(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2238132 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 413/12 (06.01) A01N 43/80 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.12. (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet 12.08.01 (86) Europeisk søknadsnr 08864919.9 (86) Europeisk innleveringsdag 08.12.16 (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato..13 (30) Prioritet 07.12.24, GB, 072219 08.07.29, GB, 0813849 (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver Syngenta Participations AG, Schwarzwaldallee 21, 408 Basel, Sveits (72) Oppfinner RENOLD, Peter, Syngenta Crop Protection AGWerk SteinSchaffhauserstrasse, CH- 4332 Stein, Sveits ZAMBACH, Werner, Syngenta Crop Protection AGWerk SteinSchaffhauserstrasse, CH-4332 Stein, Sveits MAIENFISCH, Peter, Syngenta Crop Protection AGWerk SteinSchaffhauserstrasse, CH-4332 Stein, Sveits MUEHLEBACH, Michel, Syngenta Crop Protection AGWerk SteinSchaffhauserstrasse, CH-4332 Stein, Sveits (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Insekticide forbindelser (6) Anførte publikasjoner EP-A- 1 731 12 WO-A-07/02696 WO-A-08/016811
1 [0001] Den foreliggende oppfinnelse gjelder visse benzamidisoksazoliner, fremgangsmåter og intermediater for fremstilling av dem, insekticide, akaricide, molluskicide og nematicide sammensetninger som omfatter dem og fremgangsmåter for anvendelse av den for bekjempelse og kontroll av skadedyr blant insekter, midd, mollusker og nematoder. [0002] Visse isoksazolinderivater med insektdrepende egenskaper beskrives for eksempel i EP 173112, US 07/066617, JP 07/008914, JP 07/016017, EP 1932836, JP 07/676, WO 07/070606, EP 197149 og WO 07/0749. [0003] Det har nå overraskende blitt funnet at visse benzamidisoksazoliner har insektdrepende egenskaper. [0004] Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en forbindelse med formel 1 2 30 (I) hvori A 1, A 2, A 3 og A 4 uavhengig av hverandre er C-H, C-R eller nitrogen, G 1 er oksygen eller svovel, L er en enkeltbinding, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 haloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 haloalkenyl, C 2 - C 8 alkynyl eller C 2 -C 8 haloalkynyl, R 1 er hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkylkarbonyl- eller C 1 -C 8 alkoksykarbonyl-, R z er hydrogen eller C 1 -C 8 alkyl, R 3 er C 1 -C 8 haloalkyl, R 4 er aryl eller aryl substituert med en til tre R 6, eller heterosyklyl eller heterosyklyl substituert med en til tre R 6, Y 1, Y 2 og Y 3 uavhengig av hverandre er CRR 7 R 8, S, SO eller SO 2, forutsatt at minst en av Y 1, Y 2 og Y 3 ikke er CR 7 R 8, hver R uavhengig av de andre er halogen, cyano, nitro, C 1 -C 8 akyl, C 1 -C 8 haloalkyl, C 2 - C 8 alkenyl, C 2 -C 8 haloalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 2 -C 8 haloalkynyl, C 1 -C 8 alkoksy, C 1 - C 8 haloalkoksy, C 1 -C 8 alkoksykarbonyl-, aryl eller aryl som om ønskelig er substituert med en til tre R, eller heteroaryl eller heteroaryl som om ønskelig er substituert med en til tre R, eller, dersom to R ligger i nabostilling, de to R sammen med karbon-
2 atomene de er bundet til danner en ring med medlemmer, hvori ringen med medlemmer er -OCH=N-,-SCH=N-, -OCR =N- eller -SCR =N-, hver R 6 uavhengig av de andre er halogen, cyano, nitro, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 haloalkyl, C 1 -C 8 alkoksy, C 1 -C 8 haloalkoksy eller C 1 -C 8 alkoksykarbonyl-, 1 2 30 3 hver R 7 og R 8 uavhengig av de andre er hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl eller C 1 -C 8- haloalkyl, hver R uavhengig av de andre er halogen, cyano, nitro, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 haloalkyl, C 1 -C 8 alkoksy, C 1 -C 8 haloalkoksy eller C 1 -C 8 alkoksykarbonyl-, og hvori begrepene "aryl", heterosyklyl og "heteroaryl" er som definert i krav 1, eller et salt eller N-oksid av denne. [000] Forbindelsene med formel (I) kan foreligge som forskjellige geometriske eller optiske isomerer eller tautomere former. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike isomerer og tautomerer og blandinger av disse i alle forhold, så vel som isotope former, for eksempel deutererte forbindelser. [0006] Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde et eller flere asymmetriske karbonatomer, for eksempel i -CR 3 R 4 -gruppen eller ved LR 2 Y 1 Y 3 -karbonatomet, og kan foreligge som enantiomerer (eller som par av diastereoisomerer) eller som blandinger av slike. Videre er forbindelsene ifølge oppfinnelsen sulfoksider dersom en av Y-gruppene er SO, og disse kan også foreligge i to enantiomere former. [0007] Hver alkylgruppe, enten alene eller som del av en større gruppe (for eksempel alkoksy, alkylkarbonyl eller alkoksykarbonyl) er en uforgrenet eller forgrenet kjede og er for eksempel metyl, etyl, n-propyl, prop-2-yl, n-butyl, but-2-yl, 2-metyl-prop-1-yl eller 2-metyl-prop-2-yl. Alkylgruppene er fortrinnsvis C 1 til C 6 -alkylgrupper, mer foretrukket C 1 -C 4 - og mest foretrukket C 1 -C 3 -alkylgrupper. [0008] Alkenylgrupper kan foreligge i form av uforgrenede eller forgrenede kjeder, og alkenylgruppene kan, hvor dette er passende, ha enten (E)- eller (Z)-konfigurasjon. Eksempler er vinyl og allyl. Alkenylgruppene er fortrinnsvis C 2 -C 6 -, mer foretrukket C 2 -C 4 - og mest foretrukket C 2 -C 3 -alkenylgrupper. [0009] Alkynylgrupper kan foreligge i form av uforgrenede eller forgrenede kjeder. Eksempler er etynyl og propargyl. Alkynylgruppene er fortrinnsvis C 2 -C 6 -, mer foretrukket C 2 -C 4 - og mest foretrukket C 2 -C 3 -alkynylgrupper. [00] Halogen er fluor, klor, brom eller jod. [0011] Haloalkylgrupper (enten alene eller som del av en større gruppe, for eksempel haloalkoksy) er alkylgrupper som er substituert med et eller flere like eller forskjellige halogenatomer og er for eksempel trifluormetyl, klordifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl eller 2,2-difluoretyl. [0012] Haloalkenylgrupper er alkenylgrupper som er substituert med et eller flere like eller forskjellige halogenatomer og er for eksempel 2,2-difluorvinyl eller 1,2-diklor-2- fluorvinyl.
