(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2222648 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 239/48 (06.01) A61K 31/0 (06.01) A61P 11/00 (06.01) A61P 17/00 (06.01) A61P 27/14 (06.01) A61P 31/00 (06.01) A61P 3/00 (06.01) C07D 239/49 (06.01) C07D 401/ (06.01) C07D 401/12 (06.01) C07D 403/ (06.01) C07D 403/12 (06.01) C07D 417/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.04.29 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet 13.01.09 (86) Europeisk søknadsnr 0881708.1 (86) Europeisk innleveringsdag 08.11.21 (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato.09.01 () Prioritet 07.11.22, SE, 070277 07.12.14, US, 13699 P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver AstraZeneca AB,, 11 8 Södertälje, Sverige Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd., 6-8, Dosho-machi 2-chome Chuo-ku Osakashi, Osaka 41-824, Japan (72) Oppfinner BENNETT, Nicholas, J., AstraZeneca R&D CharnwoodBakewell Road, Loughborough, Leicestershire LE11 RH, Storbritannia MCINALLY, Thomas, AstraZeneca R&D CharnwoodBakewell Road, Loughborough, Leicestershire LE11 RH, Storbritannia MOCHEL, Tobias, AstraZeneca R&D CharnwoodBakewell Road, Loughborough, Leicestershire LE11 RH, Storbritannia THOM, Stephen, AstraZeneca R&D CharnwoodBakewell Road, Loughborough, Leicestershire LE11 RH, Storbritannia TIDÉN, Anna-Karin, AstraZeneca R&D CharnwoodBakewell Road, LoughboroughLeicestershire LE11 RH, Storbritannia (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Pyrimidinderivater for behandling av astma, KOLS, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, atopisk dermatitt, kreft, hepatitt B, hepatitt C, HIV, HPV, bakterieinfeksjoner og dermatose (6) Anførte publikasjoner GB-A- 1 37 162, US-A- 2 67 6, US-A- 4 179 62, US-A- 4 912 112, US-A1-04 214 192 US-A1-0 119 273, US-B1-6 48 798 FALCO, E.A. ET AL.: '2,4-Diaminopyrimidines as antimalarials. I. -Aryloxyl and -alkoxyl derivatives.' JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY vol. 73, no. 8, 191, pages 373-378, XP0063219 YOSHIMOTO, M ET AL.: 'Correlation analysis of Baker's studies on enzyme inhibition. 2. Chymotrypsin, trypsin, thymidine phosphorylase, uridine phosphorylase, thymidylate synthetase, cytosine nucleoside deaminase, dihydrofolate reductase, malate dehydrogenase, glutamate dehydrogenase, lactate dehydrogenase, and glycera...' JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY vol. 19, no. 1, 1976, pages 71-98, XP000609047
1 1 2 Beskrivelse [0001] Den foreliggende oppfinnelse gjelder pyrimidinderivater, fremgangsmåter for fremstilling av dem, farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem og anvendelse av dem i behandling. [0002] Immunsystemet omfatter naturlig immunitet og ervervet immunitet, som samarbeider om å beskytte verten mot mikrobielle infeksjoner. Det har blitt vist at den naturlige immunitet kan gjenkjenne konserverte, patogenassosierte molekylære mønstre ved hjelp av toll-lignende reseptorer (TLR) som uttrykkes på overflaten av immunceller. Gjenkjenningen av invaderende patogene organismer utløser så produksjon av cytokiner (deriblant interferon alfa (IFNα)) og oppregulering av kostimulerende molekyler på fagocytter, noe som fører til modulering av T-cellefunksjonen. Den medfødte immuniteten er følgelig nært koplet til den ervervede immunitet og kan påvirke utviklingen og reguleringen av en ervervet respons. [0003] TLR er en familie av type I transmembranreseptorer som særpreges ved et NH 2 -terminalt, ekstracellulært domene med leucin-rike repetisjoner (LRR) og en COOH-terminal intracellulær hale som inneholder et konservert område som kalles Toll/IL-1-reseptor (TIR)-homologidomenet. Det ekstracellulære domenet inneholder et varierende antall LRR, som antas å delta i ligandbindingen. Elleve TLR har til nå blitt beskrevet i mennesker og mus. De skiller seg fra hverandre når det gjelder ligandspesifisitet, ekspresjonsmønster og målgenene som de kan indusere. [0004] Ligander som virker via TLR (også betegnet immunresponsmodifikatorer (IRMS)) har blitt utviklet, for eksempel imidazokinolinderivatene som beskrives i U.S. Patentskrift nr. 4689338, som omfatter produktet Imikvimod for behandling av genitalvorter, og adeninderivatene som beskrives i WO 98/01448 og WO 99/28321 og 4-primær amino-kinolinene som beskrives i US 0/0119273. Den foreliggende patentsøknad beskriver en klasse av pyrimidinderivater med immunmodulerende egenskaper som virker via TLR7 og som er anvendbare for behandling av virale eller allergiske sykdommer og kreft. [000] I samsvar med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes følgelig en forbindelse med formel (I) hvori R 1 står for C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoksy eller C 1 -C 6 alkyltio, R 2 står for enten
2 R 3 står for et hydrogenatom eller en C 1 -C 3 alkylgruppe, R 4 står for: (i) C 3 -C 8 sykloalkyl, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl eller C 2 -C 8 alkynyl, som alle om ønskelig kan være substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra halogen, hydroksyl, C 1 -C 6 alkoksy, C 1 -C 6 alkyltio og C 3 -C 6 sykloalkyl, eller (ii) en gruppe 1 2 hvori m er 1 eller 2, q er 0, 1 eller 2 og hver R uavhengig av de andre står for et halogenatom eller en hydroksyl-, metyl-, cyano-, trifluormetyl-, S(O) h -metyl- eller metoksy-gruppe, X 1 står for et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe NH eller CH 2, X 2 og X 4 uavhengig av hverandre står for en binding eller et oksygen- eller svovelatom, R og R a uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom eller en C 1 -C 3 alkylgruppe, R 6 står for en C 1 -C 6 alkylgruppe som om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra halogen, cyano, hydroksyl, C 1 - C 3 alkoksy, metylsulfonyl, metyltiazolyl og NR R 11, eller hvori R 6 står for en mettet heterosyklisk ring som om ønskelig er substituert med C 1 -C 6 alkyl, j er 1 eller 2, hver R 7 uavhengig av de andre står for et hydrogen- eller halogenatom eller en hydroksyl-, metyl-, cyano-, halometoksy- eller metoksygruppe, Z 1 står for en C 2 -C 6 alkylen- eller C 3 -C 8 sykloalkylengruppe, X 3 står for NR 12, >N-COR 12, CONR 12, NR 12 CO, SO 2 NR 12, >N-SO 2 R 12, NR 12 SO 2, NR 12 CONR 13 eller NR 13 CONR 12, S(O) p eller O, p er 0, 1 eller 2
