusfri Diagnosen baseres derfor på HCV RNA 90% kan bli eradikert med direktevirkende antivirale midler HBV Ulike faser Immuntolerant (høy virusmengde, normal ALAT) Immunreaktiv (høy virusmengde, høy ALAT) Immunkompetent (lav virusmengde, normal ALAT)
Kronisk viral leversykdom HCV Alle eksponerte utvikler HCV-antistoff (persisterer etter eradikasjon) 30% blir spontant virusfri Diagnosen baseres derfor på HCV RNA 90% kan bli eradikert med direktevirkende antivirale midler HBV Ulike faser Immuntolerant (høy virusmengde, normal ALAT) Immunreaktiv (høy virusmengde, høy ALAT) Immunkompetent (lav virusmengde, normal ALAT)
Antistoffer HBV-core antistoff (eksponert) HBs antistoff (kvitt virus) HBe antistoff (immun. kontroll) Antigener HBs-antigen (HBV til stede) HBe-antigen (aktiv replikasjon)
Immunologisk leversykdom Autoimmun hepatitt Akutt eller kronisk Høy IgG, glatt muskelantistoff, positiv ANA Behandles med immundempende midler Primær biliær cirrhose Ofte tilfeldig påvist, evt kløe eller asteni Høy IgM, mitokondrieantistoff Behandles med ursodeoksycholsyre Primær scleroserende cholangitt Assosiert til inflammatorisk tarmsykdom (Crohn, ulcerøs colitt) Ingen blodprøver, ingen spesifikk behandling Hyppigste årsak til lever tx
Immunologisk leversykdom Autoimmun hepatitt Akutt eller kronisk Høy IgG, glatt muskelantistoff, positiv ANA Behandles med immundempende midler Primær biliær cirrhose Ofte tilfeldig påvist, evt kløe eller asteni Høy IgM, mitokondrieantistoff Behandles med ursodeoksycholsyre Primær scleroserende cholangitt Assosiert til inflammatorisk tarmsykdom (Crohn, ulcerøs colitt) Ingen blodprøver, ingen spesifikk behandling Hyppigste årsak til lever tx
Immunologisk leversykdom Autoimmun hepatitt Akutt eller kronisk Høy IgG, glatt muskelantistoff, positiv ANA Behandles med immundempende midler Primær biliær cirrhose Ofte tilfeldig påvist, evt kløe eller asteni Høy IgM, mitokondrieantistoff Behandles med ursodeoksycholsyre Primær scleroserende cholangitt Assosiert til inflammatorisk tarmsykdom (Crohn, ulcerøs colitt) Ingen blodprøver, ingen spesifikk behandling Hyppigste årsak til lever tx
Immunologisk leversykdom Autoimmun hepatitt Akutt eller kronisk Høy IgG, glatt muskelantistoff, positiv ANA Behandles med immundempende midler Primær biliær cirrhose Ofte tilfeldig påvist, evt kløe eller asteni Høy IgM, mitokondrieantistoff Behandles med ursodeoksycholsyre Primær scleroserende cholangitt Assosiert til inflammatorisk tarmsykdom (Crohn, ulcerøs colitt) Ingen blodprøver, ingen spesifikk behandling Hyppigste årsak til lever tx
Hemokromatose Forekomst Genetisk sykdom (HFE-genet) Prevalens: 0.5% av befolkningen, men ikke alle blir syke Mekanisme Mangler bremsen på jernabsorbsjon Diagnostikk Høy jernmetning, positiv gentest, høy ferritin Men høy ferritin skyldes som regel andre forhold! (akutt fase, NAFLD, alkohol, annen leversykdom)
Komplikasjoner ved genetisk hemokromatose Powell et al. Gut 1978
Blodprøver ved utredning av kronisk leversykdom (pr def. > 6 mnd) Skademarkører: ASAT, ALAT, GT, ALP Funksjonsmarkører: INR, albumin, bilirubin Hematogram: Hb, hvite, plater Metabolsk syndrom: Lipidprofil, fastende glukose Virusserologi: HBV, HCV Autoantistoffer: glatt muskel- og mito.-antistoff immunglobuliner Jernstoffskiftet Jern, TIBC, ferritin Stoffskifte: TSH, FT4
Blodprøver ved utredning av kronisk leversykdom (pr def. > 6 mnd) Skademarkører: ASAT, ALAT, GT, ALP Funksjonsmarkører: INR, albumin, bilirubin Hematogram: Hb, hvite, plater Metabolsk syndrom: Lipidprofil, fastende glukose Virusserologi: HBV, HCV Autoantistoffer: glatt muskel- og mito.-antistoff immunglobuliner Jernstoffskiftet Jern, TIBC, ferritin Stoffskifte: TSH, FT4
Blodprøver ved utredning av kronisk leversykdom (pr def. > 6 mnd) Skademarkører: ASAT, ALAT, GT, ALP Funksjonsmarkører: INR, albumin, bilirubin Hematogram: Hb, hvite, plater Metabolsk syndrom: Lipidprofil, fastende glukose Virusserologi: HBV, HCV Autoantistoffer: glatt muskel- og mito.-antistoff immunglobuliner Jernstoffskiftet Jern, TIBC, ferritin Stoffskifte: TSH, FT4