3 1 2 30 3 [0013] Haloalkynylgrupper er alkynylgrupper som er substituert med et eller flere like eller forskjellige halogenatomer og er for eksempel 1-klor-prop-2-ynyl. [0014] I forbindelse med den foreliggende beskrivelse viser begrepet aryl til et ringsystem som er fenyl, naftalenyl, antracenyl, indenyl eller fenantrenyl. En foretrukket arylgruppe er fenyl. [001] Begrepet heteroaryl viser til et aromatisk ringsystem som består av enten en enkelt ring eller av to kondenserte ringer. [0016] Monosykliske grupper er pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tiofenyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, tiazolyl, isotiazolyl og tiadiazolyl. Bisykliske grupper er kinolinyl, cinnolinyl, kinoksalinyl, benzimidazolyl, benzotiofenyl og benzotiadiazolyl. Monosykliske heteroarylgrupper foretrekkes og pyridyl foretrekkes mest. [0017] Begrepet heterosyklyl er definert til å omfatte heteroaryl, og i tillegg disses umettede eller delvis umettede analoger. [0018] Foretrukne verdier for A 1, A 2 A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, R 3, R 4, Y 1, Y 2, Y 3, R, R 6, R 7, R 8 og R er, i hvilken som helst kombinasjon, som beskrevet nedenfor. [0019] Fortrinnsvis er ikke flere enn to av A 1, A 2 A 3 og A 4 nitrogen. [00] A 1 er fortrinnsvis C-H eller C-R, mest foretrukket er A 1 C-R. [0021] A 2 er fortrinnsvis C-H eller C-R, mest foretrukket er A 1 C-H. [0022] A 3 er fortrinnsvis C-H eller C-R, mest foretrukket er A 1 C-H. [0023] A 4 er fortrinnsvis C=H eller C-R, mest foretrukket er A 1 C-H. [0024] G 1 er fortrinnsvis oksygen. [002] L er fortrinnsvis en enkeltbinding, C 1 -C 8 alkyl eller C 1 -C 8 haloalkyl, mer foretrukket en enkeltbinding eller C 1 -C 8 alkyl, enda mer foretrukket en enkeltbinding eller C 1 -C 2 alkyl, ytterligere mer foretrukket en enkeltbinding eller metyl, mest foretrukket en enkeltbinding. [0026] R 1 er fortrinnsvis hydrogen, metyl, etyl, metylkarbonyl- eller metoksykarbonyl-, mer foretrukket hydrogen, metyl eller etyl, enda mer foretrukket hydrogen eller metyl, mest foretrukket hydrogen. [0027] R 2 er fortrinnsvis hydrogen eller metyl, mest foretrukket hydrogen. [0028] R 3 er fortrinnsvis klordifluormetyl eller trifluormetyl, mest foretrukket trifluormetyl. [0029] I en gruppe av foretrukne forbindelser er R 4 aryl eller aryl substituert med en til tre R 6, mer foretrukket er R 4 fenyl eller fenyl substituert med en til tre R 6, enda mer foretrukket er R 4 fenyl substituert med en til tre R 6, mer foretrukket er R 4 3,-bis- (trifluormetyl)-fenyl, 3,-dibromfenyl, 3,-diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3-trifluormetylfenyl eller 3,4,-triklorfenyl, enda mer foretrukket er R 4 3,-dibromfenyl, 3,- diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl eller 3,4,-triklorfenyl, mest foretrukket er R 4 3,- diklorfenyl.
4 1 2 30 3 [0030] I en annen foretrukket gruppe av forbindelser er R 4 heterosyklyl eller heterosyklyl substituert med en til tre R 6, mer foretrukket er R 4 heteroaryl eller heteroaryl substituert med en til tre R 6, enda mer foretrukket er R 4 pyridyl eller pyridyl substituert med en til tre R 6, mest foretrukket er R 4 pyridyl substituert med en til tre R 6. [0031] Y 2 er fortrinnsvis S, SO eller SO 2, og Y 1 og Y 3 er uavhengig av hverandre CR 7 R 8. [0032] Fortrinnsvis er hver R uavhengig av de andre halogen, cyano, nitro, C 1 - C 8 alkyl, C 1 -C 8 haloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 haloalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 2 - C 8 haloalkynyl, C 1 -C 8 alkoksy, C 1 -C 8 haloalkoksy eller C 1 -C 8 alkoksykarbonyl-, mer foretrukket halogen, cyano, nitro, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C haloalkyl, C 1 -C 8 alkoksykarbonyl-, enda mer foretrukket brom, klor, fluor, cyano, nitro, metyl, etyl, trifluormetyl, metoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy eller metoksykarbonyl-, ytterligere mer foretrukket brom, klor, fluor, nitro eller metyl, mest foretrukket klor, fluor eller metyl. [0033] Fortrinnsvis er hver R 6 uavhengig av de andre brom, klor, fluor, cyano, nitro, metyl, etyl, trifluormetyl, metoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy eller metoksykarbonyl-, mer foretrukket klor, fluor, cyano, nitro, metyl, etyl, trifluormetyl, metoksy eller trifluormetoksy, mest foretrukket brom, klor eller fluor. [0034] Fortrinnsvis er hver R 7 og R 8 uavhengig av de andre hydrogen eller metyl, mest foretrukket hydrogen. [003] Fortrinnsvis er hver R uavhengig av de andre brom, klor, fluor, cyano, nitro, metyl, etyl, trifluormetyl, metoksy eller trifluormetoksy, mest foretrukket brom, klor eller fluor. [0036] En foretrukket utførelse er forbindelser med formel (Ia) hvori A 1 er C-R, A 2, A 3 og A 4 er C-H, R 4 er 3,-diklorfenyl, L er en binding og G 1, R 1, R 2, R 3, Y 1, Y 2 og Y 1 er som definert for en forbindelse med formel (I), eller et salt eller et N-oksid derav. [0037] En foretrukket utførelse er forbindelser med formel (Ia.A) hvori A 1 er C-Br, A 2, A 3 og A 4 er C-H, R 4 er 3,-diklorfenyl, L er en binding og G 1, R 1, R 2, R 3, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I), eller et salt eller et N-oksid derav. [0038] En foretrukket utførelse er forbindelser med formel (Ia.B) hvori A 1 er C-CN, A 2, A 3 og A 4 er C-H, R 4 er 3,-diklorfenyl, L er en binding og G, R 1, R 2, R 3, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I), eller et salt eller et N-oksid derav. [0039] En foretrukket utførelse er forbindelser med formel (Ia.C) hvori A 1 er C-Me, A 2, A 3 og A 4 er C-H, R 4 er 3,-diklorfenyl, L er en binding og G 1, R 1, R 2, R 3, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I), eller et salt eller et N-oksid derav. [0040] En foretrukket utførelse er forbindelser med formel (Ia.D) hvori A 1 er C-CF 3, A 2, A 3 og A 4 er C-H, R 4 er 3,-diklorfenyl, L er en binding og G 1, R 1, R 2, R 3, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I), eller et salt eller et N-oksid derav.