3 1 2 3 Y 1 står for en enkeltbinding eller C 1 -C 6 alkylen, A står for monosyklisk eller bisyklisk C 6 -C aryl eller monosyklisk eller bisyklisk C - C 12 heteroaryl med 1 til 3 heteroatomer i ringen, R 8 står for en C 1 -C 6 alkylgruppe som om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra halogen, cyano, hydroksyl, NR R 11 og C 1 -C 3 alkoksy, n er 0, 1 eller 2, hver R 9 uavhengig av de andre står for halogen, cyano, hydroksy, tiol, C 1 -C 3 alkyl, C 1 - C 3 hydroksyalkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoksy, C 1 -C 3 haloalkoksy, C 1 -C 3 alkyltio, C 1 -C 3 alkylsulfonyl eller C 1 -C 3 alkylsulfinyl, R og R 11 uavhengig av hverandre står for hydrogen, C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl, eller R og R 11 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en mettet heterosyklisk ring med 4 til 7 medlemmer som om ønskelig kan inneholde ytterligere et heteroatom i ringen utvalgt fra oksygen, S(O) v eller NR 36, hvor den heterosykliske ringen om ønskelig er substituert med C 1 -C 6 alkyl (som selv om ønskelig er substituert med C 1 -C 6 alkoksy) eller di-c 1 -C 6 alkylamino, R 12 står for et hydrogenatom, en mettet eller umettet heterosyklisk ring med 3 til 8 medlemmer som omfatter minst én gruppe O, S(O) t, N eller NR 14 i ringen, en C 1 -C 6 alkylgruppe eller C 3 -C 6 sykloalkylgruppe, hvor de to siste gruppene om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra NR 1 og R 17, eller R 12 er C 1 -C 6 alkylen som kan være bundet til et karbonatom i en C 2 -C 6 alkylengruppe Z 1 slik at det dannes en mettet, nitrogenholdig ring med 4 til 7 medlemmer, R 14, R 22 og R 3 uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom, CO 2 R 18, S(O) w R 18, COR 19 eller en C 1 -C 6 alkyl-, C 2 -C 6 alkenyl-, C 2 -C 6 alkynyl- eller C 3 -C 8 sykloalkylgruppe, som alle om ønskelig kan være substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra halogen, cyano, OR og NR R 21, R 1 og R 16 uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom, en mettet heterosyklisk ring med 3 til 8 medlemmer som inneholder et nitrogenatom i ringen og om ønskelig ytterligere et eller flere heteroatomer i ringen som uavhengig av hverandre er utvalgt blant nitrogen, oksygen, svovel og sulfonyl, hvor den heterosykliske ringen om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra halogen, cyano, S(O) a R 23, OR 24, CO 2 R 24, OC(O)R 24, SO 2 NR 24 R 2, CONR 24 R 2, NR 24 R 2, NR 24 SO 2 R 26, NR 24 COR 2, eller en mettet heterosyklisk ring med 3 til 8 medlemmer som omfatter minst en gruppe O, S(O) b eller NR 2 i ringen, eller R 1 og R 16 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en mettet heterosyklisk ring med 3 til 8 medlemmer som omfatter et nitrogenatom i ringen og om ønskelig et eller flere heteroatomer i ringen som er utvalgt fra nitrogen, oksygen, svovel og sulfonyl, hvor den heterosykliske ringen om ønskelig er substituert med en
4 1 2 3 eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra halogen, cyano, S(O) d R 27, OR 27, CO 2 R 27, COR 27, OC(O)R 27, SO 2 NR 27 R 28, CONR 27 R 28, NR 27 R 28, NR 27 SO 2 R 29, NR 27 COR 28, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 8 sykloalkyl, C 1 -C 6 alkyl, aryl og heteroaryl, hvor de siste fire gruppene om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt fra halogen, cyano, S(O) f R, OR, CO 2 R, SO 2 NR R 31, CONR R 31 og NR R 31, R 17 står for halogen, cyano, C 1 -C 3 haloalkoksy, CO 2 R 32, S(O) g R 32, OR 32, SO 2 NR 32 R 34, CONR 32 R 34, NR 32 SO 2 R 33, NR 32 CO 2 R 33, NR 32 COR 34 eller en mettet heterosyklisk ring som omfatter en gruppe NR 3 i ringen, a, b, c, d, f, g, h, t, v, w og z uavhengig av hverandre står for 0, 1 eller 2, R 18, R 26, R 29 og R 33 uavhengig av hverandre står for en C 1 -C 6 alkyl- eller C 3 -C 6 sykloalkylgruppe, R 13, R 19, R, R 21, R 23, R 24, R 2, R 27, R 28, R, R 31, R 32 og R 34 uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom eller en C 1 -C 6 alkyl- eller C 3 -C 6 sykloalkylgruppe, og R 36 står for et hydrogenatom eller en C 1 -C 3 alkylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne. [0006] I forbindelse med den foreliggende beskrivelse kan en alkyl-, alkenyl- eller alkynyl-substituentgruppe eller en alkyl-, alkenyl- eller alkynylrest i en substituentgruppe være uforgrenet eller forgrenet. Eksempler på C 1 -C 8 alkylgrupper/rester omfatter metyl, etyl, propyl, 2-metyl-1-propyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-1-butyl, 3- metyl-1-butyl, 2-metyl-3-butyl, 2,2-dimetyl-1-propyl, 2--metyl-pentyl, 3-metyl-1- pentyl, 4-metyl-1-pentyl, 2-metyl-2-pentyl, 3-metyl-2-pentyl, 4-metyl-2-pentyl, 2,2- dimetyl-1-butyl, 3,3-dimetyl-1-butyl, 2-etyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n- pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, n-heptyl og n-oktyl. Eksempler på C 2 -C 8 alkenylgrupper/rester omfatter etenyl, propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 1- heksenyl, 1-heptenyl, 1-oktenyl, 1,3-butadienyl, 1,3-pentadienyl, 1,4-pentadienyl og 1, 4-heksadienyl. Eksempler på C 2 -C 8 alkynylgrupper/rester omfatter etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (propargyl) eller 2-butynyl. [0007] På tilsvarende måte kan en alkylengruppe/rest være uforgrenet eller forgrenet. Eksempler på C 1 -C 6 alkylengrupper/rester omfatter metylen, etylen, n-propylen, n- butylen, n-pentylen, n-heksylen, 1-metyletylen, 2-metyletylen, 1,2-dimetyletylen, 1- etyletylen, 2-etyletylen, 1-, 2- eller 3-metylpropylen og 1-, 2- eller 3-etylpropylen. A C 3 -C 8 sykloalkyl(en)-gruppe er en syklopropyl(en)-, syklobutyl(en)-, syklopentyl(en)-, sykloheksyl(en)-, sykloheptyl(en)- eller syklooktyl(en)-gruppe. En C 1 -C 6 haloalkyleller C 1 -C 6 haloalkoksysubstituentgruppe/rest vil omfatte minst ett halogenatom, f. eks. et, to, tre, fire eller fem halogenatomer, hvor eksempler omfatter trifluormetyl, trifluormetoksy eller pentafluoretyl. En C 1 -C 6 hydroksyalkylsubstituentgruppe/rest vil omfatte minst én hydroksylgruppe, f. eks. en, to, tre eller fire hydroksylgrupper, hvor eksempler omfatter -CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH 2 CH 2 OH og -CH(CH 2 OH) 2. En umettet
