(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 9/00 ( ) A61K 31/192 ( ) A61K 45/06 ( ) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet , TR, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi, Istinye Mah. Balabandere Cad. No:14, Sariyer/Istanbul, TR-Tyrkia (72) Oppfinner Cifter, Ümit, SANOVEL Ilac San. ve Tic. A.S.Büyükdere Cad. Dereboyu Sok. Zagra IsmerkeziC Blok Maslak, 80670, Istanbul, TR-Tyrkia Türkyilmaz, Ali, SANOVEL Ilac San. ve Tic. A.S.Büyükdere Cad. Dereboyu Sok. Zagra IsmerkeziC Blok Maslak, 80670, Istanbul, TR-Tyrkia Turp, Hasan Ali, SANOVEL Ilac San. ve Tic. A.S.Büyükdere Cad. Dereboyu Sok. Zagra IsmerkeziC Blok Maslak, 80670, Istanbul, TR-Tyrkia (74) Fullmektig Fluges patent as, Postboks 27, 1629 GAMLE FREDRIKSTAD, Norge (54) Benevnelse Flurbiprofen og muskelavslappende kombinasjoner (56) Anførte publikasjoner WO-A-86/03681 WO-A-98/52545

2 BESKRIVELSE Teknisk aspekt [0001] Denne oppfinnelse er en ny farmasøytisk sammensetning som omfatter flurbiprofen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i kombinasjon med en α-2 adrenerg reseptoragonist eller en gamma-aminosmørsyre-reseptoragonist med anti-inflammatorisk, smertestillende og muskelavslappende effekt. [0002] Mer spesifikt angår oppfinnelsen farmasøytiske preparat omfattende flurbiprofen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i kombinasjon med tizanidin eller tiokolkikosid med antiinflammatorisk, smertestillende og muskelavslappende effekt administreres oralt, parenteralt, intramuskulært og topisk i tablett, kapsel, injiserbart preparat, suspensjon, sirup, pose, salve, krem eller gel form. Bakgrunn for oppfinnelsen [0003] Flurbiprofen er et propionsyrederivat, er en kjent NSAID (ikke-steroide anti-inflammatorisk legemiddel) med analgetisk og anti-inflammatorisk effekt. Dens kjemiske struktur er vist i formel 1. Formel 1 [0004] Det kjemiske navnet til flurbiprofen er 2-fluor- a -metyl- [1,1'-bifenyl] -4-eddiksyre. Den brukes i muskel- og leddlidelser som Bekhterevs sykdom, artrose og revmatoid artritt, i bløtdels lidelser som forstuinger og belastninger, for postoperativ smerte og mild til moderat smerte inkludert dysmenoré og migrene. [0005] Flurbiprofen er også brukt som sugetabletter i symptomatisk lindring av sår hals. Flurbiprofen natrium brukes i øyendråper for å inhibere intraoperativ miose og for å kontrollere postoperativ betennelse i fremre segment av øyet. Flurbiprofen axetil er gitt i enkelte land som intravenøs injeksjon for sterke smerter. [0006] For smerter og betennelser, er flurbiprofen gitt i vanlige doser på 150 mg til 200 mg daglig gjennom munnen i doser, inntil 300 mg daglig i akutte eller alvorlige forhold hvis nødvendig (Sean C Sweetman, Martindale The Complete Drug Reference, trettifemte utgave 2007, Vol. 1, side 52 til 53). [0007] Muskelavslappende brukes til behandling av muskel- og nevromuskulære sykdommer. Det finnes to hovedtyper; sentraltvirkende midler og lokalt(direkte) virkende midler. [0008] Sentraltvirkende midler har normalt en selektiv virkning på sentralnervesystemet (CNS) og brukes i hovedsak for å lindre smertefulle muskelspasmer eller spastisitet oppstått ved muskel- og nevromuskulære sykdommer. Deres virkningsmekanisme kan skyldes deres CNS-depressiv aktivitet. [0009] Tizanidine er et eksempel på denne gruppen av muskelavslappende. Dens kjemiske struktur er vist i formel 2.