[0041] En foretrukket utførelse er forbindelser med formel (Ib) hvori A 1 er C-R, A 2, A 3 og A 4 er C-H, R 4 er 3,-diklorfenyl, L er CH 2 og G 1, R 1, R 2, R 3, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I), eller et salt eller et N-oksid derav. [0042] Visse intermediater er nye og utgjør således et annet aspekt av oppfinnelsen. En gruppe av nye intermediater er forbindelser med formel (XI) i hvilke A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I), eller et salt eller N-oksid derav. Foretrukne alternativer for A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er de samme som preferansene beskrevet for de tilsvarende substituenter i en forbindelse med formel (I). [0043] En annen gruppe av nye intermediater er forbindelser med formel (XI ) 1 i hvilke A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I), eller et salt eller N-oksid derav. Foretrukne alternativer for A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er de samme som preferansene beskrevet for de tilsvarende substituenter i en forbindelse med formel (I). [0044] En annen gruppe av nye intermediater er forbindelser med formel (XII) i hvilke A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I), eller et salt eller N-oksid derav. Foretrukne alternativer for A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er de samme som preferansene beskrevet for de tilsvarende substituenter i en forbindelse med formel (I). 2
6 [004] En annen gruppe av nye intermediater er forbindelser med formel (XIII) 1 2 i hvilke A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I) og X B er en forlatende gruppe, for eksempel et halogen, for eksempel brom, eller et salt eller N-oksid derav. Foretrukne alternativer for A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, R 1, Y 2, Y 2 og Y 3 er de samme som preferansene beskrevet for de tilsvarende substituenter i en forbindelse med formel (I). [0046] En annen gruppe av nye intermediater er forbindelser med formel (XIII) i hvilke A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I) og X B er en forlatende gruppe, for eksempel et halogen, for eksempel brom, eller et salt eller N-oksid derav forutsatt at forbindelsen ikke er 3-klor-4-fluor-N- (1-[1-(4-metoksy-2,3-dimetylfenyl)etyl]-3-azetidinyl-benzamid (CAS RN 0461-02- 8), 3-klor-4-fluor-N-[{1-[1-(4-metoksy-2,3-dimetylfenyl)etyl]-3-azetidinyl}metyl]- benzamid (CAS RN 0471-81-7), 3-klor-4-fluor-N-[{1-[1-(4-metoksy-2,3- dimetylfenyl)propyl]-3-azetidinyl}metyl]-benzamid (CAS RN 0472-44-) eller 3- klor-4-fluor-n-[{1-[1-(4-metoksy-2,3-dimetylfenyl)metyl]-3-azetidinyl}metyl]- benzamid (CAS RN 0472-60-). Foretrukne alternativer for A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er de samme som preferansene beskrevet for de tilsvarende substituenter i en forbindelse med formel (I). [0047] En annen gruppe av nye intermediater er forbindelser med formel (XIII) i hvilke A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I) og X B er en forlatende gruppe, for eksempel et halogen, for eksempel brom, eller et salt eller N-oksid derav. Foretrukne alternativer for A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er de samme som preferansene beskrevet for de tilsvarende substituenter i en forbindelse med formel (I). [0048] En annen gruppe av nye intermediater er forbindelser med formel (XIV) 30 i hvilke A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I), eller et salt eller N-oksid derav. Foretrukne alternativer for A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er de samme som preferansene beskrevet for de tilsvarende substituenter i en forbindelse med formel (I).
7 [0049] En annen gruppe av nye intermediater er forbindelser (XV) i hvilke A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I), eller et salt eller N-oksid derav. Foretrukne alternativer for A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er de samme som preferansene beskrevet for de tilsvarende substituenter i en forbindelse med formel (I). [000] En annen gruppe av nye intermediater er forbindelser med formel (XVIII) i hvilke A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I), eller et salt eller N-oksid derav. Foretrukne alternativer for A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er de samme som preferansene beskrevet for de tilsvarende substituenter i en forbindelse med formel (I). [001] En annen gruppe av nye intermediater er forbindelser med formel (XIX) 1 i hvilke A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, R 3, R 4, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I), eller et salt eller N-oksid derav. Foretrukne alternativer for A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, R 3, R 4, Y 1, Y 2 og Y 3 er de samme som preferansene beskrevet for de tilsvarende substituenter i en forbindelse med formel (I). [002] En annen gruppe av nye intermediater er forbindelser med formel (XX) i hvilke A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, R 3, R 4, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I), eller et salt eller N-oksid derav. Foretrukne alternativer for
8 A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, R 3, R 4, Y 1, Y 2 og Y 3 er de samme som preferansene beskrevet for de tilsvarende substituenter i en forbindelse med formel (I). [003] En annen gruppe av nye intermediater er forbindelser med formel (XXII) i hvilke A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I), eller et salt eller N-oksid derav. Foretrukne alternativer for A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1,Y 2 og Y 3 er de samme som preferansene beskrevet for de tilsvarende substituenter i en forbindelse med formel (I). [004] En annen gruppe av nye intermediater er forbindelser med formel (XXIII) 1 i hvilke A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I) og Hal er et halogen, for eksempel brom eller klor, eller et salt eller N- oksid derav. Foretrukne alternativer for A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, Y 1, Y 2 og Y 3 er de samme som preferansene beskrevet for de tilsvarende substituenter i en forbindelse med formel (I). [00] En annen gruppe av nye intermediater er forbindelser med formel (XXIV) i hvilke A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, R 3, R 4, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I), eller et salt eller N-oksid derav. Foretrukne alternativer for A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, R 3, R 4, Y 1, Y 2 og Y 3 er de samme som preferansene beskrevet for de tilsvarende substituenter i en forbindelse med formel (I). [006] En annen gruppe av nye intermediater er forbindelser med formel (XXIV )
