(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2263 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 31/4741 (06.01) A61K 36/66 (06.01) A61K 36/7 (06.01) A61P 17/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.09.29 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet 14.04. (86) Europeisk søknadsnr 09718874.2 (86) Europeisk innleveringsdag 09.03.09 (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato.12.22 () Prioritet 08.03., IT, MI08039 (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver INDENA S.p.A., Viale Ortles, 12, 139 Milano, IT-Italia (72) Oppfinner BOMBARDELLI, Ezio, Via Gabetta 13, I-27027 Gropello Cairoli, IT-Italia FONTANA, Gabriele, c/o Indena S.p.A.VialeOrtles 12, I-139 Milano, IT-Italia MORAZZONI, Paolo, c/o Indena S.p.A.Viale Ortles 12, I-139 Milano, IT-Italia RIVA, Antonella, c/o Indena S.p.A.Viale Ortles 12, I-139 Milano, IT-Italia RONCHI, Massimo, c/o Indena S.p.A.Viale Ortles 12, I-139 Milano, IT-Italia (74) Fullmektig Oslo Patentkontor AS, Postboks 7007 Majorstua, 06 OSLO, Norge (4) Benevnelse Formuleringer med sanguinarin, chelerytrin eller chelidonin for behandling av vorter, fotvorter og psoriatrisk plakk (6) Anførte publikasjoner FR-A1-2 661 3 FR-A1-2 7 266 DATABASE WPI Week 198648 Thomson Scientific, London, GB; AN 1986-31380 XP0023484 & HU 39 606 A2 (CAOLA KOZMETIKAI) 29 October 1986 (1986--29) KING MICHAEL ET AL: "Oral squamous cell carcinoma proliferative phenotype is modulated by proanthocyanidins: a potential prevention and treatment alternative for oral cancer" BMC COMPLEMENTARY AND ALTERNATIVE MEDICINE, BIOMED CENTRAL LTD., LONDON, GB, vol. 7, no. 1, 19 June 07 (07-06-19), page 22, XP022966 ISSN: 1472-6882
1 Beskrivelse Den foreliggende oppfinnelsen angår farmasøytiske formuleringer som er nyttige ved behandlingen av vanlig hudvorter og fotvorter (verrucae), anal- og vulvavorter. Preparatene ifølge oppfinnelsen inneholder frie eller saltdannede benzofenantridinalkaloider og egnede vehikler, avhengig av området som skal behandles. Nevnte alkaloider innehar en potent antiproliferativ, antibakteriell, antifungal, analgetisk, antiangiogenisk og betennelsesdempende virkning som gjør dem nyttige for behandlingen av vorter og fotvorter. Vegetabilske oljer som er rike på flerumettede fettsyrer er anvendt som vehikler for å lette absorpsjonen av alkaloider. Teknisk bakgrunn 1 2 Vorter og fotvorter er resultatet av infeksjoner i epitelen til huden og slimhinner ved humant papillomavirus og cytomegalovirus, og kan bli vurdert som neoplasmer. Disse infeksjonene kan være forbundet med et bredt utvalg av godartede og ondartede tumorer, og krever derfor egnet behandling. Vorter, avhengig av typen av infiserende virus, er vanligvis til stede i alle deler av kroppen, på hendene og i ansiktet, og spesielt i det anogenitale området. Anogenitale vorter invaderer vanligvis huden og den proksimale mukosa. I omskårne menn og homofile menn er glansen og urinrørsåpningen også involvert. Hos kvinner kan disse vortene degenerere til fibroepitheliomer og en rekke godartede eller ondartede mukokutane tumorer. I mange tilfeller omfatter komplikasjonene av vorter kraftig kløe, sporadisk blødning, og ofte bakterielle og fungale infeksjoner. En annen utbredt form av vorter påvirker eldre mennesker; disse vortene er plassert i ansiktet, på halsen og på brystet, som forårsaker et skjemmende utseende og funksjonssvikt. 3 Pasienter som lider av vorter og fotvorter utvikler ofte angst og depresjon. De nåværende behandlingene for denne lidelsen, som ikke alltid er fullstendig effektiv, omfatter anvendelsen av virale antimetabolitter slik som -fluoruracyl, eller produkter som podofyllotoxin og interferon, påført lokalt og systemisk, med middelmådige resultater. Et te-ekstrakt for behandlingen av vorter og fotvorter, som krever topisk påføring over mange måneder, ble nylig godkjent i USA. Første-linje behandlingen for eksterne vorter og fotvorter er fortsatt kirurgisk, som omfatter ablasjon av den flyttbare massen og repetisjon av behandlingen flere ganger for å sikre grundig
