Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm

IS-1792 Nasjonale faglige retningslinjer TG U Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm T ÅT

Heftets tittel: Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykk tarm og endetarm Utgitt: 04/2010 IS-nummer: Utgitt av: Kontakt: Postadresse: Besøksadresse: IS-1792 Helsedirektoratet Avdeling sykehustjenester Pb. 7000 St Olavs plass, 0130 Oslo Universitetsgata 2, Oslo Tlf.: 810 20 050 Faks: 24 16 30 01 www.helsedirektoratet.no Nettadresse: http://www.helsedirektoratet.no/kreft/publikasjoner/ 2

F o r o r d Mange medisinske faggrupper har i en årrekke lagt ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Faggruppenes anbefalinger har til nå manglet offisiell status, men har likevel dannet grunnstammen for tilbudet ved sykehusene. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet (2006-2009) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og andre relevante myndigheter. På denne måten vil de nye handlingsprogrammene fra Helsedirektoratet representere en videreføring og en formalisering av faggruppenes anbefalinger. Som ledd i videreutviklingen er det også utarbeidet et forslag til organisering av kontinuerlig oppdatering av handlingsprogrammene, herunder tidlig varsling av ny teknologi og metoder. Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Disse Nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm er en del av Nasjonalt handlingsprogram for kreft i tykktarm og endetarm. Målgrupper for retningslinjene er spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi og patologi. De vil også være av interesse for allmennleger, pasienter og pårørende. Handlingsprogrammet vil etter hvert suppleres med veiledere for sykepleiere og evt. andre faggruppers arbeid med kreftpasienter. Målet er å dekke hele pasientforløpet for kreftpasienter. Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale retningslinjene, bør en dokumentere dette og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse bør tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale retningslinjene kan følges. Disse Nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm er utarbeidet på følgende måte: 3

12 faggrupper har skrevet ett eller flere kapitler hver. Oversikt over disse faggruppene finnes i Vedlegg til Forord. Det faglige arbeidet har vært ledet og koordinert av en redaksjonskomite som også har utarbeidet det endelige dokumetet, Rekasjonskomiteen har bestått av følgende personer: Leder av komiteen, overlege, professor Barthold Vonen, Avdeling for Gastroenterologisk kirurgi, UNN/Kirurgisk Klinikk Helse Førde HF Overlege dr. med. Marianne Grønlie Guren, Avdeling for Kreftbehandling, Oslo universitetssykehus, Ullevål Avdelingsleder, førsteamanuensis dr. med. Tom-Harald Edna, Kirurgisk Avdeling, Sykehuset Levanger Sekretariatsleder, siv. ing. Liv Marit Rønning Dørum, NGICG-CR/Kreftregisteret Marianne Klemp, forskningsleder, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, har bistått arbeidsutvalget med kunnskapssøk og gradering av kunnskapsgrunnlaget. Retningslinjene har vært til behandling i tre styringsgrupper innen Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe (NGICG), hhv. NGICG-CR, NIGCG-HPB og NGICG. Brukerorganisasjoner under Kreftforeningen har vært høringsinstanser. Retningslinjene har vært forelagt de regionale helseforetakene. Retningslinjene har vært til uttalelse hos Den norske legeforening. Innholdet i Nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres. Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité som består av representanter fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenester og Helsedirektoratet. Helsedirektoratet takker forfatterne for stor innsats i utarbeidelsen av de nasjonale retningslinjene. Vi håper retningslinjene vil være et nyttig arbeidsredskap for spesialister som behandler pasienter med kreft i tykktarm og endetarm. Disse nasjonale retningslinjene er publisert 20. april 2010. Bjørn Inge Larsen direktør Helsedirektoratet 4

I n n h o l d Forord 3 Sammendrag av anbefalingene 10 1 Innledning 15 1.1 Forholdet mellom volum og kvalitet 15 1.2 Kirurgisk kompetanse 15 1.3 Tverrfaglige team 15 1.4 Ventetider 16 2 Epidemiologi 17 2.1 Forekomst 17 2.2 Overlevelse 17 2.3 Forebygging 17 3 Arvelig tykk- og endetarmskreft 22 3.1 Kliniske syndromer og kontroll 22 3.1.1 Lynchs syndrom (LS) /hereditær non-polyppose tykk- og endetarmskreft (HNPCC) 22 3.1.2 Polypposesyndromer 23 3.1.3 Familiær tykk- og endetarmskreft (FCRC) 24 3.2 Behandling 24 3.2.1 Lynchs syndrom 24 3.2.2 FAP 24 3.2.3 Primær profylakse ved Lynchs syndrom og FAP 25 3.3 Henvisningskriterier til genetisk veiledning og utredning 25 3.4 Genetisk utredning og veiledning 25 3.5 Bioteknologiloven 26 3.6 Identifikasjon av mulig Lynchs syndrom 26 4 Polypper, inklusiv dysplasi ved ulcerøs kolitt 28 4.1 Polypper og kreft 28 4.2 IBD og kreft 29 4.3 Symptomer 29 4.4 Diagnostikk 29 4.4.1 Koloskopi 29 4.4.2 CT-kolografi 29 4.4.3 MR-kolografi 30 4.4.4 Røntgen-colon dobbeltkontrast 30 4.5 Behandling 30 4.5.1 Benigne polypper (kategori A-C i tabell I) 30 5

4.5.2 Maligne polypper (T1-cancer i stilket polypp - kategori D i tabell I) 30 4.5.3 Dysplasi ved IBD 31 4.6 Oppfølging 31 4.6.1 Benigne polypper 31 4.6.2 Maligne polypper 34 4.6.3 IBD 34 5 Diagnostikk og utredning 35 5.1 Generelt 35 5.1.1 Symptomer 35 5.1.2 Klinisk undersøkelse 35 5.1.3 Laboratorieprøver 35 5.1.4 Utredningsforløp 36 5.2 Tykktarmskreft 36 5.2.1 Primærdiagnostikk 36 5.2.2 Preoperativ utredning 37 5.3 Endetarmskreft 38 5.3.1 Primærdiagnostikk 38 5.3.2 Preoperativ utredning 38 6 Perioperativ behandling ved kirurgi for kreft i tykk- og endetarm 41 6.1 Preoperativt 41 6.2 Intraoperativt 42 6.3 Postoperativt 43 7 Tykktarmskreft uten metastaser 45 7.1 Generelt om kirurgi 45 7.1.1 Omfanget av lymfeknutedisseksjon 45 7.1.2 Omfanget av tarmreseksjon 45 7.1.3 No touch -teknikk 46 7.1.4 Laparoskopisk kirurgi 46 7.2 Akutt presentasjon 46 7.2.1 Akutt innleggelse pga perforasjon 46 7.2.2 Akutt innleggelse pga tykktarmsileus 47 7.3 Palliative tiltak hos pasienter som ikke tåler reseksjon 48 7.4 Lokalt residiv 48 7.5 Annen lokalisasjon/histologi 48 7.5.1 Adenokarsinom i appendix vermiformis 48 7.5.2 Pseudomyxoma peritonei 48 7.6 Adjuvant kjemoterapi 50 7.6.1 Bakgrunn 50 7.6.2 Tidspunkt for oppstart 50 7.6.3 Varighet 51 7.6.4 Bivirkninger og komplikasjoner 51 8 Kirurgisk behandling av endetarmskreft uten fjernmetastaser 52 8.1 Kirurgisk teknikk 52 8.1.1 Mesorektal eksisjon 52 8.1.2 Karavsetning 52 8.1.3 Reseksjonsmarginer 53 6