9 1 2 30 3 i hvilke A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, R 3, R 4, Y 1, Y 2 og Y 3 er som definert for en forbindelse med formel (I), eller et salt eller N-oksid derav. Foretrukne alternativer for A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, R 3, R 4, Y 1, Y 2 og Y 3 er de samme som preferansene beskrevet for de tilsvarende substituenter i en forbindelse med formel (I). [007] Ytterligere en utførelse av den foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel (I ) i hvilke A, A 2, A 3 og A 4 uavhengig av hverandre er C-H, C-R eller nitrogen, G 1 er oksygen eller svovel, L er en enkeltbinding, C 1 -C 6 haloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2- C 6 haloalkenyl, C 2- C 6 alkynyl eller C 2- C 6 haloalkynyl, R 1 er hydrogen, C 1- C 6 alkyl, C 1- C 6 alkylkarbonyl eller C 1 -C 6 alkoksykarbonyl R 2 er hydrogen eller C 1 -C 6 alkyl R 3 er C 1 -C 6 haloalkyl R 4 er aryl eller aryl substituert med en til tre substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt blant C 6 alkoksykarbonyl, heterosyklyl eller heterosyklyl substituert med en til tre substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt blant halogen, cyano, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoksy, C 1 -C 6 haloalkoksy eller C 1 -C 6 alkoksykarbonyl, hver R uavhengig av de andre er halogen, cyano, nitro, cyano, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 haloalkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 haloalkynyl, C 1 - C 6 alkoksy, C 1 -C 6 haloalkoksy eller C 1 -C 6 alkoksykarbonyl, Y 1, Y 2 og Y 3 uavhengig av hverandre er CR R 7, S, SO eller SO 2, forutsatt at minst en av Y 1, Y 2 og Y 3 ikke er CR R 7, hver R 6 og R 7 uavhengig av de andre er hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl eller C 1 - C 6 haloalkyl, eller et salt eller N-oksid derav. Foretrukne alternativer for A 1, A 2, A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, R 3, R 4, Y 1, Y 2 og Y 3 er de samme som preferansene beskrevet for de tilsvarende substituenter i en forbindelse med formel (I). [008] Nok en utførelse av den foreliggende forbindelse er forbindelser med formel (I ) i hvilke A 1, A 2, A 3 og A 4 uavhengig av hverandre er C-H, C-R eller nitrogen, G 1 er oksygen eller svovel, L er en enkeltbinding, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 haloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2- C 8 haloalkenyl, C 2- C 8 alkynyl eller C 2- C 8 haloalkynyl, R 1 er hydrogen, C 1- C 8 alkyl, C 1- C 8 alkylkarbonyl- eller C 1 -C 8 akoksykarbonyl-, R 2 er hydrogen eller C 1 -C 8 alkyl R 3 er C 1 -C 8 haloalkyl
1 2 R 4 er aryl eller aryl substituert med en til tre R 6 eller heterosyklyl eller heterosyklyl substituert med en til tre R 6, Y 1, Y 2 og Y 3 uavhengig av hverandre er CR 7 R 8, S, SO eller SO eller SO 2, forutsatt at minst en av Y 1, Y 2 og Y 3 ikke er CR 7 R 8, hver R uavhengig av de andre er halogen, cyano, nitro, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 haloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 haloalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 2 -C 8 haloalkynyl, C 1 -C 8 alkoksy, C 1 - C 8 haloalkoksy, C 1 -C 8 alkoksykarbonyl-, aryl eller aryl som om ønskelig er substituert med en til tre R, eller heteroaryl eller heteroaryl som om ønskelig er substituert med en til tre R, hver R 6 uavhengig av de andre er halogen, cyano, nitro, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 haloalkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 haloalkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 2 -C 8 haloalkynyl, C 1 -C 8 alkoksy, C 1 - C 8 haloalkoksy eller C 1 -C 8 alkoksykarbonyl-, hver R 7 og R 8 uavhengig av de andre er hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl eller C 1 - C 8 haloalkyl, hver R uavhengig av de andre er halogen, cyano, nitro, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 haloalkyl, C 1 -C 8 alkoksy, C 1 -C 8 haloalkoksy eller C 1 -C 8 alkoksykarbonyl-, eller et salt eller N-oksid derav. Foretrukne alternativer for A 1, A 2,A 3, A 4, G 1, L, R 1, R 2, R 3, R 4, Y 1, Y 2 og Y 3 er de samme som preferansene beskrevet for de tilsvarende substituenter i forbindelser med formel (I). [009] Forbindelsene i Tabell 1 til Tabell 32 nedenfor illustrerer forbindelsene ifølge oppfinnelsen og referanseforbindelser. Tabell 1: [0060] Tabell 1 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er brom, Y 2 er C=O og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i tabellen nedenfor. Forbindelse nr. R 2 Y 1 Y 3 1.01 H CH 2 CH 2 1.02 H CH(Me) CH 2 1.03 H C(Me) 2 CH 2 1.04 H C(Me) 2 C(Me) 2 1.0 Me CH 2 CH 2
11 1.06 Me CH(Me) CH 2 1.07 Me C(Me) 2 CH 2 1.08 Me C(Me) 2 C(Me) 2 1 2 30 Tabell 2: [0061] Tabell 2 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er brom, Y 2 er C=N-OMe og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 3: [0062] Tabell 3 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) I hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er brom, Y 2 er N-Me og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 4: [0063] Tabell 4 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er brom, Y 2 er N-CH 2 -C 6 H og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell : [0064] Tabell viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er brom, Y 2 er S og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 6: [006] Tabell 6 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er brom, Y 2 er SO og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 7: [0066] Tabell 7 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er brom, Y 2 er SO 2 og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 8: [0067] Tabell 8 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er brom, Y 2 er SONH og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 9: [0068] Tabell 9 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er cyano, Y 2 er C=O og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1.
12 1 2 30 3 Tabell : [0069] Tabell viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er cyano, Y 2 er C=N-OMe og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 11: [0070] Tabell 11 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er cyano, Y 2 er N-Me og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 12: [0071] Tabell 12 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er cyano, Y 2 er N-CH 2 -C 6 H og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 13: [0072] Tabell 13 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er cyano, Y 2 er S og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 14: [0073] Tabell 14 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er cyano, Y 2 er SO og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 1: [0074] Tabell 1 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er cyano, Y 2 er SO 2 og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 16: [007] Tabell 16 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er cyano, Y 2 er SONH og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 17: [0076] Tabell 17 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er metyl, Y 2 er C=O og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 18: [0077] Tabell 18 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er metyl, Y 2 er C=N-OMe og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1.
