Hva er Fetal Alcohol Spectrum Disorders (FASD)? Diagnostikk og forekomst. Hvordan viser FASD og andre rusmiddelskader seg hos fosteret og barna seinere? Jon Skranes, MD PhD Professor, Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer (LBK), NTNU, Trondheim Overlege, HABU, Barnesenteret, Sørlandet sykehus HF, Arendal
Disposisjon Time 1 (45 min) Hvordan kan alkohol skade fosteret? Hva skjer i hjernen? Hva er FASD? Diagnostikk og forekomst av FASD Time 2 (45 min) Barnelegens og fysioterapeutens oppgaver Andre rusmidlers virkning på fosteret og senskader hos barnet.
Føtale toxopatier Marias bebudelse: Malt av Leonardo da Vinci (1475), Uffici galleriet, Firenze I Sora bodde det en mann av Dan-sønnenes ætt som hette Manoah. Hans kone var barnløs; hun kunne ikke få barn. Herrens engel viste seg for henne og sa: Jeg vet at du er barnløs og ikke kan få barn. Men nå skal du bli med barn og få en sønn. Nå må du akte deg, så du ikke drikker vin eller sterk drikk og ikke spiser noe urent. For du skal bli med barn og få en sønn. Bibelen: Book of Judges; Chapter 13:7 (1070 B.C.)
"Of all the substances of abuse, including heroin, cocaine, and marijuana, alcohol produces by far the most serious neurobehavioral effects in the fetus. Institute of Medicine 1996: Report to Congress
18 års grense??? Forekomst av FASD varierer i ulike studier Grad av fosteraffeksjon er avhengig av: tidspunkt, hyppighet, og mengde alkohol (mange usikkerhetsfaktorer), genetisk disposisjon, sårbarhets/beskyttelsesfaktorer. Alkohol ofte i kombinasjon med andre uheldige prenatale og postnatale eksponeringer/risikofaktorer (polydrugs, røyking, dårlig ernæring, vanskjøtsel).
Alkoholenhet: 1 alkoholenhet i Norge = 12,8 gram ren alkohol. Definisjonen varierer fra land til land. «Rett glass til rett drikke» = 1 enhet.
Prenatal alkohol eksponering 30-40% av alle babyer har vært utsatt for multiple binges (5+ drinker/anledning), ofte før mora visste at hun var gravid. I tillegg vil ca 40% av alle babyer være utsatt for flere hendelser med 1-4 drinker pr anledning. 15-20% fortsetter å drikke gjennom svangerskapet, 4% med høye inntak.
Statistics Canada, Canadian Community Health Survey, 2001 Forbruk blant kvinner i fertil alder 7% av jenter i alder 12-14 år 20% av jenter i alder 12-19 år 26% i alder 20-24 år 20% i alder 20-34 år konsumerer 5 drinker hver gang (binge) 12 eller flere ganger pr år ( 1x pr mnd) I tillegg: 14% av jenter i alder 12-14 år 32% i alder 15-34 år konsumerer 5 drinker hver gang (binge) 1-11 ganger pr år.
Hva med Norge? Alvik A et al. 2006: Oslo. Spørreskjema-us. 1749 gravide kvinner i uke 18-19 (ultralyd-us). Økning i kvinners forbruk av alkohol (89% prepregnancy og 23% etter uke 12) og i forekomst av høykonsumepisoder (59% pre-pregnancy og 25% i uke 0-6). 60% er ikke kjent med graviditet innen uke 4. Forandring i drikkemønster ved erkjent graviditet hos 85%, selv om 78% hadde planlagt graviditeten, hensynet til fosteret var den viktigste grunnen. Deltakere som rapporterte drikking under svangerskapet, var: eldre, røykere, hadde økt angst skåre, høyere inntekt og partner med høy utdannelse.
Hva skjer i hjernen? Hvorfor får barna som er alkoholeksponert i sv.skapet feilfunksjoner i sentralnervesystemet?
Alkohol: CNS skade på foster Redusert neurogenese Forsterket apoptose (celledød) Unormale neuroner Unormal migrasjon/vandring Reduserte adhesjonsmolekyl Skade av astroglia (støttevev) Myeliniseringsavvik Synapser: redusert serotoninkonsentrasjon? Påvirkning av gener som styrer normal hjerneutvikling
Alkohol og medfødte misdannelser Hjernen utvikler seg gjennom hele svangerskapet, alkohol er giftig for hjernen fra begynnelsen til slutten av svangerskapet Medfødte misdannelser henger sammen med betydelig alkoholkonsum tidlig i svangerskapet (8-16 glass: 97% abnormale hjerner) > 6 glass om dagen tidlig i svangerskapet: typisk FAS-utseende Mikrokefali: siste tredjedel av svangerskapet, nedsatt hjernevekst, mulig dose-respons effekt.