1 2 3 (heterosyklisk) ring vil være delvis eller fullstendig umettet. Alkylgruppene i en di- C 1 - C 6 alkylaminogruppe kan være like eller forskjellige. Dersom R 6 står for en C 1 -C 6 alkylgruppe som om ønskelig er substituert med NR R 11 hvor R og R 11 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en om ønskelig substituert, mettet, heterosyklisk ring med 4 til 7 medlemmer som om ønskelig kan inneholde nok et heteroatom i ringen utvalgt fra oksygen, S(O) v eller NR 36, skal det forstås at ringen kan være festet til alkylkjeden via hvilket som helst egnet atom i ringen, enten et karbonatom eller et heteroatom. Det samme gjelder den mettede eller umettede heterosykliske ringen med 3 til 8 medlemmer som er definert i R 12 og de heterosykliske ringene som er definert i R 1, R 16 og R 17. [0008] En arylgruppe/rest kan inneholde fra 6 til karbonatomer og kan være monosyklisk eller polysyklisk (f. eks. bisyklisk eller trisyklisk), hvor de to eller flere ringene er kondensert. Heterosykliske grupper er ringer som kan være mettede, delvis umettede eller umettede og inneholder fra 3 til atomer, av hvilke minst ett og formålstjenlig fra 1 til 4 atomer er heteroatomer utvalgt fra oksygen, svovel og nitrogen. Ringer kan være monosykliske kondenserte eller broholdige bisykliske heterosykliske ringsystemer eller bisykliske heterosykliske spiro-ringsystemer. Monosykliske heterosykliske ringer inneholder fra tilnærmet 3 til 12 atomer i ringen, med fra 1 til heteroatomer utvalgt fra N, O og S i ringen, formålstjenlig fra 3 til 7 atomer i ringen. Bisykliske heterosykliske grupper inneholder fra 7 til 17 atomer i ringen, formålstjenlig fra 7 til 12 atomer i ringen. Bisykliske heterosykliske ringer kan være kondenserte eller broholdige ringsystemer eller spiro-ringsystemer. [0009] Eksempler på heterosykliske grupper som er mettede eller delvis umettede omfatter sykliske etere (oksiraner), for eksempel etylenoksid, tetrahydrofuran, dioksan og substituerte sykliske etere. Nitrogenholdige heterosykliske grupper omfatter for eksempel azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, tetrahydrotriazin, tetrahydropyrazol og lignende. Typiske svovelholdige heterosykliske grupper omfatter tetrahydrotiofen, dihysro-1,3-ditiol-2-yl og heksahydrotiepin-4-yl. Andre heterosykliske grupper omfatter dihydro-oksatiol-4-yl, tetrahydro-oksazolyl, tetrahydro-oksadiazolyl, tetrahydrodioksazolyl, tetrahydro-oksatiazolyl, heksahydrotriazinyl, tetrahydro-oksazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tetrahydropyrimidinyl, dioksolinyl, oktahydrobenzofuranyl, oktahydrobenzimidazolyl og oktahydrobenzotiazolyl. For svovelholdige heterosykliske grupper omfattes også de heterosykliske grupper med oksidert svovel som inneholder SO- eller SO 2 -grupper. Eksempler omfatter sulfoksid- og sulfonformen av tetrahydrotiofen. En egnet verdi for en heterosyklisk gruppe som bærer 1 eller 2 okso- eller tiokso-substituenter er for eksempel 2-oksopyrrolidinyl, 2-tioksopyrrolidinyl, 2-oksoimidazolidinyl, 2-tioksoimidazolidinyl, 2-oksopiperidinyl, 2,-dioksopyrrolidinyl, 2,- dioksoimidazolidinyl eller 2,6-dioksopiperidinyl.
6 1 2 3 [00] Heterosykliske grupper som er aromatiske av natur betegnes "heteroaryl"- grupper. Disse gruppene er aromatiske mono-, bi- eller polysykliske heterosykliske ringer som omfatter et eller flere (for eksempel 1-4) heteroatomer utvalgt fra N, O og S. Begrepet heteroaryl omfatter både monovalente grupper og divalente grupper. Eksempler på heteroarylgrupper omfatter furyl, pyrrolyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, isoindolyl, benzotienyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, purinyl, benzofurazanyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, cinnolinyl, pteridinyl, naftyridinyl, karbazolyl, fenazinyl, benzisokinolinyl, pyridopyrazinyl, tieno[2,3-b]furanyl, 2H-furo[3,2-b]-pyranyl, H-pyrido[2,3- d]-o-oksazinyl, 1H-pyrazolo[4,3-d]-oksazolyl, 4H-imidazo[4,-d]tiazolyl, pyrazino- [2,3-d]pyridazinyl, imidazo[2,1-b]tiazolyl, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinyl. Heteroaryl dekker også ringsystemer i hvilke minst én ring er en aromatisk ring som inneholder 1 eller flere heteroatomer utvalgt fra O, S og NB og en eller flere av de andre ringene er en ikke-aromatisk, mettet eller delvis umettet ring som om ønskelig inneholder et eller flere heteroatomer utvalgt fra O, S og N, for eksempel 1,2,3,4-tetrahydro-1,8- naftyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazinyl og 3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2- b][1,4]oksazinyl. [0011] For å unngå tvil bør det forstås at definisjonene av de heterosykliske ringene i formel (I) ikke er ment å omfatte ustabile strukturer eller O-O-, O-S- eller S-Sbindinger, og at en substituent dersom en substituent foreligger kan være bundet til hvilket som helst egnet atom i ringen. [0012] Dersom en kjemisk rest eller gruppe i formel (I) er beskrevet til å være om ønskelig substituert skal det forstås at resten eller gruppen kan være enten usubstituert eller substituert med en eller flere av de angitte substituentene. Det vil forstås at antall substituenter og dere egenskaper vil være valgt slik at man unngår sterisk uønskede kombinasjoner. [0013] Fig. 1A er et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster for 4-(dimetylamino)butyl-2- (4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)metyl)fenyl)acetat, monosakkarinsalt. [0014] Fig 1B er en tabell som opplister 2θ (2 theta)-verdiene og d-avstandene som tilsvarer toppene som vises i røntgen-pulverdiffraksjonsmønsteret i Fig. 1A. [001] R 1 står for C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkyl (f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl eller n-heksyl), C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 - C 4, alkoksy (f. eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, n-pentoksy eller n-heksoksy), eller C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkyltio (f. eks. metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio, n-butyltio, isobutyltio, tert-butyltio, n- pentyltio eller n-heksyltio).