13 1 2 30 3 Tabell 19: [0078] Tabell 19 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er metyl, Y 2 er N-Me og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell : [0079] Tabell viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er metyl, Y 2 er N-CH 2 -C 6 H og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 21: [0080] Tabell 21 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er metyl, Y 2 er S og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 22: [0081] Tabell 22 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er metyl, Y 2 er SO og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 23: [0082] Tabell 23 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er metyl, Y 2 er SO 2 og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 24: [0083] Tabell 24 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er metyl, Y 2 er SONH og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 2: [0084] Tabell 2 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er trifluormetyl, Y 2 er C=O og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 26: [008] Tabell 26 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er trifluormetyl, Y 2 er C=N-OMe og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 27: [0086] Tabell 27 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er trifluormetyl, Y 2 er N-Me og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1.
14 1 Tabell 28: [0087] Tabell 28 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er trifluormetyl, Y 2 er N-CH 2 -C 6 H og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 29: [0088] Tabell 29 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er trifluormetyl, Y 2 er S og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 30: [0089] Tabell 30 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er trifluormetyl, Y 2 er SO og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. Tabell 31: [0090] Tabell 30 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er trifluormetyl, Y 2 er SO 2 og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1 Tabell 32: [0091] Tabell 31 viser 8 referanseforbindelser med formel (Ia) i hvilke G 1 er oksygen, R 1 er hydrogen, R er trifluormetyl, Y 2 er SONH og R 2, Y 1 og Y 3 har de verdier som er opplistet i Tabell 1. [0092] Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en rekke forskjellige fremgangsmåter, som vist i Reaksjonsskjemaene 1 til 7.
1 1 1) Forbindelser med formel (I) i hvilke G 1 er oksygen kan fremstilles ved å la en forbindelse med formel (II), i hvilken G 1 er oksygen og R er OH, C 1 -C 6 alkoksy eller Cl, F eller Br, reagere med et amin med formel (III), som vist i Reaksjonsskjema 1. Dersom R er OH utføres slike reaksjoner vanligvis i nærvær av et koblingsreagens, for eksempel N, N -disyklo-heksylkarbodiimid ( DCC ), 1-etyl-3-(3-aminopropyl)karbodiimid-hydroklorid ( EDC ) eller bis(2-okso-3- oksazolidinyl)fosfonsyreklorid ( BOP-Cl ) in nærvær av en base, og om ønskelig i nærvær av en nukleofil katalysator, for eksempel hydroksybenzotriazol ( HOBT ). Dersom R er Cl utføres slike reaksjoner vanligvis i nærvær av en base, og om ønskelig i nærvær av en nukleofil katalysator. Alternativt er det mulig å utføre reaksjonen i et tofasesystem som omfatter et organisk løsemiddel, fortrinnsvis etylacetat, og et vandig løsemiddel, fortrinnsvis en løsning av natriumhydrogenkarbonat. Dersom R er C 1 -C 6 alkoksy er det noen ganger mulig å omdanne esteren direkte til amidet ved å oppvarme esteren og aminet sammen i en varmeprosess. Egnede baser omfatter pyridin, trietylamin, 4-(dimetylamino)- pyridin ( DMAP ) eller diiso-propyletylamin (Hunigs base). Foretrukne løsemidler er N,N-dimetyl-acetamid, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, etylacetat og toluen. Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 0 C og 0 C, fortrinnsvis mellom 1 C og 30 C, mest foretrukket ved romtemperatur. Aminer med formel (III) er kjente i litteraturen eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjente blant fagfolk.
16 1 2 30 3 2) Syrehalider med formel (II) hvor G 1 er oksygen og R er Cl, F eller Br kan fremstilles fra karboksylsyrer med formel (II) hvor G 1 er oksygen og R er OH under standardbetingelser, for eksempel behandling med tionylklorid eller oksalylklorid. Et foretrukket løsemiddel er diklormetan. Reaksjonen utføres ved en temperatur fra 0 C til 0 C, fortrinnsvis fra 1 C til 30 C, mest foretrukket ved romtemperatur. 3) Karboksylsyrer med formel (II) hvor G 1 er oksygen og R er OH kan dannes fra estere med formel (II) hvor G 1 er oksygen og R er C 1 -C 6 alkoksy. Det er kjent blant fagfolk at det foreligger mange fremgangsmåter for hydrolyse av slike estere, avhengig av egenskapene til alkoksygruppen. En hyppig anvendt fremgangsmåte for å oppnå en slik omdanning er behandling av esteren med et alkalihydroksid, for eksempel litiumhydroksid, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, i et løsemiddel, for eksempel etanol eller tetrahydrofuran, i nærvær av vann. En annen er behandling av esteren med en syre, for eksempel trifluoreddiksyre, i et løsemiddel, for eksempel diklormetan, fulgt av tilsetning av vann. Reaksjonen utføres ved en temperatur fra 0 C til C, fortrinnsvis fra 1 C til 0 C, mest foretrukket ved 0 C. 4) Forbindelser med formel (II) hvor G 1 er oksygen og R er C 1 -C 6 alkoksy kan fremstilles ved å la en forbindelse med formel (IV) hvor X B er en forlatende gruppe, for eksempel et halogen, for eksempel brom, reagere med karbonmonoksid og en alkohol med formel R-OH, for eksempel etanol, i nærvær av en katalysator, for eksempel bis(trifenylfosfin)-palladium(ii)diklorid, og en base, for eksempel pyridin, trietylamin, 4-(dimetylamino)-pyridin ( DMAP ) eller diisopropyletylamin (Hunigs base). Reaksjonen utføres ved en temperatur fra 0 C til 0 C, fortrinnsvis fra 0 C til C, mest foretrukket ved 11 C. Reaksjonen utføres ved et trykk fra 0 til 0 bar, fortrinnsvis fra 0 til bar, mest foretrukket ved 1 bar. ) Alternativt kan forbindelser med formel (II) hvor G 1 er oksygen fremstilles ved å la en forbindelse med formel (IV) hvor X B er en forlatende gruppe, for eksempel et halogen, for eksempel brom, reagere med karbonmonoksid og et amin med formel (III) i nærvær av en katalysator, for eksempel palladium- (II)acetat eller bis(trifenylfosfin)palladium(ii)diklorid, om ønskelig i nærvær av en ligand, for eksempel trifenylfosfin, og en base, for eksempel natriumkarbonat, pyridin, trietylamin, 4-(dimetylamino)-pyridin ( DMAP ) eller diisopropyletylamin (Hunigs base), i et løsemiddel, for eksempel vann, N,Ndimetylformamid eller tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres ved en temperatur fra 0 C til 0 C, fortrinnsvis fra 0 C til C. Reaksjonen utføres ved et trykk fra 0 til 0 bar, fortrinnsvis fra 0 til bar.