Medfødte hjernemisdannelser Hydrocephalus Heterotopier Forandring i form og/eller størrelse av hjerneområder Atrofi central/perifer Corpus callosum avvik
Ansiktsmessige likheter mellom et barn med FAS og et musefoster utsatt for intrauterin alkoholeksponering Kathleen Sulik, North-Carolina, Exp Biol Med 2005; 230:366 75.
MR funn tidligere studier Redusert totalt hjernevolum (generell atrofi) Selektiv hjerneatrofi (basal ganglier, nucleus caudatus, lillehjernen) Forandringer i form og størrelse av corpus callosum (den midtre hjernebjelken) Nedsatt mengde nervefiber (hvit)-substans (isse- og tinning-lapp). Archibald et al. 2001, Bookstein et al. 2002b, Mattson et al. 2001, Miller et al. 1999, Riley et al. 1995, Sowell et al. 2001b, 2002a,b
Corpus callosum
Corpus callosum avvik Mattson et al. 2001; Mattson & Riley 1995; Riley et al. 1995
4 grupper: FAS/PFAS (20 barn), Statisk encefalopati (SE)/AE (24 barn), neurobehavioral disorder (ND)/AE (21 barn), friske kontroller/nae (16 barn), alder 8-15år. 1.5 Tesla scanner (GE) Volum: hippocampus, nucelus caudatus, putamen, frontallapp (grå og hvit substans), totalt hjernevolum Areal: cerebellum og corpus callosum
HIPPOCAMPUS
Resultater Reduserte hjernevolumer, spesielt frontallapp med økende alvorlighetsgrad av FASD. Mindre corpus callosum med økende alvorlighetsgrad av FASD. Korrelasjon mellom hjerneavvik og grad av alkoholpåvirkning, FAS ansiktstrekk og grad av CNS dysfunksjon. Astley et al. 2009
Hjernevolum og binge drikking Nedsatt relativt volum av pannelapp med økende binge
Hjernevolum og varighet drikking Nedsatt relativt volum av pannelapp med økende varighet
FASD og nyere MRI forskning Nyere artikler: Norman et al. Dev Disabil Res Rev 2009 Roussotte et al. Neuropsychol Rev 2010. Nuñez et al. Alcohol Research and Health 2011;34(1) Standard MRI, volumetrics, MR spectroscopy, DTI, fmri Avvik i grå og hvit substans Avvik i dype kjerner Redusert totalt hjernevolum Redusert hjerneoverflate, økt tykkelse av hjernebark Spesifikke strukturelle avvik i corpus callosum, cerebellum, nucleus caudatus og hippocampus Avvik i mikrostrukturen av hvit substans (nervebaner)
Traktografi i corpus callosum hos to 12 år gamle gutter, en med partiell FAS og en normal kontroll.
Strukturelle funksjonelle sammenhenger 6 ulike studier Sammenheng kortekstykkelse i frontallapp og verbal funksjon, ingen korrelasjon med visuospatial funksjon (i motsetn. til hos kontroller) Sowell 2008 Sammenheng lillehjernefunn og verbal funksjon O Hare 2005 Sammenheng corpus callosum og verbal, visuospatial og taktil funksjon Sowell 2001, Dodge 2009 Sammenheng hvit substans og visuomotor funksjon Sowell 2008 Sammenheng hvit substans og matematikk Lebel 2010
Sammenfatning Sannsynlig sammenheng mellom meget lavt inntak alkohol og: Endret føtal atferd Økt dødelighet i mors liv Forsinket psykomotorisk utvikling Atferdsavvik hos barnet
Sammenfatning forts. Moderat inntak alkohol: Redusert vekst Kortere svangerskap CNS dysfunksjon Høyt inntak: FAS det fulle syndromet Medfødte misdannelser
Diagnosekriterier i Norge Kun FAS Føtalt Alkohol Syndrom ICD-10: Q86.0 Fetal alcohol syndrome (dysmorphic)
Terminologi FASD: Fetal Alcohol Spectrum Disorders (fellesbetegnelse på spekteret av affeksjon) FAS toppen av isfjellet Kliniske diagnoser Føtalt Alkohol Syndrom (FAS) Partiell FAS (PFAS, tidl. FAE) Alkohol-relatert utviklingsforstyrrelse Alkohol-relaterte misdannelser Klinisk suspekt, men normal funksjon Normal, men ikke i forhold til sitt potensiale Adapted from Streissguth
pfas SE/AE NBD/AE
FASD er ikke en grenseverdi-tilstand FASD representerer et kontinuum som går fra lettere kognitive og atferdsmessige vansker til det ekstreme som ofte fører til tidlig fosterdød eller barn med store funksjons-hemninger. På et eller annet tidspunkt avhengig av alvorlighetsgrad av symptomer blir problemene til barnet oppdaget av foreldre, barnehage, skole/lærere, evt. helse/ sosialvesen/barnevern, rettsvesenet. Utredning/diagnose? Behandling? Tiltak?