2 utrydding. Flere måneder er en uakseptabelt lang tid for å utrydde sykdommen, med tanke på hvor smittsom den er. En av plantene som har vært mest studert er Sanguinaria canadensis, allerede anvendt av innfødte amerikanere til å behandle tumorer og hudsår. Mange alkaloider, slik som sanguinarin, chelerytrin, chelidonin og andre mindre typer, som også er vanlig i andre Papaveraceae, har vært isolert fra denne planten, spesielt dens røtter. 1 Alle disse plantene har vært studert siden begynnelsen av dette århundret i lys av deres anvendelse som medisinplanter i folkemedisinen. Gul lateks av Chelidonium majus ble anvendt i det siste for å behandle vorter, fotvorter og godartede hudtumorer; imidlertid har dens anvendelse lenge vært innstilt på grunn av betydelige toleranseproblemer. Den mest utbredte anvendelsen av disse alkaloider, spesielt chelidonin, var å behandle infeksiøse sykdommer som tuberkulose, eller protozoa slik som leishmaniasis og malaria; imidlertid forhindret deres systemiske toksisitet deres langsiktige bruk. Anvendelsen av benzofenantridinalkaloider eller salter derav for fremstillingen av medikamenter for behandling av tumorer er beskrevet i italiensk patentsøknad nr. MI08A284, innlevert. februar 08 av samme søker. Anvendelsen av benzofenantridinalkaloider valgt fra sanguinarin, chelerytrin eller chelidonin er beskrevet spesielt. 2 Italiensk patentsøknad nr. MI08A38, innlevert 11. januar 08 av samme søker, beskriver formuleringer inneholdende sanguinarin eller chelerytrin, eller deres salter eller ekstrakter inneholdende dem, for behandlingen og forebyggingen av mukositt, spesielt mukositt indusert ved kjemoterapi, radioterapi eller immuno-undertrykkende behandling. Beskrivelse av oppfinnelsen 3 Det har nå overraskende blitt funnet at benzofenantridinalkaloidene sanguinarin, chelerytrin og chelidonin, i fri eller saltdannet form, eller ekstrakter inneholdende dem i kombinasjon med Echinacea angustifolia isobutylamider, fordelaktig kan anvendes for å behandle vanlige hudvorter og fotvorter (omfattende dem som er typiske for eldre mennesker), anal- og vulvavorter.
3 Oppfinnelsen tilveiebringer derfor formuleringer inneholdende sanguinarin, chelerytrin eller chelidonin eller deres salter eller ekstrakter inneholdende dem, i kombinasjon med Echinacea angustifolia isobutylamider, blandet med egnede vehikler og/eller hjelpestoffer, for behandlingen av vanlig hudvorter og fotvorter, anal- og vulvavorter. Sanguinarin, chelerytrin og chelidonin kan være til stede i vesentlig ren form eller i form av ekstrakter av Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata eller Macleaya macrocarpa, eller Chelidonium majus. Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av sanguinarin, chelerytrin eller chelidonin, eller salter eller ekstrakter inneholdende dem, i kombinasjon med Echinacea angustifolia isobutylamider, for fremstillingen av medikamenter for behandlingen av vanlige hudvorter og fotvorter, anal- og vulvavorter. 1 Formuleringene ifølge oppfinnelsen, administrert ved lokalregional påføring, eliminerer raskt vorter og fotvorter, uten å irritere det omkringliggende vevet. Behandlingene helbreder sykdommen på mindre enn en måned, uten å forårsake bivirkninger som krever opphør av behandlingen. Det har også blitt funnet at saltene av disse alkaloider med luteinsyre er særlig effektive for formålene med denne oppfinnelsen. Nevnte salter fremstilles ved å reagere sulfatene eller kloridene av alkaloidene med luteinsyre natrium- eller kaliumsalt, og etterfølgende krystallisasjon. 2 Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan også inneholde procyanidiner, som sådan eller i form av ekstrakter inneholdende dem, for å styrke den antivirale aktiviteten. Ifølge et foretrukket aspekt kan derfor formuleringene ifølge oppfinnelsen inneholde procyanidolforbindelser, særlig ekstrakt av Vitis vinifera og procyanidin A2, B2 og B6. Ifølge et særlig foretrukket aspekt vil formuleringene ifølge oppfinnelsen bli kombinert med proantocyanidin A2. 3 Dessuten, siden vorter og fotvorter ofte forårsaker kløe, kan alkaloidene ifølge oppfinnelsen bli kombinert med isobutylamider av flerumettede syrer eller ekstrakter inneholdende dem, som reduserer perifer smerte og kløe som følge av deres evne til å binde cannabinoid CB1- og CB2-reseptorer. Kombinasjonen av alkaloider med isobutylamider opererer synergistisk ved eliminering av vorter og fotvorter, in-