7 1 2 3 [0016] I en utførelse av oppfinnelsen står R 1 for en C 1 -C 6 alkylgruppe, spesielt foretrukket en metylgruppe. [0017] I en utførelse av oppfinnelsen står R 3 for et hydrogenatom. [0018] I en utførelse av oppfinnelsen står R for C 3 -C 8,fortrinnsvis C 3 -C 6, sykloalkyl, C 1 -C 8, fortrinnsvis C 4 -C 8 eller C -C 7, alkyl, C 2 -C 8, fortrinnsvis C 4 -C 7, alkenyl eller C 2 - C 8, fortrinnsvis C 4 -C 7, alkynyl, som alle om ønskelig kan være substituert med en eller flere substituenter (f. eks. en, to, tre eller fire substituenter) som uavhengig av hverandre er utvalgt fra halogen (f. eks. fluor, klor, brom eller jod), hydroksyl, C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkoksy, C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkyltio og C 1 -C 6, fortrinnsvis C - C 6, sykloalkyl. [0019] I en annen utførelse står R 4 for en C 1 -C 8 alkylgruppe, fortrinnsvis en C 4 -C 7 alkylgruppe som om ønskelig er substituert med en hydroksylgruppe. [00] I en utførelse av oppfinnelsen står R 2 for en gruppe (Ia). I en utførelse av oppfinnelsen står X 1 for et svovelatom eller, fortrinnsvis, CH 2. X 2 står fortrinnsvis for en binding eller et oksygenatom. I en utførelse står X 2 for en binding. R står fortrinnsvis for et hydrogenatom. R 6 står for C 1 -C 6 alkyl, fortrinnsvis C 1 -C 4 alkyl (f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl eller n-heksyl) som om ønskelige er substituert med en eller flere substituenter (f. eks. en, to, tre eller fire substituenter) som uavhengig av hverandre er utvalgt fra halogen, cyano, hydroksyl, C 1 -C 3 alkoksy, metylsulfonyl, metyltiazolyl og NR R 11, eller R 6 står for en mettet heterosyklisk ring, for eksempel en mettet heterosyklisk ring med til 6 medlemmer, for eksempel piperidin, som om ønskelig er substituert med C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkyl, spesielt foretrukket metyl. I et aspekt står R 6 for C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkyl, (f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl eller n-heksyl) som om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter (f. eks. en, to, tre eller fire substituenter) som uavhengig av hverandre er utvalgt fra halogen (f. eks. fluor, klor, brom eller jod), cyano, hydroksyl, C 1 -C 3 alkoksy og NR R 11. I et annet aspekt står R 6 for en C 1 -C 6 alkylgruppe, fortrinnsvis en metylgruppe. I nok et annet aspekt står R 6 for en C 1 -C 6 alkylgruppe som er substituert med NR R 11. Hver R 7 står uavhengig av de andre for et hydrogen- eller halogen (f. eks. fluor, klor, brom eller jod)-atom eller et hydroksy-, metyl-, cyano-, halometoksy- eller metoksygruppe. I et aspekt er j lik 1 og R 7 står for hydrogen, hydroksyl, fluor eller metoksy. R og R 11 står uavhengig av hverandre for hydrogen, C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkyl (f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl eller n- heksyl) eller C 3 -C 6, fortrinnsvis C -C 6, sykloalkyl, eller R og R 11 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en mettet heterosyklisk ring med 4 til 7 medlemmer, fortrinnsvis fra til 6 medlemmer, som om ønskelig kan inneholde nok et
8 1 2 3 heteroatom i ringen utvalgt fra oksygen, S(O) v eller NR 36, hvor den heterosykliske ringen om ønskelig er substituert med C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkyl (som selv om ønskelig er substituert med C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkoksy, f. eks. metoksy eller etoksy) eller di-c 1 -C 6 alkylamino (f. eks. dimetylamino). I et aspekt står R og R 11 uavhengig av hverandre for hydrogen, C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkyl (f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n- pentyl eller n-heksyl) eller C 3 -C 6, fortrinnsvis C -C 6, sykloalkyl, eller R og R 11 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en mettet heterosyklisk ring med 4 til 7 medlemmer, fortrinnsvis fra til 6 medlemmer, som om ønskelig kan inneholde nok et heteroatom i ringen utvalgt fra oksygen, S(O) v eller NR 36, hvor den heterosykliske ringen om ønskelig er substituert med C 1 -C 2 alkyl (som selv om ønskelig er substituert med metoksy) eller dimetylamino. I et videre aspekt står både R og R 11 for en metylgruppe, eller R og R 11 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en mettet heterosyklisk ring med 6 medlemmer som inneholder nok et heteroatom i ringen utvalgt fra oksygen eller NR 36. [0021] I en alternativ utførelse står R 2 for en gruppe (Ib). Z 1 står for en C 2 -C 6, fortrinnsvis C 2 -C 4 alkylengruppe eller en C 3 -C 8, fortrinnsvis C - C 6, sykloalkylengruppe. I et aspekt står Z 1 for en uforgrenet C 2 -C 6 alkylengruppe, fortrinnsvis en uforgrenet C 3 -C 4 alkylengruppe. I et aspekt står X 3 for NR 12, >N- COR 12, NR 12 CO eller >N-SO 2 R 12. Y 1 står for en enkeltbinding eller en C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkylengruppe. I et aspekt står Y 1 for en C 1 -C 6 alkylengruppe, fortrinnsvis metylen. X 4 står fortrinnsvis for en binding eller et oksygenatom. I en utførelse står X 4 for en binding. R a står fortrinnsvis for et hydrogenatom. A står for en monosyklisk eller bisyklisk C 6 -C arylgruppe eller en monosyklisk eller bisyklisk C -C 12 heteroarylgruppe som inneholder 1 til 3 heteroatomer i ringen som uavhengig av hverandre er utvalgt fra nitrogen, oksygen og svovel. I et aspekt står A for en fenylring. R 8 står for C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkyl (f. eks. metyl, etyl, n- propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl eller n-heksyl) som om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter (f. eks. en, to, tre eller fire substituenter) som uavhengig av hverandre er utvalgt fra halogen (f. eks. fluor, klor, brom eller jod), cyano, hydroksyl, NR R 11 og C 1 -C 3 alkoksy. I et aspekt står R 8 for en C 1 -C 6 alkylgruppe, fortrinnsvis en metylgruppe. Dersom n er 1 eller 2 står hver R 9 uavhengig av de andre for halogen (f. eks. fluor, klor, brom eller jod), cyano, hydroksy, tiol, C 1 -C 3 alkyl (f. eks. metyl eller etyl), C 1 -C 3 hydroksyalkyl (f. eks. hydroksymetyl), C 1 -C 3 haloalkyl (f. eks. trifluormetyl), C 1 -C 3 alkoksy (f. eks. metoksy eller etoksy), C 1 -C 3 haloalkoksy (f. eks. trifluormetoksy), C 1 -