8.2 Operasjonstyper 53 8.2.1 Lav fremre reseksjon 53 8.2.2 Anastomoseteknikk 53 8.2.3 Avlastende bøyleileostomi 53 8.2.4 Hartmanns operasjon 54 8.2.5 Rectumamputasjon 54 8.2.6 Laparoskopisk endetarmskirurgi 54 8.2.7 Lokal tumorreseksjon 54 9 Onkologisk behandling av endetarmskreft 56 9.1 Preoperativ (neoadjuvant) strålebehandling 56 9.1.1 Primært ikke-resektabel endetarmskreft 56 9.1.2 Primært resektabel endetarmskreft T2-3N0-2 56 9.2 Postoperativ (adjuvant) stålebehandling 57 9.3 Postoperativ (adjuvant) kjemoterapi 58 9.4 Palliativ strålebehandling 58 10 Behandling av lokalt residiv av endetarmskreft 59 10.1 Preoperativ (neoadjuvant) strålebehandling evt. re-bestråling 59 10.2 Kontraindikasjon for kirurgi 59 10.3 Kirurgisk behandling 59 11 Behandling av resektable og potensielt resektable levermetastaser 61 11.1 Forekomst 61 11.2 Diagnostikk 61 11.2.1 Biopsi 61 11.2.2 Operabilitetsvurdering 61 11.3 Kirurgisk behandling av levermetastaser 62 11.3.1 Leverreseksjon 62 11.3.2 Portveneembolisering 62 11.3.3 Radiofrekvensablasjon 62 11.3.4 Re-reseksjon 62 11.4 Kjemoterapi ved primært resektable levermetastaser 63 11.4.1 Adjuvant kjemoterapi 63 11.4.2 Perioperativ (neoadjuvant/adjuvant) kjemoterapi 63 11.5 Kjemoterapi ved potensielt resektable metastaser 64 11.6 Behandlingsrekkefølge ved levermetastaser på diagnosetidspunktet for tykk- eller endetarmskreft 64 11.6.1 Synkrone operasjoner 65 11.6.2 Leveroperasjon først 65 12 Behandling av ikke-kurable levermetastaser 66 12.1 Kirurgisk strategi for behandling av primærtumor ved definitivt inoperable metastaser på diagnosetidspunktet 66 12.2 Palliativ kjemoterapi 66 12.2.1 Start av palliativ behandling 66 12.2.2 Behandlingsplan og evaluering 66 12.2.3 Behandlingspauser 67 12.2.4 Sekvensiell behandling 67 12.3 Førstelinjes behandling 67 7

12.4 Andrelinjes behandling 69 12.5 Tredjelinjes behandling 69 13 Lungemetastaser fra kolorektalkreft 71 13.1 Dokumentasjon for behandling av lungemetastaser fra tykkog endetarmskreft 71 13.1.1 Kombinerte lever- og lungemetastaser fra tykk- og endetarmskreft 71 13.1.2 Lymfeknutemetastaser/metastaser utenom lever og lunge 72 13.1.3 Tidspunkt for lungereseksjon 72 13.1.4 Lungereseksjoner, operativ morbiditet og mortalitet 72 13.1.5 Prognostiske faktorer 72 14 Palliativ behandling 74 14.1 Innledning 74 14.2 Palliativ behandling definisjon 74 14.2.1 ECOG status 75 14.3 Palliative intervensjoner 75 14.4 Minimalt invasive prosedyrer for palliativ behandling 76 14.4.1 Endoskopi: 76 14.4.2 Intervensjonsradiologi 76 14.5 Palliative kirurgiske inngrep 77 14.6 Palliativ strålebehandling 77 14.7 Lokalavanserte svulster 77 14.8 Ekstraabdominelle metastaser 77 14.8.1 Hjernemetastaser 78 14.8.2 Medullakompresjon 78 14.8.3 Skjelettmetastaser 78 14.8.4 Levermetastaser 78 15 Systematisk oppfølging etter kurativ behandling for kreft i tykk- og endetarm 79 15.1 Hvilke pasienter skal inngå i et systematisk kontrollopplegg 79 15.2 Bildediagnostikk 80 15.3 Kontrollopplegg 80 16 Patologi 84 16.1 Makrohåndtering 84 16.2 Mikrohåndtering 84 16.3 UICC: TNM-klassifisering 84 16.4 UICC: Stadieinndeling 85 16.5 Histologisk gradering 85 16.6 Mal for tykktarmskreft 85 16.7 Mal for endetarmskreft 86 16.8 Histopatologisk evaluering av tumorrespons 86 16.9 Polypper med adenocarcinom i tykk og endetarm 86 17 Utprøvende behandling 88 17.1 Behandling av peritoneal carcinomatose med maksimal cytoreduktiv kirurgi og hyperterm intraperitoneal kjemoterapi 88 8

17.1.1 Metode 88 17.1.2 Inklusjon 88 17.2 Stereotaktisk strålebehandling av lunge- og levermetastaser 89 17.3 Radiofrekvensablasjon av lungemetastaser 89 17.4 Levertransplantasjon 89 17.5 Kjemoterapi 90 18 Metode og prosess bak utarbeidelsen av retningslinjene 91 18.1 Hva er nasjonale retningslinjer? 91 18.2 Kunnskapsbasert prosess 91 18.3 Gradering av kunnskapsgrunnlaget 92 18.4 Bakgrunn og arbeidsprosess 93 18.5 Faggrupper og medlemmer 94 18.6 Oppdatering av retningslinjene 96 19 Vedlegg 98 19.1 Vedlegg til kapittel 7 - Tykktarmskreft uten metastaser 98 19.2 Vedlegg til kapittel 11- Behandling av resektable og potensielt resektable levermetastaser 106 19.3 Vedlegg til kapittel 12 - Behandling av ikke-kurable levermetastaser 107 19.3.1 Kjemoterapiregimer 107 19.3.2 Kommentarer til 12.2 Palliativ kjemoterapi 108 19.4 Vedlegg til kapittel 15 Systematisk oppfølging etter kurativ behandling for kreft i tykk- og endetarm. 111 19.4.1 Det vitenskapelige grunnlaget for systematisk oppfølging av kurativt behandlede pasienter 111 19.4.2 Skjema for pasientoppfølging 114 19.5 Vedlegg til kapittel 16 - Patologi 115 19.5.1 ptnm-klassifikasjon 115 19.5.2 Stadieinndeling 116 19.5.3 Dukes klassifisering 116 19.5.4 Histologisk gradering og typing 116 19.5.5 Mal coloncancer 116 19.5.6 Mal rectumcancer 117 19.5.7 Haggitt- og Sm-klassifikasjon 119 19.5.8 Mal for polypper med infiltrerende karsinom 119 9