17 6) Forbindelser med formel (IV) hvor X B er en forlatende gruppe, for eksempel et halogen, for eksempel brom, kan fremstilles ved å la et oksim med formel (V) hvori X B er en forlatende gruppe, for eksempel et halogen, for eksempel brom, reagere med en vinylforbindelse med formel (VI) i et totrinns reaksjon. I det første trinnet får oksimet med formel (V) reagere med et halogeneringsmiddel, for eksempel et suksinimid, for eksempel N-klorsuksinimid ( NCS ), i nærvær av et egnet løsemiddel, for eksempel et polart løsemiddel, for eksempel N,Ndimetylformamid. Det første trinnet utføres ved en temperatur fra 0 C til 0 C, fortrinnsvis fra 1 C til 30 C, mest foretrukket ved romtemperatur. 1 2 30 I det andre trinnet får klorhydroksyimin-intermediatet med formel (V ) reagere med vinylforbindelsen med formel (VI) i nærvær av en base, for eksempel en organisk base, for eksempel trietylamin, eller en uorganisk base, for eksempel natriumhydrogenkarbonat, i nærvær av et egnet løse-middel, for eksempel et polart løsemiddel, for eksempel N,N-dimetyl-formamid eller isopropanol. Det er mulig å utføre disse to trinnene separat og om ønskelig å isolere klorhydroksyiminintermediatet (se Eksempel I12 og Eksempel I13), eller mer praktisk, å utføre disse to trinnene etter hverandre i én reaksjonsbeholder uten isolering av intermediatet (se Eksempel I3). Det andre trinnet utføres ved en temperatur fra 0 C til 0 C, fortrinnsvis fra 1 C til 30 C, mest foretrukket ved romtemperatur. Vinylforbindelser med formel (VI) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente blant fagfolk. 7) Forbindelser med formel (V) hvor XB er en forlatende gruppe, for eksempel et halogen, for eksempel brom, kan fremstilles ved å la et aldehyd med formel (VII) hvor XB er en forlatende gruppe, for eksempel et halogen, for eksempel brom, reagere med et hydroksylamin, for eksempel hydroksylaminhydroklorid. Slike reaksjoner utføres i nærvær av en base, for eksempel en organisk base, for eksempel trietylamin eller natriumacetat, eller en uorganisk base, for eksempel natriumhydrogenkarbonat, om ønskelig i nærvær av et løsemiddel, for eksempel en alkohol som metanol eller etanol, vann eller blandinger av disse. Reaksjonen utføres ved en temperatur fra 0 C til 0 C, fortrinnsvis fra 1 C til 30 C, mest foretrukket ved romtemperatur. Aldehyder med formel (VII) er
18 1 2 30 3 kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjente blant fagfolk. 8) Forbindelser med formel (I) hvor G 1 er oksygen og en av Y 1, Y 2 og Y 3 er SO eller SO 2, mens de gjenværende Y 1, Y 2 og Y 3 uavhengig av hverandre er CR 7 R 8, kan fremstilles fra en forbindelse med formel (I) hvor G 1 er oksygen og en av Y 1, Y 2 og Y 3 er S (eller SO), mens de gjenværende Y 1, Y 2 og Y 3 uavhengig av hverandre er CR 7 R 8, ved behandling med et oksidasjonsmiddel, for eksempel kaliumpermanganat, 3-klorperoksi-benzosyre ( MCPBA ), natriumperjodat/ruthenium(ii)oksid, hydrogenperoksid, kaliumperoksymonosulfat og natriumhypokloritt. En ekvivalent av oksidasjonsmidlet er nødvendig for overføring av et sulfid til et sulfoksid eller et sulfoksid til et sulfon. To ekvivalenter oksidasjons-middel er nødvendig for å omdanne et sulfid til et sulfon. Foretrukne løsemidler er tetrahydrofuran, dioksan, 1,2- dimetoksyetan, etylacetat, toluen, diklormetan og vann, eller blandinger av disse. Reaksjonen utføres om ønskelig i nærvær av en base, for eksempel et karbonat, for eksempel natriumhydrogenkarbonat. Reaksjonen utføres ved en temperatur fra 0 C til 0 C, fortrinnsvis fra 1 C til 30 C, mest foretrukket ved romtemperatur. Alternativt kan disse transformasjonene utføres, men med et amin med formel (III) eller med en beskyttet form av et amin med formel (III). For beskyttelsesgrupper som er egnede for aminer, se for eksempel Greene s Protective Groups in Organic Synthesis, 4. utgave, P.G.M. Wuts, T.W. Greene, oktober 06. 9) Referanseforbindelser med formel (I) i hvilke G1 er oksygen og en av Y 1, Y 2 og Y 3 er SO=N-R 9, mens de gjenværende Y 1, Y 2 og Y 3 uavhengig av hverandre er CR 7 R 8, kan fremstilles fra en forbindelse med formel (I) hvor G 1 er oksygen og en av Y 1, Y 2 og Y 3 er S=N-R 9, mens de gjen-værende Y 1, Y 2 og Y 3 uavhengig av hverandre er CR 7 R 8, ved behandling med et oksidasjonsmiddel, for eksempel kaliumpermanganat, 3-klor-peroksibenzosyre ( MCPBA ), natriumperjodat/ruthenium(ii)oksid, hydrogenperoksid, kaliumperoksymonosulfat og natriumhypokloritt. En ekvivalent av oksidasjonsmidlet er nødvendig for overføring av et sulfilimin til et sulfoksimin. Foretrukne løsemidler er tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetopyetan, etylacetat, toluen, diklormetan og vann, eller blandinger av disse. Reaksjonen utføres om ønskelig i nærvær av en base, for eksempel et karbonat, for eksempel natriumhydrogenkarbonat. Reaksjonen utføres ved en temperatur fra 0 C til 199 C, fortrinnsvis fra 1 0C til 30 C, mest foretrukket ved romtemperatur. Alternativt kan denne transformasjonen utføres med et amin med formel (III) eller en beskyttet form av et amin med formel (III). For beskyttelsesgrupper som er egnede for aminer,