3 Formel 2 [0010] Tizanidine er en a 2-adrenerge agonist og virker hovedsakelig på rygg og supraspinalnivåer for å hemme eksitatorisk interneuronese. Den brukes for symptomatisk lindring av spastisitet relatert til multippel sklerose eller ved ryggmargsskade eller sykdom. Det er også brukt i symptomatisk behandling av smertefulle muskelspasmer forbundet med muskelskelatale tilstander (Sean C Sweetman, Martindale The Complete Drug Reference, trettifemte utgave 2007, Vol. 1, side 1727). [0011] Muskelavslappende reduserer også muskeltonus og anvendes i terapi for behandling av muskelspasmer og kontraksjoner. [0012] Muskelspasmer er en av de viktigste faktorene av betydning for kronisk smerte; det som kjennetegner flere sykdommer i bevegelsesapparatet samt inflammatoriske-revmatiske og degenerative ortopediske patologiske tilstander; når det påvirker leddene, forårsaker de ikke bare smerter, men også stivhet, noe som reduserer leddenes mobilitet og fleksibilitet i den berørte del. Muskelkontrakturer preger også flere patologiske tilstander i bevegelsesapparatet, og er en av de viktigste faktorene gjeldende for utholdenhet av smerter forbundet med disse patologiske tilstandene. [0013] Av disse grunner er studiet av molekyler utstyrt med muskelavslappende og krampeløsende egenskaper fortsatt av bemerkelsesverdig interesse fra klinisk synspunkt. [0014] Som kjent, er kolkisin en pseudoalkaloid som har vært mye brukt i lang tid i terapeutisk behandling av gikt. Bruken av 3- demethyl- tiocolchicin glukosid, kjent som tiokolkikosid, er også utbredt i terapeutisk behandling av kontrakturer og provoserende forhold som påvirker muskelsystemet (Ortopedia e traumatologia Oggi XII, n.4, 1992). [0015] Tiokolkikosid, har blitt hevdet å ha GABA-mimetiske og glycinergisk effekt, på annen måte kan vi si at tiokolkikosid er en gammaaminosmørsyre -reseptoragonist. Dens kjemiske struktur er vist i formel 3.

4 Formel 3 [0016] Det har nylig blitt vist at tiokolkikosid effekt kan tilskrives dens evne til å kommunisere med stryknin-sensitive glycinreseptorer og derfor kan forbindelser utstyrt med glycino-mimetisk aktivitet benyttes i det reumatologisk-ortopediske feltet grunnet sine muskelavslappende egenskaper. [0017] Den vanlige startdose er 16 mg daglig gjennom munnen. Det har også blitt gitt intramuskulært, i doser opp til 8 mg daglig, eller påført som krem eller salve (Sean C Sweetman, Martindale The Complete Drug Reference, trettifemte utgave 2007, Vol. 1, side 1738). [0018] Muskelavslappende midler har blitt evaluert alene eller i kombinasjon med konvensjonelle analgetika for behandling av smerte. Blandede og uforutsigbare resultater er blitt oppnådd i et farmasøytisk preparat. Men flurbiprofen har tidligere ikke blitt kombinert med en a-2 adrenerg reseptoragonist eller en gammaaminosmørsyre -reseptor agonist i en farmasøytisk sammensetning for behandling av inflammatoriske, smerte og muskelsykdommer. [0019] Tizanidin og / eller tiokolkikosid er en kjent muskelavslappende midler og sekvensielt tilhører de grupper av α-2 adrenerg reseptor agonister og en gammaaminosmørsyre -reseptor agonist brukes i behandling av smertefulle muskelspasmer eller spastisitet i muskler og skjelett og nevromuskulære sykdommer og for behandling av kontrakturer og betennelsesforhold som påvirker muskelsystemet. [0020] PCT-søknad WO 86/03681 A1 ( ), angår generelt nye farmasøytiske sammensetninger av materiale som omfatter ett eller flere andre enn aspirin, paracetamol og fenacetin, i kombinasjon med minst ett skjelett muskelavslappende ikke-steroid anti-inflammatorisk legemiddel, og eventuelt xantin eller et xantinderivat, slik som koffein, og fremgangsmåter for anvendelse av nevnte sammensetninger i behandlingen av en rekke lidelser, inkludert skjelettmuskelskjelettmuskelspasmer, visse ortopediske tilstander, skive syndromer, lave ryggsmerter og