9 1 2 3 C 3 alkyltio (f. eks. metyltio eller etyltio), C 1 -C 3 alkylsulfonyl (f. eks. metylsulfonyl) eller C 1 -C 3 alkylsulfinyl (f. eks metylsulfinyl). I et aspekt er n lik 0. [0022] R 12 står for et hydrogenatom, en mettet eller umettet heterosyklisk ring med 3 til 8, fortrinnsvis til 8, medlemmer som omfatter minst én ringgruppe (f. eks. en, to, tre eller fire ringtrupper som uavhengig av hverandre er utvalgt fra) O, S(O) t, N eller NR 14, en C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkylgruppe (f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl eller n-heksyl) eller C 3 -C 6, fortrinnsvis C -C 6, sykloalkyl, hvor de siste to gruppene om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter (f. eks. en, to eller tre substituenter) som uavhengig av hverandre er utvalgt fra NR 1 R 16 og R 17, eller R 12 er C 1 -C 6 alkylen som kan være bundet til et karbonatom i en C 2 -C 6 alkylengruppe Z 1 slik at det dannes en mettet nitrogenholdig ring med 4 til 7 medlemmer. [0023] I en utførelse av oppfinnelsen står R 12 for et hydrogenatom, en umettet heterosyklisk ring med eller 6 medlemmer som omfatter to ringgrupper som uavhengig av hverandre er utvalgt fra N og NR 14, eller en C 1 -C 6 alkylgruppe, fortrinnsvis en C 1 -C 4 alkylgruppe, som om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter (f. eks. en, to eller tre substituenter) som uavhengig av hverandre er utvalgt fra NR 1 R 16 og R 17. [0024] I en videre utførelse står R 12 for et hydrogenatom, en umettet heterosyklisk ring med medlemmer som omfatter to ringgrupper som uavhengig av hverandre er utvalgt fra N og NR 14, eller en C 1 -C 3 alkylgruppe som om ønskelig er substituert med NR 1 R 16 eller R 17. [002] I en utførelse av oppfinnelsen står R 14 for en C 1 -C 6 alkylgruppe, fortrinnsvis en metylgruppe. [0026] R 1 og R 16 står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom, en mettet heterosyklisk ring med 3 til 8 medlemmer som omfatter minst en ringgruppe O, S(O) z eller NR 22, C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkyl (f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl eller n-heksyl) eller C 3 -C 6, fortrinnsvis C -C 6, sykloalkyl, hvor de siste to gruppene om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter (f. eks. en, to, tre eller fire substituenter) som uavhengig av hverandre er utvalgt fra halogen (f. eks. fluor, klor, brom eller jod), cyano, S(O) a R 23, OR 24, CO 2 R 24, OC(O)R 24, SO 2 NR 24 R 2, CONR 24 R 2, NR 24 R 2, NR 24 SO 2 R 26, NR 24 COR 2, eller en mettet heterosyklisk ring med 3 til 8 medlemmer som omfatter minst én ringgruppe O, S(O) b eller NR 2, eller R 1 og R 16 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en mettet heterosyklisk ring med 3 til 8 medlemmer som omfatter et nitrogenatom i ringen og om ønskelig et eller flere (f. eks. et, to eller tre) andre heteroatomer i ringen som uavhengig av hverandre er utvalgt fra nitrogen, oksygen, svovel og sulfonyl, hvor den heterosykliske ringen om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter (f. eks. en, to,
1 2 3 tre eller fire substituenter) som uavhengig av hverandre er utvalgt fra halogen (f. eks. fluor, klor, brom eller jod), cyano, S(O) d R 27, OR 27, CO 2 R 27, COR 27, OC(O)R 27, SO 2 NR 27 R 28, CONR 27 R 28, NR 27 R 28, NR 27 SO 2 R 29, NR 27 COR 28, C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 - C 4, haloalkyl, C 3 -C 8, fortrinnsvis C 3 -C 6,sykloalkyl, C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkyl, aryl og heteroaryl, hvor de siste fire gruppene om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter (f. eks. en, to, tre eller fire substituenter) som uavhengig av hverandre er utvalgt fra halogen, cyano, S(O) f R, OR, CO 2 R, SO 2 NR R 31, CONR R 31 og NR R 31. [0027] I en utførelse av oppfinnelsen står R 1 og R 16 uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller en C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkylgruppe som om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter (f. eks. en, to, tre eller fire substituenter) som uavhengig av hverandre er utvalgt fra halogen, cyano, S(O) a R 23, OR 24, CO 2 R 24, OC(O)R 24, SO 2 NR 24 R 2, CONR 24 R 2, NR 24 R 2, NR 24 SO 2 R 26, NR 24 COR 2, eller en mettet heterosyklisk ring med 3 til 8 medlemmer som omfatter minst én ringgruppe O, S(O) b eller NR 2. [0028] I en annen utførelse står R 1 og R 16 uavhengig av hverandre for en C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, mer foretrukket C 1 -C 2, alkylgruppe som om ønskelig er substituert med OR 24. [0029] I en alternativ utførelse danner R 1 og R 16 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en mettet heterosyklisk ring med 3 til 8 medlemmer, fortrinnsvis til 7 medlemmer, som omfatter et nitrogenatom i ringen og om ønskelig et eller flere (f. eks. et, to eller tre) andre heteroatomer i ringen som uavhengig av hverandre er utvalgt fra nitrogen, oksygen, svovel og sulfonyl, hvor den heterosykliske ringen om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter (f. eks. en, to, tre eller fire substituenter) som uavhengig av hverandre er utvalgt fra halogen (f. eks. fluor, klor, brom eller jod), cyano, OR 27, CO 2 R 27, COR 27, C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkyl og aryl, hvor de siste to gruppene om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter (f. eks. en, to, tre eller fire substituenter) som uavhengig av hverandre er utvalgt fra halogen, cyano, S(O) f R, OR, CO 2 R, SO 2 NR R 31, CONR R 31 og NR R 31. [00] I en videre utførelse danner R 1 og R 16 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en mettet heterosyklisk ring med til 7 medlemmer som omfatter et nitrogenatom i ringen og om ønskelig et andre nitrogen- eller oksygenatom i ringen, hvor den heterosykliske ringen om ønskelig er substituert med OR 27, CO 2 R 27, COR 27, C 1 -C 3 alkyl eller fenyl, hvor de siste to gruppene om ønskelig er substituert med S(O) f R eller NR R 31. [0031] I en utførelse av oppfinnelsen står R 17 for CO 2 R 32. [0032] R 18, R 26, R 29 og R 33 står uavhengig av hverandre for C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkyl (f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl eller n-heksyl) eller C 3 -C 6, fortrinnsvis C -C 6, sykloalkyl.