19 1 se for eksempel Greene s Protective Groups in Organic Synthesis, 4. utgave, P.G.M. Wuts, T.W. Greene, oktober 06. ) Referanseforbindelser med formel (I) i hvilke G 1 er oksygen og en av Y 1, Y 2 og Y 3 er S=N-R 9, mens de gjenværende Y 1, Y 2 og Y 3 uavhengig av hverandre er CR 7 R 8, kan fremstilles fra en forbindelse med formel (I) hvor G 1 er oksygen og en av Y 1, Y 2 og Y 3 er S eller SO, mens de gjenværende Y 1, Y 2 og Y 3 uavhengig av hverandre er CR 7 R 8, ved behandling med et reagens, for eksempel natriumazid i svovelsyre, O-mesitylensulfonylhydroksylamin ( MSH ), metallkatalyserte fremgangsmåter som as R 9 N 3 /FeCl 2, PhI=N-R 9 /CuOTf, PhI=N-R 9 / Cu(OTf) 2, PhI=N-R 9 / CuPF 6, PhI(OAc) 2 /R 9 -NH 2 /MgO / Rh 2 (OAc) 4 eller oksaziridiner (f. eks. 3-(4-cyanofenyl)-oksaziridin-2-karboksylsyre-tertbutylester). En ekvivalent av reagenset er nødvendig for overføring av et sulfoksid til et sulfoksimin eller et sulfid til et sulfilimin. Alternativt kan disse omdanningene utføres med et amid med formel (III) eller en beskyttet form av et amin med formel III. For beskyttelsesgrupper som er egnede for aminer, se for eksempel Greene s Protective Groups in Organic Synthesis, 4. utgave, P.G.M. Wuts, T.W. Greene, oktober 06. 11)Forbindelser med formel (I) i hvilke G 1 er svovel kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (II) hvor G 1 er oksygen og R er OH, C 1 -C 6 alkoksy eller Cl, F eller Br med et tio-overføringsmiddel, for eksempel Lawessons reagens eller fosforpentasulfid, før omdanning til forbindelser med formel (I), som beskrevet under 1). 2 12)Alternativt kan forbindelser med formel (II) i hvilke G 1 er oksygen og R er C 1 - C 6 alkoksy, for eksempel metoksy eller tert-butoksy, fremstilles ved en reaksjon mellom et oksim med formel (VIII) hvor G 1 er oksygen og R er C 1 -C 6 alkoksy, for eksempel metoksy eller tert-butoksy, og et halogeneringsmiddel, fulgt av en vinylforbindelse med formel (VI) og en base, som vist i Reaksjonsskjema 2, i en totrinns prosess, som beskrevet under 6). Intermediatet med formel (VIII )
hvor G 1 er oksygen og R er C 1 -C 6 alkoksy, for eksempel metoksy eller tertbutoksy, kan om ønskelig isoleres (se Eksempel I12). 1 13)Forbindelser med formel (VIII) i hvilke G 1 er oksygen og R er C 1 -C 6 alkoksy, for eksempel metoksy eller tert-butoksy, kan fremstilles ved en reaksjon mellom et aldehyd med formel (IX) hvor G 1 er oksygen og R er C 1 -C 6 alkoksy, for eksempel metoksy eller tert-butoksy, og et hydroksylamin, for eksempel hydroksylaminhydroklorid, som beskrevet under 7). 14)Forbindelser med formel (IX) i hvilke G 1 er oksygen og R er C 1 -C 6 alkoksy, for eksempel metoksy eller tert-butoksy, kan fremstilles ved en reaksjon mellom en forbindelse med formel (X), hvor G 1 er oksygen, R er C 1 -C 6 alkoksy, for eksempel metoksy eller tert-butoksy, og X B er en forlatende gruppe, for eksempel et halogen som brom, og et formyleringsmiddel, for eksempel N,Ndimetylformamid. Slike reaksjoner utføres i nærvær av en base, for eksempel en litiumbase som n-butyllitium, i nærvær av et egnet løsemiddel, for eksempel et polart løsemiddel som tetrahydrofuran eller overskudd av N,N-dimetylformamid. Forbindelser med formel (X) hvor G 1 er oksygen og R er C 1 -C 6 alkoksy, for eksempel metoksy eller tert-butoksy, er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente innen faget.
21 1)Alternativt kan forbindelser med formel (I) i hvilke G 1 er oksygen fremstilles ved en reaksjon mellom et oksim med formel (XI) hvor G 1 er oksygen og et halogeneringsmiddel, fulgt av en vinylforbindelse med formel (VI) og en base, som vist i Reaksjonsskjema 3, i en totrinns prosess som beskrevet under 6). Intermediatet med formel (XI ) hvor G 1 er oksygen kan om ønskelig isoleres. 1 16)Forbindelser med formel (XI) i hvilke G 1 er oksygen kan fremstilles ved en reaksjon mellom et aldehyd med formel (XII), hvor G 1 er oksygen, og et hydroksylamin, for eksempel hydroksylamin-hydroklorid, som beskrevet under 7). 17)Forbindelser med formel (XII) i hvilke G 1 er oksygen kan fremstilles ved å la en forbindelse med formel (XIII) hvor G 1 er oksygen og X B er en forlatende gruppe,
22 for eksempel et halogen som brom, reagere med et formyleringsmiddel, for eksempel N,N-dimetylformamid, som beskrevet under 13). 18)Forbindelser med formel (XIII) i hvilke G 1 er oksygen og X B er en forlatende gruppe, for eksempel et halogen som brom, kan fremstilles ved å la et syrederivat med formel (X), hvor G 1 er oksygen, R er OH, C 1 -C 6 alkoksy, Cl, F eller Br og X B er en forlatende gruppe, for eksempel et halogen som brom, reagere med et amin med formel (III) som beskrevet under 1). 1 19)Alternativt kan forbindelser med formel (I) i hvilke G 1 er oksygen fremstilles ved en reaksjon mellom et N-hydroksyamidin med formel (XIV), hvor G 1 er oksygen, og en vinylforbindelse med formel (VI) i en totrinns reaksjon, som vist i reaksjonsskjema 4. I det første trinnet får N-hydroksyamidinet med formel (XIV), hvor G 1 er oksygen, reagere med et nitrosyleringsmiddel, for eksempel natriumnitritt, i nærvær av en syre, for eksempel vandig saltsyre. Det første trinnet utføres ved en temperatur fra - C til +30 C, fortrinnsvis fra - C til + C. I det andre trinnet får klorhydroksyimin-intermediatet med formel (XI ), hvor G 1 er oksygen, reagere med vinylforbindelsen med formel (VI) i nærvær av en base, for eksempel en organisk base som trietylamin eller en uorganisk base som
23 1 natriumhydrogenkarbonat, i nærvær av et egnet løsemiddel, for eksempel et polart løsemiddel som N,N-dimetylformamid eller isopropanol. Det er mulig å utføre disse to trinnene separat og om ønskelig isolere klorhydroksyiminintermediatet eller, mer praktisk, å utføre disse to trinnene etter hverandre i én reaksjonsbeholder, uten isolering av intermediatet. Det andre trinnet utføres ved en temperatur fra 0 C til 0 C, fortrinnsvis fra 1 C til 30 C, mest foretrukket ved romtemperatur. )Forbindelser med formel (XIV) i hvilke G1 er oksygen kan fremstilles ved en reaksjon mellom et nitril med formel (XV), hvor G1 er oksygen, og et hydroksylamin, for eksempel hydroksylamin-hydroklorid, som beskrevet under 7). 21)Forbindelser med formel (XIV) i hvilke G 1 er oksygen kan fremstilles ved å la et syrederivat med formel (XVI), hvor G 1 er oksygen og R er OH, C 1 -C 6 alkoksy, Cl, F eller Br, reagere med et amin med formel (III), som beskrevet under 1). Forbindelser med formel (XVI) i hvilke G 1 er oksygen og R er C 1 -C 6 alkoksy, for eksempel metoksy eller tert-butoksy, er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente blant fagfolk. Alternativt kan forbindelser med formel (XV) i hvilke G 1 er oksygen fremstilles ved å erstatte en forlatende gruppe med en cyanogruppe i en forbindelse med formel (XII) hvor G 1 er oksygen.