Blodprøver ved utredning av kronisk leversykdom (pr def. > 6 mnd) Skademarkører: ASAT, ALAT, GT, ALP Funksjonsmarkører: INR, albumin, bilirubin Hematogram: Hb, hvite, plater Metabolsk syndrom: Lipidprofil, fastende glukose Virusserologi: HBV, HCV Autoantistoffer: glatt muskel- og mito.-antistoff immunglobuliner Jernstoffskiftet Jern, TIBC, ferritin Stoffskifte: TSH, FT4
Blodprøver ved utredning av kronisk leversykdom (pr def. > 6 mnd) Skademarkører: ASAT, ALAT, GT, ALP Funksjonsmarkører: INR, albumin, bilirubin Hematogram: Hb, hvite, plater Metabolsk syndrom: Lipidprofil, fastende glukose Virusserologi: HBV, HCV Autoantistoffer: glatt muskel- og mito.-antistoff immunglobuliner Jernstoffskiftet Jern, TIBC, ferritin Stoffskifte: TSH, FT4
Blodprøver ved utredning av kronisk leversykdom (pr def. > 6 mnd) Skademarkører: ASAT, ALAT, GT, ALP Funksjonsmarkører: INR, albumin, bilirubin Hematogram: Hb, hvite, plater Metabolsk syndrom: Lipidprofil, fastende glukose Virusserologi: HBV, HCV Autoantistoffer: glatt muskel- og mito.-antistoff immunglobuliner Jernstoffskiftet Jern, TIBC, ferritin Stoffskifte: TSH, FT4
Blodprøver ved utredning av kronisk leversykdom (pr def. > 6 mnd) Skademarkører: ASAT, ALAT, GT, ALP Funksjonsmarkører: INR, albumin, bilirubin Hematogram: Hb, hvite, plater Metabolsk syndrom: Lipidprofil, fastende glukose Virusserologi: HBV, HCV Autoantistoffer: glatt muskel- og mito.-antistoff immunglobuliner Jernstoffskiftet Jern, TIBC, ferritin Stoffskifte: TSH, FT4
Pasientkasus 1: 58 år gammel mann Hereditet Bror, far DM II Far, farfar: Alkoholoverforbruk Tidligere sykdommer DM II Aktuelt: Forhøyede leverprøver i > 20 år Lipitor? Stimulantia: 30 halvlitere/uke 5 sigaretter/dag Klinisk u.s. - Små spider naevi Ultralyd Steatose Litt uregelmessig kant Litt stor milt Leverelastografi 26 kpa
Plater 190 ASAT 263 ALAT 455 GT 199 ALP 114 Bilirubin 15 INR 1,1 Albumin 45 Ferritin 1579 Jern 43 TIBC 68 Jernmetning 63% HFE genetest bærer Virusserologi negativ Immunologiske prøver IgG13,4 SSA positiv ANA positiv Negativ mitokondrieantistoff Negativ glatt muskel antistoff Leverbiopsi Portal inflammasjon Brodannende fibrose/cirrhose? Steatose Behandling?
Disposisjon Om vanlige leverprøver Om akutt lever- gallesykdom Om de 5 vanligste kroniske leversykdommer Om kartlegging av alvorlighetsgrad
Billeddiagnostikk ved kronisk leversykdom Avansert leversykdom (inkl. cirrhose) kan foreligge med normale funn ved ultralyd og CT!!
Stadieinndeling av leverfibrose Stage 0 Stage 1 Stage 2 No Fibrosis Portal Fibrosis Few septa Stage 3 Stage 4 Numerous septa Cirrhosis 57
Stadieinndeling av leverfibrose ved kronisk HBV-infeksjon (Metavir) F0 F1
Stadieinndeling av leverfibrose ved kronisk HBV-infeksjon (Metavir) F3 F4
Kliniske funn (Obs! avansert cirrhose kan foreligge uten kliniske funn) Gynecomasti Palmart erytem Spider naevi Caput medusae
Lett tilgjengelige ikke-komersielle fibrosetester ASAT/ALAT-ratio 1 APRI 2 (aspartate amino transferase to platelet-ratio) 2 ASAT/ULN ASAT ---------------------- x 100 trombocytter 1 Shet, Am J Gastroenterol 1998, 2 Wai, Hepatology, 2003
Haukeland, SJG, 2008
Kvinne DM Hypertensjon KOLS Obstruktivt søvnapnøsyndrom 52 år: Histologisk verifisert cirrhose NASH? Død 62 år gammel Case No 2 Alder (år) 37 44 52 59 61 ASAT 74 36 50 51 43 ALAT 114 44 44 32 20 ASAT/ALAT 0,65 0,82 1,14 1,59 2,15
APRI for dektsjon av signifikant fibrose ( F2) Cut off på 1,4: Sensitivitet 79% Spesifisitet 83% Eksempel mannlig pasient ASAT 90 (=2 x ULN) Plater 143 Shin, Digestive and Liver disease, 2008
Elastografi av leveren (Fibroscan ) Castera, J Hepatol, 2008
Oppsummering Skill mellom skademarkører og funksjonsmarkører Er det akutt eller kronisk sykdom? De 5 vanligste: (metabolsk syndrom, alkohol, virus, immunologi, jern) ASAT > ALAT og lave plater kan indikere avansert sykdom
Ultralydfunn som kan indikere avansert leverfibrose Morfologi Hypertrofi av lobus caudatus, venstre leverlapp? Uregelmessig kant Tegn på portal hypertensjon Redusert flow i vena portae Miltstørrelse Parenchymet Heterogent ekko? Tapt flowvariasjon i venae hepaticae Ascites?