Diagnosesystemet FASD 4-Digit Diagnostic Code, Susan Astley, Washington University Jon Skranes, Professor, Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer, NTNU, Trondheim /Overlege, HABU, Barnesenteret, Sørlandet sykehus HF, Arendal
Diagnostic Guide: Fetal Alcohol Syndrome and Related Conditions (Susan Astley, 2004). Fetal Alcohol Syndrome Diagnostic and Prevention Network, Center on Human Development and Disability, University of Washington, Seattle, WA 98195
http://depts.washington.edu/fasdpn/htmls/online-train.htm
The 4-Digit Diagnostic Code FASD diagnose basert på graden av tilstedeværelse av 4 nøkkelkriterier: (1) Vekstretardasjon (2) FAS ansiktskarakteristika / fenotype (3) CNS avvik (4) Alkoholeksponering i sv.skapet Sier noe om alkoholeksponering og mulig hjerneskade, men kan ikke si at alkohol nødvendigvis er (hoved)årsak til barnets vansker / symptomer / funn. http://depts.washington.edu/fasdpn/htmls/4-digit-code.htm
Diagnostic Guide: The 4-Digit Diagnostic Code Gradert 1-4 (Likert skala) hvor 1 = totalt fravær av kriterium og 4 = klassisk" tilstedeværelse av FAS kriterium. Basert på denne 4-talls koden: Diagnostisering av FAS, partiell FAS (PFAS), eller alkoholrelatert neurodevelopmental disorder (ARND): inndelt i statisk encefalopati (SE) eller neurobehavioral disorder (ND).
Gradering av tilstedeværelse av hver av de 4 nøkkel-kriteriene 4-talls kode 4444: mest alvorlige diagnose FAS (betydelig vekstavvik, alle 3 FAS ansiktstrekk, strukturelle/ nevrologiske holdepunkter for CNS skade, og bekreftet prenatal eksposisjon for høye nivåer av alkohol). 4-talls kode 1111: normal vekst, ingen av de 3 FAS trekkene, ingen holdepunkter for CNS avvik, og bekreftet fravær av alkohol i svangerskapet. Definitivt ikke FASD.
Hvordan innhente opplysningene? Anamnese: Spørreskjema (Patient Information Form) og intervju Tverrfaglig undersøkelse med testing gjort tidligere eller under utredningen Supplerende medisinske undersøkelser syn, MRI, diff.diagnoser Arbeidsfordeling: Lege: vekst, ansiktskarakteristika, nevrologisk undersøkelse, sansekartlegging, evt. MRI og EEG Andre fagfolk: CNS funksjonstesting Konklusjon/diagnose: Etter teamdiskusjon
FASD Diagnostic Form
Vekstpercentilskjema nyfødte
Vekstskjema større barn
Vekstestimering
Fører inn tallverdien for vekst i den første kolonnen
Ansiktskarakteristika Kraniofasiale særtrekk : Mikrocefali (lite hode) Små øyenspalter Epicanthus-fold Øreanomalier Flatt midtansikt Lav neserygg, kort nese Dårlig definert filtrum Lite lepperødt på overleppa Mikrognati (liten kjeve)
Ansiktskarakteristika The FAS Facial Phenotype: 3 karakteristika 1. Liten øyespalteåpning (>2 SD fra gj.snitt) 2. Glatt filtrum (Rank 4 el. 5 på Lip-Philtrum Guide) 3. Tynn overleppe (Rank 4 el. 5 på Lip-Philtrum Guide) Typiske FAS karakteristika (Smith, 1979). En rekke seinere studier bekreftet den høye spesifisiteten og sensitiviteten for FAS (Astley & Clarren, 1996, 2000, 2001, 2002, 2004). Fravær av disse kriteriene svekker FAS diagnosen betydelig. Obs! Nyfødt/barnebilder!