lignende. [0021] Britisk patentsøknad GB A1 (Sandoz Ltd.) , beskriver nye farmasøytiske preparater omfattende ibuprofen og tizanidin med analgetisk og myotonolytisk aktivitet så vel som fremgangsmåter for å fremkalle analgesi, og for behandling av tilstander forbundet med økt muskeltonus. Sammensetningen blir fortrinnsvis formulert som en tablett, og fortrinnsvis er vektforholdet mellom tizanidin til ibuprofen fra 1:50 til 1: 200, spesielt 1: 100. [0022] Fransk patent FR B1 (LABORATOIRES LEDERLE) , angår en ny farmasøytisk sammensetning omfattende ibuprofen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og tiokolkikosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i et forhold som regel i området mellom omtrent 1:50 og omtrent 1:200. I henhold til denne oppfinnelse, anvendes det farmasøytiske

5 preparat for behandling av smertefulle muskel syndromer og særlig ved behandling av akutt lumbago. [0023] Europeisk patent EP B1 (Sanofi-Synthelabo) , angår farmasøytiske preparater som inneholder, i fast form, et diclofenaksalt og tiokolkikosid kombinert med minst en farmasøytisk akseptabel bærer beregnet for bruk i behandling. [0024]PCT-søknad WO 98/52545 A1 (THE BOOTS COMPANY PLC) , angår farmasøytiske preparater som omfatter en kombinasjon av flurbiprofen med en terapeutisk effektiv mengde av en eller flere aktive bestanddeler valgt fra et antihistamin, et hostedempende middel, en slimhinneavsvellende, en slimløsende, et muskelavslappende middel, et sentralt virkende analgetika, et lokalanestetikum, en antibakteriell forbindelse, en antiviral forbindelse, en antibiotisk forbindelse, en antifungal forbindelse, mineraler og vitaminer, og / eller en brannsår maskert mengde av et middel som har en varmende virkning på slimhinnene i strupen. [0025] Også i denne søknad, omfatter behandling av administrering, til en pasient med behov for dette, av en farmasøytisk sammensetning i form av en tyggbar eller sugbar fast doseringsform, eller en væske eller spray som frigjør flurbiprofen og aktive bestanddel (er) og / eller brennemaskert middel i munnhulen, for å avsette de aktive komponenter til overflaten av den såre hals. [0026] Det er vel kjent at stoffer som brukes i det samme terapeutiske område så også for å behandle de samme indikasjoner ikke alltid kan kombineres a priori med forventning om i det minste additive terapeutiske effekter. Den vitenskapelig litteratur er full av eksempler hvori forbindelser av forskjellige klasser, som brukes til å behandle de samme indikasjoner, ikke kan kombineres til sikre og effektive doseringsformer derved resulterer i inkompatible legemiddelkombinasjoner. Årsakene til denne uventede mangel på kompatibilitet er varierte; Imidlertid er det ofte funnet at de uforenlige medikamentkombinasjoner resulterer i økte bivirkninger, uønskede interaksjoner eller nye bivirkninger. Mer spesifikt, i området av analgesi er det medikamentkombinasjoner som er kontraindisert for noen av eller alle disse samme årsaker. Konvensjonell smertestillende og muskelavslappende terapi omfatter generelt administrering av en farmasøytisk sammensetning inneholdende en eller flere forskjellige smertestillende og muskelavslappende medikamenter. Men ikke alle kombinasjoner av smertestillende medikamenter og muskelavslappende medikamenter er mer passende, i form av sikkerhet og effekt, enn administrasjonen av ett enkelt produkt. [0027] Til dags dato har ingen farmasøytiske preparater eller doseringsformer som omfatter en kombinasjon av flurbiprofen og et α-2 adrenerg reseptoragonist eller gammaaminosmørsyre - reseptoragonist særlig tizanidin eller tiokolkikosid, blitt laget. Beskrivelse av oppfinnelsen [0028] Denne oppfinnelse er et farmasøytisk preparat omfattende flurbiprofen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i kombinasjon med en to-adrenerg reseptoragonist eller en gammaaminosmørsyre -reseptoragonist med anti-inflammatorisk, smertestillende og muskelavslappende effekt administreres oral, parenteral, intramuskulær og topisk i tablett, kapsel, injiserbare preparater, suspensjon, sirup, pose, salve, krem eller gel form. [0029] Ny farmasøytisk sammensetning i form av en tablett eller en kapsel administrert oralt, kan gi et betydelig fremskritt i de tilgjengelige behandlinger. En slik kombinasjonsterapi kan også sørge for terapeutiske forbedringer på grunn av den potensielle synergistiske effekten gitt av kombinasjonen. [0030] Derfor angår ytterligere aspekter ved den foreligg ende oppfinnelse anvendelse av farmasøytisk preparat omfattende flurbiprofen i kombinasjon med α-2 adrenerg reseptoragonist eller en gammaaminosmørsyre-reseptoragonist særlig tizanidin eller tiokolkikosid, for fremstilling av

6 et medikament for behandling av smertefulle muskelspasmer assosiert med statiske og funksjonelle lidelser av ryggvirvel(vertebra) eller oppståtte i post-operasjoner av slitasjegikt, smerter og inflammatoriske symptomer assosiert med vev traumer, degenerative ryggvirvelssykdommer som torticollis, dorsalgy, lumbago, skivebrokk, nevrologiske og traumatiske forstyrrelser forbundet med spastisitet. [0031] Hovedutfordringen ved kombinasjon av to eller flere molekyler i den samme farmasøytiske form er (a) å sikre kjemisk-fysiske forenlighet mellom de forskjellige aktive bestanddeler og / eller mellom de aktive bestanddeler og hjelpestoffer som benyttes; og (b) å sørge for den terapeutiske kompatibilitet mellom de to aktive bestanddeler med hensyn til deres farmakokinetiske og / eller farmasøytiske egenskaper, slik at doseringen av den kombinerte sammensetning gjør det mulig å oppnå sikre og effektive plasmanivåer av begge farmakologiske midler. [0032] Ifølge hovedutfordringene som er nevnt ovenfor, den farmasøytiske sammensetningen omfattende flurbiprofen i kombinasjon med en α-2 adrenerg reseptoragonist eller en gammaaminosmørsyre-reseptoragonist særlig tizanidin eller tiokolkikosid, er en additiv analgetisk virkning i lindring av postoperativ smerte og gi større smertelindring med resultatene i en lavere forekomst av bivirkninger ifølge Priori. Disse farmasøytiske kombinasjoner administreres oralt, parenteralt, intramuskulært og topikalt. [0033] De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer tabletter, kapsler, injiserbare preparater, suspensjoner, siruper, poser, salver, kremer og geler og kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter som er standard innen teknikken (se, f.eks Remingtons Pharmaceutical Sciences, 16. ea., A Oslo editor, Easton, Pa. (1980)). Medikamenter og medikamentkombinasjoner vil typisk være tilberedt i blanding med konvensjonelle hjelpestoffer. Egnede bærere omfatter, men er ikke begrenset til: vann; saltløsninger; alkoholer; arabisk gummi; vegetabilske oljer; benzylalkoholer; polyetylenglykol; gelatin; karbohydrater såsom laktose, amylose eller stivelse; magnesiumstearat; talkum; kiselsyre; parafin; parfymeolje; fettsyreestere; hydroksymetylcellulose; polyvinylpyrrolidon; etc. De farmasøytiske preparatene kan steriliseres og om ønsket blandes med hjelpestoffer som: smøremidler, konserveringsmidler, oppløsningsmidler; stabilisatorer; fuktemidler; emulgatorer; salter; buffere; fargestoffer; smaksstoffer; aromatiske stoffer eller søtningsmidler. [0034] En flurbiprofen og tizanidin eller tiokolkikosid sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse blir typisk administrert i blanding med egnede farmasøytiske fortynningsmidler, eksipienser eller bærere, hensiktsmessig valgt med hensyn til en doseringsform for oral administrering. Eksempler på orale doseringsformer innbefatter tabletter (inklusive komprimert, belagt eller ubelagt), kapsler, harde eller myke gelatinkapsler, pelleter, piller, pulvere, granuler, eliksirer, tinkturer, kolloidale