4 flammasjon i området berørt av viruset, og kløe, som i noen tilfeller gjør sosialt liv vanskelig. Følgelig inneholder preparater ifølge oppfinnelsen også et lipofilt ekstrakt av Echinacea angustifolia eller enkelte isobutylamider derav. Ifølge et foretrukket aspekt vil formuleringene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis inneholde sanguinarin, chelerytrin eller chelidonin, i fri eller saltdannet form, i mengder som varierer mellom 0,1 mg og 1 mg per kvadratcentimeter av menneskehud. Ifølge et foretrukket aspekt vil formuleringene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis inneholde mellom 0,01 mg og 0,1 mg av nevnte isobutylamider, som sådan eller i form av ekstrakter inneholdende dem. 1 Ifølge et foretrukket aspekt kan formuleringene ifølge oppfinnelsen formuleres i vann/olje-emulsjoner eller i oljer som er rike på flerumettede fettsyrer, spesielt ω-3, slik som oljene av Enothera biennis, Linum usatissimum, Ribes nigrum og lignende, som øker vevs- og cellegjennomtrengningen av de aktive bestanddelene. Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ifølge velkjente konvensjonelle metoder, slik som dem beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co, N.Y., USA, sammen med egnede hjelpestoffer. Eksempler på formuleringer ifølge oppfinnelsen omfatter kremer, salver, pulvere, lotioner og lignende. 2 For interne vorter kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres som vaginale pessarer eller stikkpiller eller tilsvarende formuleringer for vaginal eller anal behandling, inkludert kapsler som oppløses ved indre kroppstemperatur. Eksemplene angitt nedenfor illustrerer oppfinnelsen. Eksempel 1 - Oljesuspensjon for myke gelatinkapsler utformet til å settes inn i vaginaåpningen 3 Macleaya cordata lipofilt ekstrakt (7%) Procyanidin A2 Echinacea angustifolia isobutylamider Soyalecitin Bivoks 1 mg mg 0, mg 0 mg 0 mg
Vegetabilsk olje q.s. for 800 mg Eksempel 2 - Vaginal pessar Macleaya alkaloid fraksjon Proantocyanidin A2 Echinacea angustifolia isobutylamider Glyserider av fettsyrer q.s. for 3,0 mg,0 mg 0, mg 2,0 g
6 P a t e n t k r a v 1. Formuleringer inneholdende sanguinarin, chelerytrin eller chelidonin eller deres salter eller ekstrakter inneholdende dem i kombinasjon med Echinacea angustifolia isobutylamider og med egnede vehikler og/eller hjelpestoffer for anvendelse i behandling av vanlige hudvorter og fotvorter, anal- og vulvavorter. 2. Formuleringer for anvendelse ifølge krav 1, som inneholder sanguinarin. 3. Formuleringer for anvendelse ifølge krav 1, som inneholder chelerytrin. 4. Formuleringer for anvendelse ifølge krav 1, som inneholder chelidonin.. Formuleringer for anvendelse ifølge krav 1, som inneholder ekstrakter av Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata eller Macleaya macrocarpa, eller Chelidonium majus. 6. Formuleringer for anvendelse ifølge krav 1, hvor sanguinarinet, chelerytrinet eller chelidoninet er i form av et salt med luteinsyre. 1 7. Formuleringer for anvendelse ifølge ethvert av krav 1 til 6, som også inneholder procyanidolforbindelser valgt fra ekstrakt av Vitis vinifera, procyanidin A2, B2 og B6, og proantocyanidin A2. 8. Formuleringer for anvendelse ifølge krav 7, som inneholder proantocyanidin A2. 9. Formuleringer for anvendelse ifølge ethvert av krav 1 til 8 i form av kremer, salver, pulvere, lotioner, vaginale pessarer eller stikkpiller, kapsler som oppløses ved intern kroppstemperatur, eller ekvivalente formuleringer.