24 1 2 30 3 22)Alternativt kan forbindelser med formel (I) i hvilke G 1 er oksygen fremstilles ved syklisering av en forbindelse med formel (XX) i hvilken G 1 er oksygen, som vist i Reaksjonsskjema. Sykliseringen av en forbindelse med formel (XX) kan også beskrives som dehydrering av en forbindelse med formel (XX). Slike reaksjoner utføres vanligvis i nærvær av en syre, for eksempel en uorganisk syre som saltsyre eller svovelsyre eller en sulfonsyre som metansulfonsyre, om ønskelig i et løsemiddel som vann, etanol eller tetrahydrofuran eller blandinger av disse. Reaksjonen utføres ved en temperatur fra 0 C til 0 C, fortrinnsvis fra 40 C til 80 C. Representative eksperimentelle betingelser for denne omdanningen beskrives i Synthetic Communications 03, 23, 4163-4373. Alternativt kan dehydreringen utføres ved anvendelse av et dehydreringsmiddel, for eksempel fosforpentoksid, i et løsemiddel, for eksempel kloroform, ved en temperatur fra - C til +0 C, fortrinnsvis ved 0 C, som beskrevet i Journal of Heterocyclic Chemistry 1990, 27, 27. Alternativt kan sykliseringen utføres under Mitsunobubetingelser, som omfatter behandling av en forbindelse med formel (XX) med et fosfin, for eksempel trifenylfosfin, og et azodikarboksylat-reagenes, for eksempel dietylazodikarboksylat, diisopropylazodikarboksylat eller disykloheksylazodikarboksylat, i et løsemiddel, for eksempel tetrahydro-furan, ved en temperatur fra 0 C til 80 C, fortrinnsvis fra 0 C til romtemperatur. 23)Forbindelser med formel (XX) i hvilke G 1 er oksygen kan fremstilles ved en reaksjon mellom et β-hydroksyketon med formel (XIX) hvor G 1 er oksygen og et hydroksylamin, for eksempel hydroksylamin-hydroklorid. Slike reaksjoner utføres om ønskelig i nærvær av en base, for eksempel en organisk base som trietylamin eller natriumacetat eller en uorganisk base som natriumhydrogenkarbonat, om ønskelig i nærvær av et løsemiddel, for eksempel en alkohol som metanol eller etanol, vann eller blandinger av disse. Reaksjonen utføres ved en temperatur fra 0 C til 0 C, fortrinnsvis fra 1 C til 30 C, mest foretrukket ved romtemperatur. 24)Forbindelser med formel (XIX i hvilke G 1 er oksygen kan fremstilles ved en reaksjon av aldol-type mellom et metylketon med formel (XVIII) hvor G 1 er oksygen og et keton med formel (XXI). Slike reaksjoner utføres vanligvis i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid, litiumhydrid, litiumdiisopropylamid eller litiumheksametyldisilazid, i et løsemiddel, for eksempel tetrahydrofuran, ved en temperatur fra -78 C til + 0 C, fortrinnsvis fra 0 C til +80 C. Alternativt kan reaksjonen utføres ved anvendelse av en Lewis-syre, for eksempel titantetraklorid, og et amin, for eksempel trietylamin, diisopropyletylamin, tetrametyletylendiamin ( TMEDA ) eller tributylamin, i et løsemiddel, for eksempel diklormetan, ved en temperatur fra -78 C til romtemperatur,
2 1 fortrinnsvis ved -78 C. Representative betingelser for en slik omdanning gis i Tetrahedron Letters 1997, 38, 8727-8730. Ketoner med formel (XXI) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjente blant fagfolk. 2)Forbindelser med formel (XVIII) i hvilke G 1 er oksygen kan fremstilles ved å la et syrederivat med formel (XVII) hvor G 1 er oksygen og R er OH, C 1 -C 6 alkoksy, Cl, F eller Br reagere med et amin med formel (III), som beskrevet under 1). 26)Forbindelser med formel (XVII) i hvilke G 1 er oksygen og R er C 1 -C 6 alkoksy kan fremstilles ved å la en forbindelse med formel (X) hvor G 1 er oksygen og X B er en forlatende gruppe, for eksempel et halogen som brom, reagere med et acetyleringsmiddel, for eksempel tributyl(1-etoksyvinyl)tinn, etylvinyleter eller butylvinyleter, i et løsemiddel, for eksempel tetrahydrofuran eller toluen, ved en temperatur fra 60 C til 1 C. Reaksjonen kan gi et intermediat med formel (XVII ) hvor G 1 er oksygen og R er C 1 -C 6 alkyl som kan hydrolyseres til en forbindelse med formel (XVII) hvor G 1 er oksygen. Alternativt kan reaksjonen direkte gi en forbindelse med formel (XVII) hvor G 1 er oksygen. Hydrolyse av intermediatet med formel (XVII ) hvor G 1 er oksygen uføres om nødvendig vanligvis i nærvær av en syre, for eksempel saltsyre, i et løsemiddel, for eksempel vann eller etylacetat eller blandinger av disse ved en temperatur fra 0 C til 0 C, fortrinnsvis ved romtemperatur.