Øyespaltemåling
Øyespaltemåling
Leppe-filtrum guide
Smiling en feilkilde! Riktig posisjon for vurdering
Raseuavhengige særtrekk
Astley S J Popul Ther Clin Pharmacol 2013; 20(3): e416
Fører inn tallverdien for ansiktskarakteristika.
CNS avvik
Gradering CNS affeksjon Rangering 4: Sikker CNS affeksjon Strukturelle avvik: mikrocefali (<2SD), større misdannelser (MRI), nevrologiske symptomer/funn som kan skyldes prenatal skade: kramper/epilepsi, tremor, høy gane, innslått tommel, andre tegn på encephalopati. Rangering 3: Sannsynlig CNS affeksjon Store utslag (skåre <2 SD) på standardisert testing, funksjonshemning, problemer på flere ( 3) områder Rangering 2: Mulig CNS affeksjon Forsinket utvikling, noe utslag på tester Neurobehavioural disorder Rangering 1: Ingen/lite sannsynlig CNS affeksjon Normal utvikling, normale testresultater, ingen åpenbare strukturelle hjerneavvik
Begrensninger i tolkning av CNS avvik Mulighetene til å oppdage CNS avvik avhenger av sensitiviteten til måleverktøyene og tolkning, eks. MRfunn Hva er sikker patologi? Ikke alle strukturelle avvik/nevrologiske symptomer fører til målbare funksjonsutfall Fagpersonens ansvar å finne de rette testene Ikke alle funksjonelle avvik skyldes hjernepatologi Andre årsaker til funksjonsutfall Alder ved undersøkelse kan være lite funksjonsutfall hos de yngste
Diagnosekoder De 256 diagnostiske kodene (4x4x4x4=4 4 ) kan grupperes i 22 diagnostiske kategorier (A-V). A Føtalt alkohol syndrom FAS (alkohol tilstede) B Føtalt alkohol syndrom (alkohol ukjent) C Partielt FAS (alkohol tilstede) D FAS fenokopi (ingen alkohol eksponering) E Klare fysiske funn/statisk encefalopati (alkohol) F Statisk encefalopati (alkohol tilstede) G Fysiske funn / neurobehavioral disorder (alkohol) H Neurobehavioral disorder (alkohol tilstede)
FASD: Kategoridiagnose og koder A Føtalt alkohol syndrom -12 kombinasjoner (bekreftet alkohol eksposisjon) 2433 3433 4433 2434 3434 4434 2443 3443 4443 2444 3444 4444 B Føtalt alkohol syndrom (alkohol eksposisjon ukjent) 2432 3432 4432 2442 3442 4442 C Partielt føtalt alkohol syndrom (bekreftet alkohol) 1333 1433 2333 3333 4333 1334 1434 2334 3334 4334 1443 2343 3343 4343 1344 1444 2344 3344 4344 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------- D Føtalt alkohol syndrom fenokopi (ingen alkohol) 3431 4431 3441 4441
Partielt FAS Alle ansiktskriteriene pluss tegn til CNS avvik/dysfunksjon, men ikke nødvendigvis vekstavvik Vekstavvik og CNS påvirkning, men ikke alle (men de fleste) av ansiktskriteriene er tilstede Alvorlighetsgrad av CNS funn like store som ved FAS
FASD: Kategoridiagnose og koder forts. E Vekstfunn / statisk encefalopati (bekreftet alkohol) 3133 3233 4133 4233 3134 3234 4134 4234 3143 3243 4143 4243 3144 3244 4144 4244 F Statisk encefalopati (bekreftet alkohol eksposisjon) 1133 1233 2133 2233 1134 1234 2134 2234 1143 1243 2143 2243 1144 1244 2144 2244 G Vekstfunn / neurobehavioral disorder (bekreftet alkohol) 1323 2323 3123 3323 4123 4323 1324 2324 3124 3324 4124 4324 1423 2423 3223 3423 4223 4423 1424 2424 3224 3424 4224 4424 H Neurobehavioral disorder (bekreftet alkohol) 1123 1223 2123 2223 1124 1224 2124 2224
Validering av 4-Digit Diagnostic Code 35 studier publisert i 1992-2012 2550 pasienter evaluert for FASD Astley S J Popul Ther Clin Pharmacol 2013; 20(3): e416