Sammendrag av anbefalingene Anbefalinger Evidensgrad Infrastruktur Sykehus hvor det kun opereres 5 eller færre tilfeller av endetarmskreft per år må avstå fra slik behandling. Kirurgisk behandling av kreft i tykk- og endetarm bør utføres av spesialister i gastroenterologisk kirurgi. Institusjoner med alenespesialister eller vikarbasert faglighet bør som hovedregel avstå fra elektiv behandling av tykk- og endetarmskreft. C D Sykehus som behandler pasienter med tykk- og endetarmskreft, bør etablere formelle tverrfaglige team hvor utredning og behandling diskuteres. Genetisk veiledning Pasienter med holdepunkt for Lynchs syndrom bør få tilbud om genetisk veiledning. Pasienter med Lynchs syndrom og påvist genfeil bør koloskoperes hvert annet år fra 25 års alder. Hvis tubulære adenomer påvises, bør det gjøres årlige koloskopier. Pasienter med familiær tykk- og endetarmskreft og deres førstegradsslektninger bør følges opp med koloskopi hvert 5. år fra fylte 40 år. D D D C Maligne polypper Ved radikal fjerning (polyppektomi) med vurderbare render bør tomten kontrolleres ved koloskopi innen 3 måneder og igjen innen ett år. Ved stykkevis fjerning av store adenomer anbefales kontroll hver 2.-3. mnd til full tilheling, deretter etter ett år. Diagnostikk og utredning Tykktarmskreft Koloskopi anbefales som førstevalg for påvisning av tumor CT-thorax, abdomen og bekken anbefales ved utredning av tykktarmskreft for vurdering av stadium. Endetarmskreft Anorektoskopi med biopsi og måling av avstand fra analinngang til nedre kant av tumor. D D D D 10

Dedikert høyoppløselig MR-undersøkelse med overflatespole skal brukes i preoperativ utredning av endetarmskreft Radiolog bør tilstrebe karakterisering av lymfeknutene i mesorectum etter nye malignitetskriterier. Rektal ultralyd er den foretrukne bildediagnostiske undersøkelsesmetode for å skille mellom premaligne og maligne svulster og for stadieinndeling av T1- og T2-svulster. CT-thorax, -abdomen og -bekken anbefales ved utredning av endetarmskreft med henblikk på stadieinndeling. B D B D Perioperativt behandling ved kirurgi for kreft i tykk- og endetarm Perioperativ behandling bør følge retningslinjer foreslått av ERASgruppen. A Tykktarmskreft uten metastaser, kirurgisk behandling Ved tykktarmskreft anbefales reseksjon av tumorbærende tarmsegment med 10 cm fri margin, men 5 cm margin kan være tilstrekkelig. Alle inngrep med kurativt siktemål for tykktarmskreft skal gjøres med en komplett D2-reseksjon. Stenting av colon-ileus er vellykket hos minst 2/3 av pasientene, har lav mortalitet og få komplikasjoner. D D C Adjuvant kjemoterapi Anbefalinger for adjuvant behandling ved tykktarmskreft Stadium III (Dukes C) Hos pasienter < 75 år med påviste lymfeknutemetastaser (Stadium III) anbefales adjuvant kjemoterapi. Adjuvant kjemoterapi bør starte 4-6 uker postoperativt. Adjuvant behandling bør gis i 6 måneder. For pasienter < 70 år vurderes kombinasjonsbehandling med 5- FU/folinat enten som FLOX (lenke) eller FOLFOX4 (lenke) (lite brukt) hver 14. dag i 6 måneder. For pasienter 70-75 år vurderes monoterapi med 5-FU, enten som kapecitabin-tabletter (lenke) 8 kurer, eller FLv iv (lenke) 12 kurer. For pasienter 75-80 år gjøres individuell vurdering basert på allmenntilstand og komorbiditet. Høyrisiko stadium II (Dukes B) Pasienter <75 år med ett av følgende karakteristika skal vurderes for adjuvant behandling: o Påvist perforasjon nær tumor (før/under operasjonen) o Hvis endelig antall undersøkte negative lymfeknuter er 8 Oppstart, varighet og valg av kur som ved stadium III. A D D A B D C 11

Endetarmskreft uten metastaser, kirurgi Total mesorektal eksisjon (TME) er den anbefalte kirurgiske teknikk ved operativ behandling av endetarmskreft. Det anbefales minst 2 cm distal og 5 cm proksimal margin, men helt distalt i rectum kan en margin ned mot 1 cm være adekvat når dette er nødvendig for anastomosering. Skylling av rectumstumpen før anastomose anbefales for å unngå anastomoseresidiv. Bruk av avlastende stomi ved lave anastomoser reduserer forekomsten av klinisk anastomoselekkasje. T1, sm 1 eller sm 2 cancere under 3 cm i diameter, som ikke har høyrisiko patologiske egenskaper, kan reseceres med TEM. C B C A B Strålebehandling ved endetarmskreft Preoperativ strålebehandling, 2 Gy x 25, med kjemoterapi, anbefales ved T4-svulst og for svulster uavhengig av T-stadium der avstanden fra mesorektal fascie til tumor eller patologisk lymfeknute (radiologisk vurdert som sikkert malign) er 3 mm på MR. Strålebehandling bør tilbys ved sikkert patologiske lymfeknuter utenfor den mesorektale fascie (laterale lymfeknuter, lymfeknuter i lysken). Til gamle og til pasienter i redusert allmenntilstand kan preoperativ strålebehandling med 5 Gy x 5 være et alternativ. Postoperativ strålebehandling, 2Gy x 25 med kjemoterapi anbefales ved: o Mikroskopisk (CRM 1mm) eller makroskopisk ikke-radikal reseksjon (R1 eller R2). A D C A o Per- eller preoperativ tumorperforasjon eller tumor-nær perforasjon. o T4-tumor som ikke er strålebehandlet preoperativt. Behandling av lokoregionalt residiv av endetarmskreft Kirurgi er eneste kurative behandlingsalternativ for lokalt residiv ved endetarmskreft. Lokalt residiv bør behandles med preoperativ strålebehandling hvis mulig. Re-bestråling kan vurderes hos enkelte pasienter. C C Behandling av resektable og potensielt resektable levermetastaser Biopsi er kun indisert hvis pasienten ikke skal /kan opereres for levermetastaser. Operasjonsindikasjon kan foreligge dersom det er mulig å fjerne alt tumorvev i lever samt ekstrahepatiske manifestasjoner. C D 12

Re-reseksjon av tilkomne levermetastaser øker pasientens leveutsikter. Pasienter < 75 år, tidligere ikke behandlet med oksaliplatin, ECOG 0-1, med resektable levermetastaser, kan etter vurdering i multidisiplinært team tilbys perioperativ eller adjuvant kjemoterapi (FLOX) på individuelt grunnlag. Ved potensielt resektable levermetastaser anbefales behandling med et kjemoterapiregime med høyest mulig responsrate frem til eventuell reseksjon. Behandling ved ikke-kurable levermetastaser Hvis primærtumor verken forårsaker anemi eller stenose, bør man vurdere først å gi palliativ kjemoterapi fremfor palliativ reseksjon av primærtumor. Førstelinjes kjemoterapi o Pasienter i svært god allmenntilstand (ECOG 0-1) uten alvorlig komorbiditet bør tilbys bevacizumab sammen med et irinotecanholdig regime. Pasientene må være innforstått med risiko for alvorlige bivirkninger. Nytteverdien av slik behandling hos eldre (> 75) er lite dokumentert. o FLOX/XELOX eller FLIRI (ECOG 0-2). Disse regimene anses som likeverdige, og bivirkningsprofilen bør avgjøre hvilket regime som skal velges. o Eldre pasienter (>75 år) kan etter grundig vurdering tilbys nordisk FLv eller kapecitabin. Enkelte spreke pasienter >75 år kan vurderes for kombinasjonbehandling. C C C A o Andrelinjes kjemoterapi o Ved svikt på FLIRI i 1. linje bør FLOX/XELOX vurderes i 2. linje. Ved svikt på 1. linjes FLOX/XELOX bør FLIRI vurderes. Et alternativ kan være irinotecan alene. o Har man valgt å gi 1. linjes behandling med 5-FU/folinat alene, kan kombinasjonen av 5-FU/folinat og oksaliplatin eller irinotecan være aktuelt som 2. linjes behandling hvis pasienten er i god allmenntilstand (ECOG 0-2). Tredjelinjes kjemoterapi o Cetuximab i kombinasjon med irinotecan kan tilbys pasienter som har progrediert på irinotecanbehandling og som har prøvd et oksaliplatinholdig (og 5-FU) kjemoterapiregime dersom de ikke tidligere har progrediert på cetuximab. Pasientene må ha KRAS villtype og være i svært god allmenntilstand (ECOG 0-1). o For pasienter som ikke tåler kjemoterapi, kan monoterapi med cetuximab/panitumumab vurderes. A A Behandling av lungemetastaser fra kolorektalkreft Inntil resultater av kontrollerte undersøkelser foreligger, anbefales det at lungemetastaser fra kolorektalkreft opereres. C 13