11 [0033] R 13, R 19, R, R 21, R 23, R 24, R 2, R 27, R 28, R, R 31, R 32 og R 34 står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller C 1 -C 6, fortrinnsvis C 1 -C 4, alkyl (f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl eller n-heksyl) eller C 3 -C 6, fortrinnsvis C -C 6, sykloalkyl. [0034] I en utførelse av oppfinnelsen står R 1 for metyl, R 2 står for enten 1 2 R 3 står for et hydrogenatom, R 4 står for en C 4 -C 7 alkylgruppe som om ønskelig er substituert med en hydroksylgruppe, X 1 står for CH 2, X 2 står for en binding eller et oksygenatom, R står for et hydrogenatom, R 6 står for en C 1 -C 6 alkylgruppe som om ønskelig er substituert med NR R 11, j er 1, R 7 står for et hydrogenatom eller halogenatom (fortrinnsvis fluor) eller en metoksygruppe, Z 1 står for C 3 -C 4 alkylen, X 3 står for NR 12, >N-COR 12, NR 12 CO eller >N-SO 2 R 12, Y 1 står for metylen, X 4 står for en binding eller et oksygenatom, R a står for et hydrogenatom, A står for en monosyklisk eller bisyklisk C 6 -C arylgruppe (fortrinnsvis fenyl), R 8 står for metyl, N er 0, R og R 11 står begge for en metylgruppe, eller R og R 11 sammen med hydrogenatomet som de er bundet til danner en mettet heterosyklisk ring med 6 medlemmer som inneholder nok et heteroatom i ringen utvalgt fra oksygen eller NR 36, R 12 står for et hydrogenatom, en umettet heterosyklisk ring med medlemmer som omfatter to ringgrupper som uavhengig av hverandre er utvalgt fra N og NR 14, eller en C 1 -C 3 alkylgruppe som om ønskelig er substituert med NR 1 R 16 eller R 17,
12 1 R 14 står for metyl, R 1 og R 16 står uavhengig av hverandre for en C 1 -C 2 alkylgruppe som om ønskelig er substituert med OR 24, eller R 1 og R 16 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en mettet heterosyklisk ring med til 7 medlemmer som omfatter et nitrogenatom i ringen og om ønskelig et andre nitrogen- eller oksygenatom i ringen, hvor den heterosykliske ringen om ønskelig er substituert med OR 27, CO 2 R 27, COR 27,C 1 -C 3 alkyl eller fenyl, hvor de siste to gruppene om ønskelig er substituert med S(O) f R eller NR R 31, f er 2, R 17 står for CO 2 R 32, og R 24, R 27, R, R 31 og R 32 står uavhengig av hverandre for et hydrogenatom eller en metylgruppe. [003] I en annen utførelse av oppfinnelsen står R 1 for metyl, R står for enten 2 R 3 står for et hydrogenatom, R 4 står for en C 4 -C 7 alkylgruppe som om ønskelig er substituert med en hydroksylgruppe, X 1 står for et svovelatom eller CH 2, X 2 står for en binding eller et oksygenatom, R står for et hydrogenatom, R 6 står for en C 1 -C 6 alkylgruppe som om ønskelig er substituert med hydroksyl, metylsulfonyl, metyltiazolyl eller NR R 11, eller R 6 står for en mettet heterosyklisk ring med til 6 medlemmer som om ønskelig er substituert med C 1 -C 6 alkyl, j er 1, R 7 står for et hydrogen- eller halogenatom (fortrinnsvis fluor) eller en hydroksyl- eller metoksygruppe, Z 1 står for C 3 alkylen, X 3 står for NR 12, >N-COR 12, NR 12 CO eller >N-SO 2 R 12, Y 1 står for metylen, X 4 står for en binding eller et oksygenatom,
13 1 2 3 R a står for et hydrogenatom, A står for en monosyklisk eller bisyklisk C 6 -C arylgruppe (fortrinnsvis fenyl), R 8 står for metyl, n er 0, R og R 11 står begge for en metylgruppe, eller R og R 11 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en mettet heterosyklisk ring med eller 6 medlemmer som om ønskelig inneholder et andre heteroatom i ringen utvalgt fra oksygen, S(O) v eller NR 36, hvor den heterosykliske ringen om ønskelig er substituert med C 1 -C 6 alkyl (som selv om ønskelig er substituert med C 1 -C 6 alkoksy) eller di-c 1 -C 6 alkylamino, v er 2, R 12 står for et hydrogenatom, en mettet eller umettet heterosyklisk ring med eller 6 medlemmer som omfatter en eller to ringgrupper som uavhengig av hverandre er utvalgt fra N og NR 14, eller en C 1 -C 3 alkylgruppe som om ønskelig er substituert med NR 1 R 16 eller R 17, R 14 står for metyl, R 1 og R 16 står uavhengig av hverandre for en C 1 -C 2 alkylgruppe som om ønskelig er substituert med OR 24, eller R 1 og R 16 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en mettet heterosyklisk ring med til 7 medlemmer som omfatter et nitrogenatom i ringen og om ønskelig et andre nitrogen- eller oksygenatom i ringen, hvor den heterosykliske ringen om ønskelig er substituert med OR 27, CO 2 R 27, COR 27,C 1 -C 3 alkyl eller fenyl, hvor de siste to gruppene om ønskelig er substituert med S(O) f R eller NR R 31, f er 2, R 17 står for CO 2 R 32 eller S(O) g R 32, g er 0, og R 24, R 27, R, R 31 og R 32 uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom eller en metylgruppe. [0036] Eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter: Metyl-2-(3-((3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propylamino)metyl)- fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propylamino)metyl)- fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)-2- (dimetylamino)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)-2- (dimetylamino)acetamido)metyl)fenyl)acetat, (S)-metyl-1-(2-((3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)(3-(2- metoksy-2-oksoetyl)benzyl)amino)-2-oksoetyl)pyrrolidin-2-karboksylat,
14 1 2 3 Metyl-2-(3-((N-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)-2-(4- metylpiperazin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)-2-(4- hydroksypiperidin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((2-(4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)- pyrimidin--yl)propyl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)-2-(4-(3- (dimetylamino)propyl)piperazin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)-2-((2- hydroksyetyl)(metyl)amino)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-4-((3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)(3-(2-metoksy-2- oksoetyl)benzyl)amino)-4-oksobutanoat, Metyl-2-(3-((N-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)-4- (dimetylamino)butanamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)metylsulfonamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)-1-metyl- 1h-imidazole-4-sulfonamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)-2-((2- metoksyetyl)(metyl)amino)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)-3- (dimetylamino)propanamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((4-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)butylamino)metyl)- fenyl)acetat, (S)-metyl-2-(4-((3-(2-amino-4-(1-hydroksyheptan-3-ylamino)-6-metylpyrimidin-- yl)propylamino)metyl)fenyl)acetat, (S)-metyl-2-(4-((N-(3-(2-amino-4-(1-hydroksyheptan-3-ylamino)-6-metylpyrimidin-- yl)propyl)-2-(dimetylamino)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)metyl)-3-metoksyfenyl)acetat, Metyl-2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)metyl)-3-fluorfenyl)- acetat, Metyl-2-(4-(2-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propylamino)-2- oksoetyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-(2-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propylamino)-2- oksoetyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propylamino)metyl)- fenoksy)acetat,