Hjerneavvik og grad av FASD
Astley S. Can J Clin Pharmacol 2010
Astley S J Popul Ther Clin Pharmacol 2013; 20(3): e416
Validering av 4-Digit Diagnostic Code Astley S J Popul Ther Clin Pharmacol 2013; 20(3): e416
Hvor hyppig forekommer FASD? Svært vanskelig å få tak i reliable tall Underestimering av forekomst i tidligere studier underrapportering Enkelte studier i høyrisikogrupper kan ikke generalisere forekomsttall ut fra disse. Tall fra USA The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (1997): FAS : 0.2-1.5 pr 1000 barn The Institute of Medicine (IOM) (1996): FAS: 0.5-3.0 pr 1000 barn Prevalens av FASD: 10 pr 1,000, eller 1% av alle fødsler. Nyere undersøkelser tyder på at dette er minimumstall
Hvordan få «bedre» forekomsttall? Active case ascertainment in schools Fokus på risiko-skolebarn og nøyaktig diagnostikk av disse Risikobarn: Kortvokste barn og barn med lærevansker Disse barna pluss en randomisert kontrollgruppe ble utredet mtp FASD, inkludert intervju av mødre. May et al. har benyttet denne metoden i Sør-Afrika og Italia og Petkovic et al. i Kroatia og påvist høyere forekomst av FASD.
Italia et land med annen drikkekultur enn Norge May PA et al. 2006: Italia Barn fra alle skoler i Lazio regionen i nærheten av Roma: 25 barneskoler - 543 barn. 50% av førsteklassingene sa ja til deltakelse Inklusjonskriterier: Barn med lav høyde / vekt / hodeomkrets og de som læreren mente hadde lærevansker. Resultater: FAS: 3.7-7.4 pr 1000 barn FASD: 20.3-40.5 pr 1000 barn, dvs. 2-4 % av alle barn May PA et al. 2011: Italia FAS: 4-12 pr 1000 barn pfas: 18-46 pr 1000 barn FASD: 2.3 6.3% av alle barn
Samme metode brukt på barn (6-7 år) fra et representativt middelklassesamfunn (160 000 mennesker) i midtvesten i USA. Per capita alkoholforbruk: 9.9 liter ethanol/år (2009,) 14% høyere enn gj.sn. i USA (8.7 liter), men alkoholrelatert mortalitetsindeks var 27% lavere enn gjennomsnittet. 54% av kvinnene hadde brukt alkohol i løpet av de siste 30 dagene, noe som var litt høyere enn gjennomsnittet (CDC 2011).
May PA et al. forts. Diagnostikk: Antropometri. Syndromvurdering. Kognitiv testing og atferdsvurdering. Intervju av mødre. Diff.diagnoser. Konsensus. Hele FASD spekteret ble vurdert: 4 diagnoser: FAS, partiell FAS (PFAS), alcohol-related neuro-developmental disorder (ARND), og alcohol-related birth defects. Astley-kriterier for FAS / PFAS 2033 barn (førsteklassinger) 32 skoler (private og offentlige), 70.5% samtykket i deltakelse i studien. Første utvalg: 25th percentil for hodeomkrets/vekt/lengde + randomisert utvalgte kontroller Andre utvalg: Somatisk undersøkelse (vekst, dysmorfologi skåre). Preliminær diagnose: Mulig FASD ikke FASD. Kognitiv testing av de med mulig FASD pluss intervju av mødre. May PA et al. Pediatrics 2014; 134: 885
May PA et al. forts. De mest prediktive maternelle risikovariabler: Seint bekreftet graviditet, færre svangerskapskontroller Alkoholforbruk i de siste 3 måneder før svangerskap Alkoholforbruk hos barnefar under svangerskapet Forekomsttall: FAS: 6-9 pr 1000 barn (0.6-0.9%) PFAS : 11-17 pr 1000 barn (1-2%) FASD : 24-48 pr 1000 barn (2.4-4.8%) May PA et al. Pediatrics 2014; 134: 885
Takk for Pause oppmerksomheten