o Som hovedregel bør rekkefølgen være at lungemetastaser opereres sist. o Forutsetninger for operativ behandling er at: Det ikke foreligger kreftsykdom utenfor lungene. Alle metastaser kan fjernes radikalt. Forhold som svekker indikasjon for operasjon for lungemetastase: Kort tid fra behandling av primærtumor til funn av lungemetastase. Flere lungemetastaser. Engasjement av flere lungelapper. Forhøyet CEA. Levermetastaser. Påviste lymfeknutemetastaser i lungehilus. Oppfølging etter behandling Kontrollene gjennomføres hos pasientens fastlege, men den første kontrollen etter operasjon skal foretas av kirurg. Pasienter med endetarmskreft som er operert med lav fremre reseksjon, kontrolleres hos kirurg. Etter leverreseksjon anbefales oppfølging med kontroll hver 3. måned første året, deretter hver 6. måned de neste fire årene. CT av thorax og lever anbefales ved hver kontroll. D D 14

1 Innledning Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe (NGICG) har fra tidlig 1990-tallet publisert og oppdatert nasjonale anbefalinger for utredning, behandling og oppfølging av tykk- og endetarmskreft gjennom den såkalte Grønnboka og senere gjennom NGICGs hjemmesider (www.ngicg.no). NGICG stod bak opprettelsen av Rectumcancerregisteret sammen med Kreftregisteret og Kreftforeningen i 1993. Resultatene fra Rectumcancerregisteret har siden år 2000 vært benyttet som basis for faglige anbefalinger både om behandlingsrutiner og faglige standarder. Disse råd synes å være akseptert og langt på veg fulgt i fagmiljøene. Gjennom rapportene fra Rectumcancerregisteret er det dokumentert en viktig bedring i 5-års overlevelse og reduksjon i forekomst av lokale residiv etter behandling for endetarmskreft. Fra 2007 er Rectumcancerregisteret utvidet til også å omfatte tykktarmskreft (Colorectalcancerregisteret). Colorektalgruppen i NGICG (NGICG-CR) har det faglige ansvar for utvikling og ledelse av dette registeret. Handlingsplanen for tykk- og endetarmskreft erstatter Grønnboka og vil fokusere på faglige anbefalinger og minimumskrav til kompetanse og struktur rundt pasientbehandlingen. 1.1 Forholdet mellom volum og kvalitet Forholdet mellom volum og kvalitet i behandling av kreft har vært fokus for en rekke publikasjoner og offentlige utredninger. For visse diagnoser eller prosedyrer har enkelte publikasjoner vist at høyt volum fører til bedre behandlingsresultat. For andre diagnoser eller prosedyrer er slik sammenheng ikke påvist. Enkeltrapporter viser også at god kvalitet kan oppnås i institusjoner med lavt volum. I et internasjonalt perspektiv vil flertallet av norske sykehus som behandler tykk- og/eller endetarmskreft, fremstå som sentre med lavt volum. Imidlertid viser data fra Colorectalcancerregisteret at sykehus hvor det kun sporadisk opereres endetarmskreft (5 eller færre inngrep per år) har utilfredsstillende resultater. Disse sykehusene må avstå fra kirurgisk behandling av endetarmskreft. 1.2 Kirurgisk kompetanse Kirurgisk behandling av tykk- og endetarmskreft bør utføres av spesialister i gastroenterologisk kirurgi. Institusjoner med alenespesialister eller med vikarbasert faglighet innen kirurgi bør som hovedregel avstå fra elektiv operativ behandling av tykk- og endetarmskreft. Ved kurative operasjoner for endetarmskreft bør, med få unntak, to subspesialister være tilgjengelige under inngrepet. 1.3 Tverrfaglige team Nytten av tverrfaglige møter/team er dokumentert i litteraturen (1). Det bør derfor etableres formelle tverrfaglige møter på alle sykehus som behandler tykk- og endetarmskreft. De fleste pasienter med endetarmskreft som skal behandles med kurativ intensjon og pasienter med metastasert eller lokalavansert tykktarmskreft, bør 15

diskuteres i slike møter. Tverrfaglige møter for vurdering av tykk- og endetarmskreft må ha deltakelse av gastrokirurg, MR-radiolog med kompetanse innen bekken/tumordiagnostikk og onkolog. Der onkolog ikke er fysisk tilgjengelig på institusjonen må det etableres kvalitativt tilfredsstillende videokonferanseordninger med et kompetent onkologisk miljø. Et alternativ kan være at pasienten henvises til annet sykehus for slik tverrfaglig vurdering. Tverrfaglige møter må også ha mulighet for tilknytning av patolog. Ved mistanke om lungemetastaser bør thoraxkirurg delta. 1.4 Ventetider Pasientens ventetid mellom diagnose og start helsehjelp skal ikke overstige tre uker, jf. Prioriteringsveileder for gastroenterologisk kirurgi (2). Anbefaling Sykehus hvor det kun opereres 5 eller færre tilfeller av endetarmskreft per år bør avstå fra slik behandling (evidensgrad C) Kirurgisk behandling av kreft I tykk- og endetarm bør utføres av spesialister I gastroenterologsk kirurgi. Institusjoner med alenespesialister eller vikarbasert faglighet bør som hovedregel avstå fra elektiv behandling av tykk- og endetarmskreft (evidensgrad D) Sykehus som behandler pasienter med tykk- og endetarmskreft bør etablere formelle tverrfaglige team hvor utredning og behandling diskuteres (evidensgrad D) Ventetid mellom diagnose og start helsehjelp skal følge retningslinjene i Prioriteringsveielder for Gastroenterologisk kirurgi (evidensgrad D) 16