1 1 2 3 Metyl-2-(4-((N-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)-2-(3-(4- (metylsulfonyl)fenyl)piperidin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)-2- morfolinoacetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)-2-(4- fenylpiperidin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)-2- (piperidin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, (S)-metyl-2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksypentan-2-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)- metyl)-3-metoksyfenyl)acetat, (S)-metyl-2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksyheptan-3-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)- metyl)-3-metoksyfenyl)acetat, (S)-metyl-2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksyheksan-2-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)- metyl)-3-metoksyfenyl)acetat, (S)-metyl-2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksyheptan-3-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)- metyl)-3-fluorofenyl)acetat, Metyl-2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)metyl)fenyl) acetat, 2-morfolinoetyl 2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)metyl)fenyl)- acetat, 2-(dimetylamino)etyl 2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)metyl)- fenyl)acetat, 3-(dimetylamino)propyl 2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)- metyl)fenyl)acetat, 2-(4-metylpiperazin-1-yl)etyl 2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin-- yl)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)metyl)-4-hydroksyfenyl)acetat, Metyl-2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)metyl)-3-metoksyfenoksy)acetat, Metyl-2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)fenyl) acetat, (S)-metyl-2-(3-((2-amino-4-(1-hydroksyheksan-3-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)- metyl)-4-fluorfenyl)acetat, (S)-metyl-2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksypentan-2-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)- metyl)fenyl)acetat, (S)-metyl2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksyheksan-2-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)- metyl)fenyl)acetat, (S)-metyl-2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksyheksan-3-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)- metyl)-3-fluorfenyl)acetat,
16 1 2 3 metyl-2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)-3-metoksyfenyl)acetat, (S)-metyl-2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksypentan-2-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)- metyl)-3-fluorfenyl)acetat, (S)-metyl-2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksyheksan-3-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)- metyl)-3-metoksyfenyl)acetat, (S)-metyl-2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksyheksan-3-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)- metyl)fenyl)acetat, (S)-metyl-2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksyheptan-3-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)- metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)-1-metylpiperidin-4-karboksamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)propyl)-2-(metyltio)acetamido)metyl)fenyl)acetat, (S)-metyl-2-(4-((2-amino-4-(2-hydroksybutylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)-3- metoksyfenyl)acetat, Metyl-2-(3-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)metyl)-4-metoksyfenyl)- acetat, 3-(dimetylamino)-2,2-dimetylpropyl 2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)- pyrimidin--yl)metyl)fenyl)acetat, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl 2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin-- yl)metyl)fenyl)acetat, 4-(dimetylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)metyl)- fenyl)acetat, 3-morfolinopropyl 2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)metyl)- fenyl)acetat, 1-metylpiperidin-4-yl 2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)metyl)- fenyl)acetat, (1-metylpiperidin-4-yl)metyl-2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin-- yl)metyl)fenyl)acetat, 4-(pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)- metyl)fenyl)acetat, (1-(2-metoksyetyl)piperidin-4-yl)metyl-2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)- pyrimidin--yl)metyl)fenyl)acetat, 4-(4-metylpiperazin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin-- yl)metyl)fenyl)acetat, 4-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-yl)butyl(4-{[2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin- -yl]metyl}fenyl)acetat,
17 1 2 3 4-morfolinobutyl 2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)metyl)fenyl)- acetat, 2-(1-metylpiperidin-4-yl)etyl 2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin-- yl)metyl)fenyl)acetat, Piperidin-4-ylmetyl-2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)metyl)- fenyl)acetat, 4-(4-(dimetylamino)piperidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)- pyrimidin--yl)metyl)fenyl)acetat, (1-metylpiperidin-4-yl)metyl-2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin-- yl)metyl)fenyl)acetat, (S)-4-(dimetylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksypentan-2-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)fenyl)acetat, (S)-(1-metylpiperidin-4-yl)metyl-2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksypentan-2-ylamino)-6- metylpyrimidin--yl)metyl)-3-metoksyfenyl)acetat, (1-metylpiperidin-4-yl)metyl-2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin-- yl)metyl)-3-metoksyfenyl)acetat, 4-(pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)- 3-metoksyfenyl)acetat, (S)-(1-metylpiperidin-4-yl)metyl-2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksyheksan-3-ylamino)-6- metylpyrimidin--yl)metyl)-3-fluorfenyl)acetat, (S)-metyl-2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksyheksan-3-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)- metyl)-3-hydroksyfenyl)acetat, (S)-(1-metylpiperidin-4-yl)metyl-2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksypentan-2-ylamino)-6- metylpyrimidin--yl)metyl)-3-hydroksyfenyl)acetat, Metyl-2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)-3-hydroksyfenyl)- acetat, (S)-4-(pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksyheksan-3-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)-3-hydroksyfenyl)acetat, 4-(pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)- 3-hydroksyfenyl)acetat, (S)-metyl-2-(3-((2-amino-4-(1-hydroksypentan-2-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)- metyl)-4-metoksyfenyl)acetat, (S)-(1-metylpiperidin-4-yl)metyl-2-(4-((2-amino-4-(2-hydroksybutylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)fenyl)acetat, 4-(pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)- fenyl)acetat, (1-metylpiperidin-4-yl)metyl-2-(3-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin-- yl)metyl)-4-metoksyfenyl)acetat,