2 Epidemiologi 2.1 Forekomst Tykk- og endetarmskreft er en av de vanligste kreftformer på verdensbasis. Anslagsvis 650 000 nye tilfeller forekommer hvert år i de industrialiserte land, hvilket rangerer tykk- og endetarmskreft på linje med kreft i lunge og bryst (3). I Norge ble det registrert nesten 3 500 nye tilfeller av kreft i tykk- og endetarm i 2007, som nest hyppigste kreftdiagnose blant menn (etter prostatakreft) og kvinner (etter brystkreft) (4). Antall tilfeller av tykktarmskreft er tilnærmet likt fordelt mellom kvinner og menn, mens endetarmskreft er omtrent 50% hyppigere blant menn. Omtrent 5% av alle menn vil rammes av tykk- og endetarmskreft innen fylte 75 år, tilsvarende tall for kvinner er 4%. Et markant trekk ved epidemiologien av denne kreftformen i Norge er den raske økningen i insidensrate for begge kjønn de siste 50 år, en økning som er større enn i de andre nordiske landene (se Figur 1). I dag er ratene for tykk- og endetarmskreft i Norge høye også i europeisk sammenheng, inkludert flere østeuropeiske land, som lenge har ligget på et høyt nivå. Ratene for norske kvinner ligger høyest i Europa, men også blant menn ligger ratene høyt i europeisk sammenheng (5). Antall krefttilfeller antas å øke også i tiden fremover, og 4 500 nye tilfeller av tykk- og endetarmskreft er anslått Norge i 2020, en økning på 34% fra det observerte nivået i perioden 2000-2004 (6). Hoveddelen av denne økningen skyldes aldringen i befolkningen. 2.2 Overlevelse Fem års relativ overlevelse (andelen som overlever minst 5 år, justert for overlevelsen i normalbefolkningen) har økt jevnt de siste 40 årene (se Figur 2 a) og b)). Overlevelsen for både tykk- og endetarmskreft har økt fra under 30% på 1960-tallet, til rundt 60% for menn og 65% for kvinner. Den relative overlevelsen faller raskt de første årene og flater ut etter omkring 5 år (Figur 2 c) og d)). Overlevelsen er sterkt avhengig av utbredelse på diagnosetidspunkt. Ved lokalisert tumor er 5 års relativ overlevelse rundt 90%, 70% ved lokalavansert sykdom og 10% ved fjernspredning (se Figur 3). 2.3 Forebygging Som forebygging står tiltak rettet mot livsstil sentralt. En nylig gjennomgang av World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research anslår at 45% av 17

tilfellene av tarmkreft kan forebygges ved hjelp av endringer i livsstilsfaktorer (7). Målsetninger for forebyggende tiltak må være realistiske. Britiske forskere har anslått at 32% av tarmkrefttilfellene for menn og 18% for kvinner kan forebygges innen 2024, basert på bestemte endringer i kosthold, fysisk aktivitet, alkoholforbruk og kroppsvekt (8). Insidensratene blant yngre kvinner og menn i Norge er svakt avtagende, i motsetning til de økende ratene for de eldre aldersgruppene. Dette kan indikere at forbedringer i kostholdet blant etterkrigskullene vil medvirke til å redusere kreftbyrden av tarmkreft i årene som kommer. Bortsett fra de randomiserte studiene av blod i avføringen er støtte til tidlig diagnostikk for tarmkreft kommet fra observasjonsstudier. De første resultatene fra den pågående norske randomiserte sigmoidoskopi-studien (NORCCAP) tyder på at intervensjonen kan være effektiv med tanke på å redusere tarmkreftmortaliteten (9). Systematisk screening for tykk- og endetarmskreft er ikke omtalt i dette handlingsprogrammet fordi det pågår et separat arbeid om screening i regi av Helsedirektoratet og HOD. 18

Figurer Figur 1: Alderstandardiserte insidensrater for tykk- og endetarmskreft over tid i 4 nordiske land, etter kjønn. Ratene er 5-års glidende gjennomsnitt. Kilde: NORDCAN. 19

Figur 2: Trender i aldersstandardiserte 5-års relativ overlevelse, insidensrater og mortalitetsrater for a) tykktarmskreft og b) endetarmskreft, for kvinner og menn. Relativ overlevelse opp til 15 år etter diagnose for c) tykktarmskreft og d) endetarmskreft, for kvinner og menn. Kilde: Cancer in Norway 2007. a) Tykktarmskreft b) Endetarmskreft c) Tykktarmskreft d) Endetarmskreft 20

Figur 3: Relativ overlevelse opp til 15 år etter diagnose for a) tykktarmskreft og b) endetarmskreft, etter utbredelse ved diagnosetidspunkt. Kilde: Cancer in Norway 2007. a) Tykktarmskreft b) Endetarmskreft 21

3 Arvelig tykk - og endetarmskreft Retningslinjene vedrørende arvelig tykk- og endetarmskreft (CRC) i dette kapitlet skal gi en oversikt for leger som behandler pasienter med CRC. Kunnskap om arvelig økt risiko for CRC-pasienter er mangelfull (10). Ved mistanke om arvelig disposisjon for tarmkreft bør pasienten få nødvendig informasjon av behandlingsansvarlig lege og tilbys henvisning til genetisk veiledning. Avdelinger for medisinsk genetikk finnes ved universitetssykehusene i Tromsø, Trondheim, Bergen og Oslo. 3.1 Kliniske syndromer og kontroll Internasjonale retningslinjer for identifikasjon og oppfølging av Lynchs syndrom (11) og familiær adenomatøs polyppose (FAP) (12) er utarbeidet. En norsk konsensus rapport foreligger (13;14). 3.1.1 Lynchs syndrom (LS) /hereditær non-polyppose tykk- og endetarmskreft (HNPCC) 2-5% av alle pasienter med CRC kan ha Lynchs syndrom (15). Pasienter/familier med LS har en økt livstidsrisiko for CRC (15) og andre typer svulster (Tabell 1). Tarmkreft oppstår i yngre alder, og en pasient kan ha flere samtidige (synkrone) svulster eller ha LS-assosierte kreftsvulster i egen sykehistorie og økt risiko for senere kreftsvulster (metakrone svulster). Lynchs syndrom skyldes mutasjoner i mismatch reparasjonsgener (MMR-gener: MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2), og arvegangen er autosomal dominant. Mikrosatelittinstabilitet (MSI) finnes i ca 95% av LS svulster, og MSI-analyser er tilgjengelig. Immunhistokjemiske (IHC) analyser kan også indikere MMR-mutasjoner. MSI/IHC i svulstvev fra alle CRC-pasienter < 60 år bør utføres (Tabell 2). Behandlende lege bør etterspørre dette. Dersom MSI eller IHC indikerer LS, bør pasienten få tilbud om genetisk veiledning og testing (11) (evidensgrad D), og behandlende lege er ansvarlig for henvisning til genetiker. Livstidsrisiko for CRC hos individer med LS er 60-80% (16;17). Karsinogenesen er aksellerert (18), intervallene mellom overvåkning må derfor være korte (15) (evidensgrad C). Anbefalt overvåkning er koloskopi hvert annet år fra 25 års alder, og ved forekomst av tubulære adenomer anbefales ny koloskopi etter 1 år (11) (evidensgrad D). Regelmessig koloskopi av Lynchs syndrom-familier har vist å redusere insidens av CRC (19). 22

For kvinner i familier med Lynchs syndrom er livstidsrisiko for endometriecancer ca 50-70% (16;17). Overvåkning hos gynekolog inkluderer vaginal ultralyd og eventuelt pipelleundersøkelser av endometrieslimhinnen med 1-2 års intervaller. Start anbefales fra ca 30 års alder (11;15;20) (evidensgrad C). Risiko for andre LS-assosierte svulster (Tabell 1) vurderes individuelt i affiserte familier (11;13;21). Genetiker koordinerer de ulike helsetiltak i familier med påvist eller sannsynlig mutasjon. 3.1.2 Polypposesyndromer Familiær adenomatøs polyppose (FAP) Under 1% av alle som diagnostiseres med CRC kan ha FAP (22). Hundrevis av polypper i rectum og colon er karakteristisk. Debut av polypper er i barndom/ungdomsalder (12). Det er tilnærmet 100% risiko for utvikling av CRC innen 30 års alder, sjeldnere polypper og kreftutvikling i duodenum. Benign, ekstraintestinal manifestasjon og annen kreftsykdom kan forekomme (12, 22). FAP skyldes autosomal dominant nedarvede mutasjoner i APC-genet, og gentester er tilgjengelig. Individer som diagnostiseres med FAP, forespørres om å inngå i Polypposeregisteret (23). Ca 15-20% av FAP skyldes nye mutasjoner (24). Disse pasientene har følgelig ingen FAP-relatert opphopning av CRC i familien. Der FAP er påvist, må pasienten følge kontrollopplegg. Anbefalt overvåkning er rektoskopi av risikopersoner, og det skal startes ved 8-10 års alder. Dersom man finner polypper i rectum, skal pasienten koloskoperes og deretter overvåkes årlig med koloskopi og eventuelt biopsier. De fleste FAP-pasienter opereres med profylaktisk kolektomi eller proktokolektomi mellom 15 og 25 års alder. Overvåkning er vist å gi reduksjon av CRC og CRC assosiert sykdom og død. Øvre endoskopi bør starte ved 25-30 års alder(12) (evidensgrad D). Attenuert familiær adenomatøs polyppose (AFAP) AFAP skyldes dominant nedarvede mutasjoner i APC-genet, med polypper (10-99 adenomer, debut >30 år) og senere debut av CRC enn ved FAP (25). Oppfølgingen er omtrent som ved FAP, med start ved 18-20 års alder. Koloskopi anbefales pga tendens til adenomer i proksimale colon. Øvre endoskopi anbefales som ved FAP(25) (evidensgrad D). MutYH-assosiert polyppose (MAP). MAP utgjør < 1% av alle tarmkreftpasienter og er karakterisert ved færre polypper (>10 <100) enn ved FAP og høyere debutalder (26). Årsaken er mutasjoner i MYHgenet (26), og arvegangen er autosomal resessiv. Gentester er tilgjenglig. Oppfølgingen er som ved AFAP (evidensgrad B). Mutasjonsbærere har ikke påvist økt risiko for tarmkreft, og overvåkning er ikke nødvendig (27). Øvrige polypposesyndromer utgjør til sammen << 1% av alle med diagnosen CRC (13, 28). 23

3.1.3 Familiær tykk- og endetarmskreft (FCRC) Begrepet brukes om opphopning av CRC i familier, men hvor kliniske kriterier (15;22;25;26;28-30) for kjente arvelige syndromer ikke er oppfylt. Genfeil er i stor grad ukjent. 15-30% av alle med CRC kan ha familiær CRC, men kunnskapen om denne gruppen er begrenset (31). Anbefalt overvåkning av pasienter og førstegradsslektninger er koloskopi hvert 5. år fra 40 år (13;15;15) (evidensgrad C). Ansvaret for oppfølging (overvåkning) bør tilligge sykehusspesialist eller fastlege. Anbefaling Pasienter med holdepunkt for Lynchs syndrom bør få tilbud om genetisk veiledning (evidensgrad D). Pasienter med Lynchs syndrom og påvist genfeil bør koloskoperes hvert annet år fra 25 års alder. Hvis tubulære adenomer påvises, bør det gjøres årlige koloskopier (evidensgrad D). Kvinner i familier med Lynchs syndrom og påvist genfeil bør undersøkes med vaginal ultralyd og prøver av endometrieslimhinne med 1 2 års intervall fra 30 års alder (evidensgrad C). Pasienter med risiko for FAP må rektoskoperes fra 8-10 års alder. Dersom man finner polypper i rectum, skal pasienten koloskoperes. Øvre endoskopi bør starte ved 25-30 års alder (evidensgrad D). Pasienter med attenuert familiær adenomatøs polyppose følges opp på sammen måte som polypposepasienter (FAP)(evidensgrad C). Pasienter med familiær tykk- og endetarmskref og deres førstegradsslektninger bør følges opp med koloskopi hvert 5. år fra fylte 40 år (evidensgrad C). 3.2 Behandling 3.2.1 Lynchs syndrom CRC hos Lynchs syndrom-pasienter behandles vanligvis som sporadisk kreft. Total eller subtotal kolektomi bør vurderes ved synkron CRC og/eller multiple polypper (12) (evidensgrad D). Dersom man velger segmental tarmreseksjon ved etablert tarmkreft, må man være oppmerksom på risiko for metakron CRC. Lynchs syndrom-pasienter som ikke er proktokolektomert, bør overvåkes med koloskopi etter avsluttet kontroll for CRC, med intervaller på 1-2 år til 70-75 år (11) (evidensgrad D). LS-assosierte svulster er rapportert å ha annen effekt av ulike cytostatika enn sporadisk CRC (32;33), men retningslinjer for (neo-)adjuvant cytostatikabehandling er foreløpig lik sporadisk CRC. 3.2.2 FAP Dersom grov atypi påvises i polypper, bør kolektomi (10;34) (evidensgrad D) med ileorektal anastomose eller proktokolektomi vurderes (10,;34) (evidensgrad A). 24

Behandlende lege må kjenne til og informere aktuelle pasienter om tilbud om reservoirkirurgi (34). 3.2.3 Primær profylakse ved Lynchs syndrom og FAP Kjemoprevensjon med bruk av COX-hemmere ved FAP og Lynchs syndrom er under vurdering (35). Anbefaling Tykk- og endetarmskreft hos pasienter med Lynchs syndrom behandles som sporadisk kreft, men subtotal eller total kolektomi bør vurderes ved synkron kreft eller ved multiple polypper (evidensgrad D). Pasienter med Lynchs syndrom som ikke er totalt proktokolektomert, bør overvåkes med koloskopi etter avsluttet 5 års kontroll med intervaller på 1-2 år til 70-75 år (evidensgrad D). Dersom det påvises grov atypi i polypper hos pasienter med FAP, bør det gjøres proktokolektomi, (evidensgrad D) eventuelt med ileoanalt reservoir. 3.3 Henvisningskriterier til genetisk veiledning og utredning Mistanke om polyppose: Alle med 20 adenomatøse polypper (evidensgrad D). Alle med hamartøse polypper (14) (evidensgrad D). Familier som oppfyller Amsterdam II-kriteriene (Tabell 1) (29) (evidensgrad D). Opphopning av tykk- og endetarmskreft: To nære slektninger* <50 år (36) (evidensgrad D) Tre nære slektninger* med gjennomsnittsalder <70 år (36) (evidensgrad D). *Både første- og andregradsslektninger Påvist unormal MSI/IHC hos pasient <60 år (Tabell 2) (30) (evidensgrad B). 3.4 Genetisk utredning og veiledning Utredning forutsetter skriftlig samtykke fra levende i aktuelle familie (evt. etterlatte). Slektshistorie opptas og diagnoser verifiseres (histologi/journalopplysninger fra familiemedlemmer) (13;37). Veiledningssamtalen inkluderer vurdering av tarmkreftrisiko, aktuelle tester og anbefalt kontrollopplegg. Informasjon til slektninger må formidles av de(n) som er i kontakt med genetisk avdeling. Slektninger som ønsker genetisk utredning, må henvises til genetisk veiledning fra lege (primærlege eller sykehusspesialist). Genetiker henviser risikopersoner til nødvendige undersøkelser første gang og utarbeider anbefalinger for de nødvendigste helsetiltak, kfr.pkt 2.1.1. Deretter må spesialist i sykehus (gastroenterolog/kirurg mv) sørge for innkalling i henhold til anbefalt kontrollopplegg. Alternativt må fastlege/primærlege administrere dette, kfr.pkt 2.1.3. Sykehusspesialist (for pasienter) eller primærlege (for friske slektninger) må avtale hvem som har ansvaret for nødvendige innkallinger. 25