18 1 2 3 4-(pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(3-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin--yl)- metyl)fenyl)acetat, (1-metylpiperidin-4-yl)metyl-2-(3-((2-amino-4-metyl-6-(pentylamino)pyrimidin-- yl)metyl)fenyl)acetat, (S)-4-(dimetylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksyheksan-3-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)-3-fluorfenyl)acetat, (S)-4-(4-metylpiperazin-1-yl)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksyheksan-3-ylamino)-6- metylpyrimidin--yl)metyl)-3-fluorfenyl)acetat, (S)-metyl-2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksypentan-2-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)- metyl)-3-hydroksyfenyl)acetat, 2-hydroksyetyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)-3- metoksyfenyl)acetat, 4-(4-(dimetylamino)piperidin-1-yl)butyl2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)-3-metoksyfenyl)acetat, 4-hydroksybutyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)-3- metoksyfenyl)acetat, 3-(metylsulfonyl)propyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)- 3-metoksyfenyl)acetat, 3-hydroksypropyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)-3- metoksyfenyl)acetat, (S)-4-(dimetylamino)butyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksyheksan-3-ylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)fenyl)acetat, (1-metylpiperidin-4-yl)metyl-2-(4-(2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yltio)- fenyl)acetat, 4-(pyrrolidin-1-yl)butyl 2-(4-(2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yltio)- fenyl)acetat, 4-(dimetylamino)butyl 2-(3-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)- 4-metoksyfenyl)acetat, Metyl-2-(3-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)-4-metoksyfenyl)- acetat, Metyl-2-(3-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)-4-hydroksyfenyl)- acetat, (S)-2-(1-metylpiperidin-4-yl)etyl 2-(4-((2-amino-4-(1-hydroksyheksan-3-ylamino)-6- metylpyrimidin--yl)metyl)-3-fluorfenyl)acetat, 2-(4-metyltiazol--yl)etyl 2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yl)- metyl)-3-metoksyfenyl)acetat, (1-metylpiperidin-4-yl)metyl-2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yl)- metyl)-3-hydroksyfenyl)acetat,
19 4-(dimetylamino)butyl-2-(4-((2-amino-4-(butylamino)-6-metylpyrimidin--yl)metyl)- 3-hydroksyfenyl)acetat, eller farmasøytisk akseptable salter av disse. [0037] Det bør bemerkes at hver av de kjemiske forbindelsene som er opplistet ovenfor representerer et bestemt og uavhengig aspekt av oppfinnelsen. [0038] Den foreliggende forbindelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne som definert ovenfor, som omfatter (a) dersom R 2 står for en gruppe med formel (1a), å la en forbindelse med formel (II) hvori X 1, X 2, R 1, R 3, R 4, R and R 7 er som definert i formel (I), reagere med en forbindelse med formel (III), R 6 -OH, hvor R 6 er som definert i formel (I), eller (b) dersom R står for en gruppe med formel (Ib), å la en forbindelse med formel (IV) 1 hvori n, A, X 3, X 4, Y 1, Z 1, R 1, R 3, R 4, R a og R 9 er som definert i formel (I), reagere med en forbindelse med formel (V), R 8 -OH, hvor R 8 er som definert i formel (I), eller (c) dersom R 2 står for en gruppe med formel (Ib) i hvilken X 3 står for NH og Y 1 står for C 1 -C 6 alkylen, å la en forbindelse med formel (VI)
hvori R 1, R 3, R 4 og Z 1 er som definert i formel (I), reagere med en forbindelse med formel (VII) 1 2 hvori Y 2 står for -(C 1 -C alkyl) j -CHO, j er 0 eller 1 og A, n, X 4, R a, R 8 og R 9 er som definert i formel (I), og om ønskelig etter (a), (b) eller (c) å utføre en eller flere av følgende fremgangsmåter: å konvertere en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) å fjerne eventuelle beskyttende grupper å danne et farmasøytisk akseptabelt salt. [0039] Fremgangsmåte (a) kan gjennomføres under sure betingelser i nærvær av for eksempel saltsyre eller svovelsyre og den egnede alkohol med formel (III) som løsemiddel. Alternativt kan reaksjonen utføres ved aktivering av syren med formel (II) med et koplingsmiddel, for eksempel PyBop (benzotriazol-2-yloksytripyrrolidinofosfoniumheksafluorfosfat) eller HATU (O-(7-azabezotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat) i et organisk løsemiddel, for eksempel N-metylpyrrolidinon, N,N-dimetylformamid, acetonitril eller tetrahydrofuran, vanligvis i nærvær av en egnet base (f. eks. trietylamin, Hunigs base) ved en temperatur som for eksempel er i området fra 0 til 0 C. [0040] Fremgangsmåte (b) kan utføres på tilsvarende måte som fremgangsmåte (a). [0041] Fremgangsmåte (c) kan med fordel utføres i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel (f. eks. natriumtriacetoksyborhydrid) i et organisk løsemiddel, som 1-metyl-2- pyrrolidinon, 1,2-dikloretan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur som for eksempel er i området fra 0 til C. Alternativt kan et imin-intermediat fremstilles på forhånd ved å omrøre forbindelsene med formel (VI) og (VII) i et egnet løsemiddel, for eksempel tetrahydrofuran, om ønskelig i nærvær av en syre, for eksempel eddiksyre, ved en temperatur som for eksempel er i området fra romtemperatur til C. Et reduksjonsmiddel, for eksempel natriumborhydrid, kan så tilsettes for erholdelse av en forbindelse med formel (I) dersom R 2 står for en gruppe med formel (Ib).
21 [0042] En forbindelse med formel (IV) kan fremstilles ved å la en forbindelse med formel (VI) reagere med en forbindelse med formel (VIIa), i hvilken substituentene har den betydning som er definert i formel (VII), ved anvendelse av fremgangsmåte (c) ovenfor [0043] Alternativt kan forbindelser med formel (IV) fremstilles ved dealkylering av en tilsvarende forbindelse med formel (I) ifølge teknikker som er kjente innen faget. [0044] Forbindelser med formel (II) i hvilke X 1 står for CH 2, X 2 står for en binding og R står for et hydrogenatom fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjema 1 nedenfor, i hvilket j, R 1, R 3, R 4 og R 7 er som definert i formel (II), Et står for en etylgruppe, LG står for en forlatende gruppe og R 40 står for en C 1 -C 6 alkylgruppe. 1 [004] Forbindelser med formel kan fremstilles ved å la en forbindelse med formel (B) reagere med en base, for eksempel natriumhydrid, i et egnet løsemiddel, for eksempel tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur som for eksempel er fra 0 C til romtemperatur ( C), fulgt av tilsetning av en forbindelse med formel (A). Reaksjonsblandingen oppvarmes så fortrinnsvis til en temperatur som for eksempel ligger mellom 0 C og 0 C, om ønskelig i nærvær av et tilsetningsstoff, for eksempel kaliumjodid. [0046] Forbindelser med formel (D) kan fremstilles ved å la en forbindelse med formel (C) reagere med guanidin eller guanidinkarbonat i et egnet løsemiddel, for