Epikrise fra behandlende gastroenterolog/gastrokirurg sendes til den genetiker som har utarbeidet anbefalingene for den aktuelle pasient. Ved påvist kreft har behandlende lege behandlingsansvar for pasienten og bør avtale hvem som har ansvaret for overvåkningsprogram for diagnostikk av evt. ny kreftsykdom (metakron). Familiehistorie er dynamisk, og personer med risiko (pasienter eller friske slektninger) må informeres om anledning til å opplyse om nye tilfeller av CRC eller annen kreftsykdom i nær familie. Dette kan være viktig for å klassifisere familien på nytt. Genetisk testing kan da være aktuelt. 3.5 Bioteknologiloven All genetisk utredning og gentesting er underlagt lovverk (37) og krever informert samtykke. Diagnostiske tester er testing av affisert individ, og prediktive tester er testing av frisk person. Prediktiv test forutsetter genetisk veiledning. Gentester ved mistanke om arvelig sykdom må rekvireres av genetiker. Gentesting ved mistanke om arvelig sykdom er konfidensielt, og resultat av gentest kan gis skriftlig til pasienten. Man kan anmode pasienten om å informere undersøkende lege, alternativt innhente samtykke til å informere behandlende lege. Informasjon om påvist genetisk risiko i en familie må videreformidles til andre familiemedlemmer av den personen som allerede er i kontakt med genetisk avdeling. Oppsøkende genetisk virksomhet er ikke tillatt. Prediktiv testing av barn (<16 år) gjøres bare når det er av betydning for behandlingsvalg/profylakse allerede i barnealder. 3.6 Identifikasjon av mulig Lynchs syndrom Tabell 1: Reviderte Amsterdamkriterier (Amsterdam II): (29) Minst tre slektninger med CRC eller LS relatert kreft*. To generasjoner skal være affisert. Minst én diagnostisert <50 år. FAP skal være ekskludert. CRC skal være histologisk verifisert. *endometriecancer, duodenalcancer, cancer i nyrebekken/ureter, ventrikkelcancer, hepatobiliær cancer, pancreascancer, ovarialcancer mfl. Tabell 2: Reviderte Bethesda-kriterier: (30) Kriterier for å selektere CRC-svulster for MSI/IHC*-testing. (Det er tilstrekkelig at ett av kriteriene er oppfylt) CRC hos pasient <50 år. Synkrone eller metakrone CRC eller andre LS-relaterte svulster, uavhengig av alder. 26

CRC med MSI-H fenotype tumor** hos pasient < 60 år. CRC diagnostisert hos pasient med én eller flere førstegradsslektninger (foreldre, søsken, barn) med en LS-relatert*** svulst, og hvor én av svulstene er diagnostisert < 50 år. CRC diagnostisert hos pasient med 2 første- eller andre-(besteforeldre, tanter, onkler, barnebarn) gradsslektninger med LS-relaterte svulster, uavhengig av alder. *MSI/IHC gjøres på patologisk anatomisk avdeling ved følgende sykehus: UNN, St.Olav: MSI og IHC. OUS-UUS: IHC. OUS-RH: MSI **Histologiske karaktertrekk i tumor: lavt differensiert/udifferensiert karsinom, signetceller, Crohnlignende lymfocyttaggregasjon, slimproduserende tumor i >50% av tumorcellene,lymfocyttaggregasjon eller kribriformt vekstmønster ****endometriecancer, duodenalcancer, cancer i nyrebekken/ureter, ventrikkelcancer, hepatobiliær cancer, pancreascancer, ovarialcancer mfl. 27

4 Polypper, inklusiv dysplasi ved ulcerøs kolitt 4.1 Polypper og kreft Det er to hovedkategorier av polypper i tykktarmen hyperplastiske polypper og adenomer. Hyperplastiske polypper er ikke-neoplastiske og har ikke malignitetspotensiale. Unntaket er hyperplastisk polypposesyndrom (HPS), hvor det er økt risiko for kreftutvikling i tykktarm (38) (evidensgrad C). Adenomene er neoplastiske med et potensiale for utvikling til kreft. De fleste tilfeller av kolorektalcancer (CRC) utvikles fra adenomer, men de færreste adenomer (<10%) blir til cancer. 2/3 av adenomene viser tegn til regresjon i løpet av 2-3 år (39-41). Inntil 25% av 50-årige og halvparten av 70-årige nordmenn har adenomer (42). Potensialet for forebygging av CRC ved polyppektomi er større i venstre enn i høyre colonhalvdel (43). Risikoen for CRC er avhengig av lesjonens størrelse, arkitektur og dysplasigrad (44). Komplett fjerning av et adenom er derfor viktigere jo større adenomet er (45;46). Morfologi Adenomer inndeles etter arkitektur i tubulære, tubulovilløse, villøse og serrated adenoma, og graderes etter grad av atypi/dysplasi. Serrated polyps er karakterisert ved sagtann-lignende slimhinneoverflate og omfatter et spekter av polypper fra ordinære hyperplastiske polypper til serrated adenomer. Det er foreløpig mye uavklart med hensyn til serrated polyps og kreftrisiko (47). Tabell I: Klassifisering av lesjoner: Betegnelse anbefalt av Tidligere betgnelse WHO (48) A Adenom med lavgradig Adenom med lettmoderat intraepitelial neoplasi dysplasi B Adenom med høygradig Adenom med grov intraepitelial neoplasi dysplasi/carcinoma in situ C Intramukosal neoplasi Intramukosalt adenokarsinom TNM klassifisering ptis ptis Kommentar Infiltrasjon i lamina propria/ muscularis mucosae, men ikke ned i submucosa D Adenokarsinom Adenokarsinom PT1 Infiltrasjon i submucosa 28

Ad. C: Sjelden tilstand, behandles som B. Diagnosen kan ikke stilles på biopsier. Disse oppfattes som premaligne fordi det per definisjon ikke forekommer lymfeknutemetastaser siden det ikke er lymfekar i lamina propria. 4.2 IBD og kreft Man har oppfattet utvikling av dysplasi og karsinom som en komplikasjon til kronisk inflammatorisk tarmsykdom (IBD), med forekomst av CRC ved UC på 2% etter 10 år, 8% etter 20 og hele 18% etter 30 år (49). Nye populasjonsbaserte studier antyder lavere forekomst (50-54), til dels ikke signifikant forskjellig fra den generelle befolkningen (51;53;54). Crohns sykdom i tykktarm disponerer også for CRC, muligens på lik linje med UC (50;55). Følgende faktorer har vært assosiert med økt forekomst av CRC ved UC: lang sykdomsvarighet, utbredt sykdom i tarm, tidlig debut, høy intensitet av inflammasjon, forekomst av spontan CRC i slekt og samtidig forekomst av primær skleroserende kolangitt (evidensgrad C). Foci med dysplasi ved ulcerøs kolitt er ofte vanskelig å erkjenne endoskopisk. Årsaken er at lesjonene oftest er flate, ikke polyppøse, de kan potensielt være tilstede i et stort område og tarmslimhinnen er allerede forandret pga. kronisk betennelse. Man bør, om mulig, tilstrebe å biopsere ved inaktiv sykdom. Farging av mucosa med målrettede biopsier er sannsynligvis en mer sensitiv måte for å påvise dysplasi sammenliknet med blinde biopsier (56;57) (evidensgrad C). Histopatologisk inndeles dysplasi ved IBD i høygradig og lavgradig dysplasi. I tillegg kan en bruke betegnelsen uviss dysplasi ( indefinite for dysplasia ), eks. ved mye betennelse kan det være vanskelig å skille regenerative forandringer fra reell dysplasi. Protruerende DALM ( dysplasia-associated lesions or masses ) må skilles fra ordinært adenom (med dysplasi) ved UC. Rikelige biopsier rundt lesjonen er nødvendig for dette. 4.3 Symptomer Bortsett fra store, distalt lokaliserte polypper som kan gi synlig blod og/eller slim i avføringen, gir de fleste kolorektale polypper eller dysplasi ved IBD ikke symptomer. 4.4 Diagnostikk 4.4.1 Koloskopi Koloskopi regnes som gullstandard ved kolorektal diagnostikk og gir mulighet for vevsprøvetaking og terapi, men er avhengig av utøveren, og undersøkelsen kan i mindre grad gjennomgås i ettertid som ved radiologiske metoder. 4.4.2 CT-kolografi Fremveksten av CT-kolografi er i samsvar med utviklingen mot mindre invasive diagnostiske undersøkelser. 29

CT-kolografi har sensitivitet for polypper > 8mm tilsvarende koloskopi, men er dårligere for påvisning av mindre og flate polypper (58-60) (evidensgrad C). CT gir også nøyaktig polypplokalisasjon og vurdering av tarmveggen samt peri- og ekstrakolisk vev. Perforasjonsrisikoen er liten (61), anestesi er unødvendig og undersøkelsen tåles godt av pasientene. CT-kolografi er et viktig supplement ved inkomplett koloskopi eller stenoserende tumor som hindrer passasje med skop (62). Strålebelastningen kan være et problem. En CT-kolografiprotokoll som gir 8 msv, vil ifølge ICRP gi en risiko for stråleindusert kreft på 1 pr. 2000 for en 50-åring og 1 pr. 5000 for en 70-åring (63), som ansees høyt. Imidlertid er nytte-risikoratio høy for CTkolografi av symptomatiske pasienter (64;65). Pasientene må gjennomgå den samme tømmingen som for koloskopi. Dette bedømmes av mange som verre enn selve undersøkelsen uavhengig av skopi- eller grafi-metode (66;67). Dersom CT-kolografi kan utvikles til utførelse uten forhåndstømming, vil metoden ha et betydelig fortrinn (68). Avhengig av pasientpopulasjon og terskelstørrelse for polyppektomi vil det likevel stå igjen en andel pasienter som trenger oppfølgende koloskopi. 4.4.3 MR-kolografi Det største fortrinnet for MR-teknologien er at den ikke er beheftet med strålingsfare. Foreløpig er det kun et fåtall forskningssentra som bruker metoden, og den har ikke fått klinisk anvendelse i Norge 4.4.4 Røntgen-colon dobbeltkontrast Lite sensitiv for polypper og små karsinomer og egner seg ikke som primærutredning (69;70). 4.5 Behandling 4.5.1 Benigne polypper (kategori A-C i tabell I) Omhendetaking av benigne polypper dreier seg om forebyggende inngrep for å forhindre utvikling av kreftsykdom. En må sikre seg at disse virkelig er benigne. Best grunnlag for dette gis ved fullstendig fjerning i én seanse for å vurdere reseksjonsflate. Alle polypper >5mm bør fjernes. Overfladiske biopsier underestimerer dysplasigrad og kan bomme på cancerfoci spesielt i store polypper (>10mm) hvor polyppektomien er vel så mye diagnostisk som terapeutisk (71) (evidensgrad C). Det er anslått at <1% av adenomer med diameter <10mm er maligne, 10% med diameter 10-20mm og 20-50% med diameter >20mm (72). Perforasjonsfaren ved terapeutisk koloskopi er 1-3 per 1000 koloskopier (73) større i den tynnveggede proksimale enn distale colon. Polypektomi må veies mot risiko ved inngrepet, alder, ko-morbiditet og den trusselen lesjonen forventes å utgjøre for resterende forventet levetid. Koloskopikontroller kan være et alternativ - forutsatt at pasienten følger opp kontrollavtaler. 4.5.2 Maligne polypper (T1-cancer i stilket polypp - kategori D i tabell I) Ved påvist adenokarsinom i stilket polypp skal tumor klassifiseres etter Haggitts klassifikasjon og eventuell innvekst i blod- og lymfekar samt differensieringsgrad skal angis (74-79). 30

Slyngereseksjon anses som tilstrekkelig behandling ved cancer dersom slyngen er lagt på makroskopisk fri stilk og polyppen ble fjernet i ett stykke (ikke stykkevis). I tillegg må infiltrasjonen ikke være dypere enn til Haggitts nivå 1, 2 (kanskje også 3), og det må være mikroskopisk sikker fri rand (74-79) (evidensgrad C).. Tumor må ikke være lavt differensiert, og det må ikke være påvist infiltrasjon i blodeller lymfekar (74-79). Er det tvil om reseksjonsranden (ofte ved Haggitt s nivå 3) eller det er sikker infiltrasjon i reseksjonsranden, må mer radikal prosedyre velges. Det samme gjelder ved Haggitts nivå 4 (74-79). I rectum er TEM (Transanal endoskopisk mikrokirurgi) aktuelt, ved lokalisasjon i colon bør det gjøres formell reseksjon (80) (evidensgrad D). Ved lavt differensiert tumor eller sikker infiltrasjon i lymfebaner/kar bør det gjøres formell reseksjon. 4.5.3 Dysplasi ved IBD Pga manglende kunnskap om den naturlige utvikling av dysplasi er det usikkerhet omkring hvilken behandlingsstrategi man skal velge ved påvist dysplasi, særlig gjelder dette lavgradig dysplasi. I en metaanalyse medførte lavgradig dysplasi 9 ganger økt risiko for senere utvikling av CRC (81). Randomiserte undersøkelser vil ikke kunne utføres, men simuleringsmodeller basert på kliniske kohorter indikerer at proktokolektomi også bør velges primært ved lavgradig dysplasi uansett om denne forefinnes i flat mucosa eller DALM-lesjon (sikker dysplasi og ikke ordinært adenom med dysplasi) (82). Behandlingsstrategi vil også være avhengig av flere andre faktorer som pasientens holdning til kolektomi, sykdomsaktivitet, alder og risiko ved kirurgisk inngrep (evidensgrad D). Ordinære adenomer hos pasienter med ulcerøs kolitt behandles som adenomer. Anbefaling Slyngereseksjon er anbefalt behandling ved adenokarsinom i stilket polypp forutsatt mikroskopisk fri reseksjonsrand og Haggitts nivå 1 eller 2 (evidensgrad C). Ved tvilsom eller ufri reseksjonsrand i polyppstilk eller Haggitts nivå 4 bør det gjøres TEM i rectum eller formell reseksjon i colon. (evidensgrad D) Ved lavt differensiert tumor eller sikker infiltrasjon blod- eller lymfekar i polyppen bør det gjøres formell reseksjon (evidensgrad D) Ved lavgradig dysplasi i tykk- eller endetarm hos pasienter med IBD bør proktokolektomi vurderes (evidensgrad D). 4.6 Oppfølging 4.6.1 Benigne polypper Antall adenomer og polyppstørrelse er et pragmatisk akseptabelt grunnlag for risikostratifisering og anbefalt kontroll. Høygradig dysplasi og villøsitet er nært 31