dispersjoner, dispersjoner, brusende blandinger, filmer, sterile løsninger eller suspensjoner, siruper og emulsjoner og lignende. [0035] Fortrinnsvis vil kombinasjonen av en flurbiprofen med tizanidin eller tiokolkikosid være i form av en konvensjonell tablett. Og det kan bli granulert ved metoder slik som, tørrgranulering, lav eller høy skjærgranulering, våtgranulering eller fluidisert-bed granulering. Lav skjærkraft granulering, høy skjærkraft granulering, våtgranulering og fluidisert bed granulering gir vanligvis hardere, mindre sprø tabletter. [0036] Denne oppfinnelse er et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at flurbiprofen eller et farmasøytisk akseptabelt salt med en α-2 adrenerg reseptoragonist eller en gammaaminosmørsyrereseptoragonist blir kombinert med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens. [0037] Den nevnte ovenfor, foreliggende oppfinnelse, omfatter i kombinasjon av flurbiprofen med tizanidin eller tiokolkikosid eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, som omfatter en effektiv NO/EP

7 mengde av fyllstoffer, hjelpestoffer, bindemidler, desintegreringsmidler og smøremidler eller deres blandinger. Den nevnte oppfinnelsen beskriver en farmasøytisk sammensetning omfattende en effektiv mengde av fyllstoffer valgt fra gruppen bestående av stivelse, laktose, mikrokrystallinsk cellulose, karboksycellulose natrium, sukrose; en effektiv mengde av bindemidler valgt fra gruppen som består av povidon, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, stivelse, gelatin; en effektiv mengde av smøremiddel valgt fra gruppen bestående av kolloidalt vannfritt silisiumdioksyd, magnesium- stearat, talkum, natrium-stearil fumarat; en effektiv mengde av desintegreringsmidler valgt fra gruppen bestående av mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelseglykolat, kroskarmellosenatrium, krospovidon, stivelse og blandinger derav. [0038] En α-2 adrenerg reseptor-agonist, egnet for anvendelse i sammenheng med den foreliggende oppfinnelse er valgt fra gruppen bestående av tizanidin, klonidin, brimonidin, apraklonidin, guanfacin, guanabenz, mivazerol, dexmedetomidin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Fortrinnsvis er α-2 adrenerg reseptor agonisten en tizanidin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [0039] Som nevnt ovenfor er denne oppfinnelsen som består av aktiv bestanddel, flurbiprofen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i kombinasjon med tizanidin, karakterisert ved at flurbiprofen er tilstede i en mengde på mellom 100 og 500 mg og tizanidin er tilstede i en mengde på 2 og 36 mg, foretrukkede utførelsesformer er mengden av flurbiprofen mellom 100 og 300 mg og tizanidin mellom 6 og 24 mg. [0040] Denne oppfinnelse er ytterligere definert ved henvisning til de følgende eksempler. Selv om eksemplene er ikke ment å begrense omfanget av den foreliggende oppfinnelse, bør de tas i betraktning i lys av beskrivelsen beskrevet ovenfor. Eksempel 1 [0041] Flurbiprofen og tizanidin konvensjonelle granuler granulert med høy skjærkraftsgranulator eller de er dannet ved ekstrudering som blir pellets ved et kuledannelsesapparat, og til sist blir de siktet og tørket ved fluidsjikttørker. Innhold % mengde (w/w) Flurbiprofen Tizanidine HCI Laktose Mikrokrystallinsk cellulose Kroskarmellosenatrium Hydroksypropylstivelse cellulose Kolloidalt silica Magnesium stearate [0042] Granulene som er nevnt ovenfor, komprimeres av tablettpressemaskin for å oppnå konvensjonelle tablettformer og disse tablettene dekkes fortrinnsvis av et beleggmateriale av en konvensjonell beleggpolymer som Opadry. [0043] I andre foretrukne utførelser fylles disse granulene i en kapsel av en kapselfyllemaskin for å oppnå konvensjonelle kapselformer i passende lengde. Eksempel 2

8 [0044] Flurbiprofen og tizanidin konvensjonelle granuler er granulert med høy skjærkraftsgranulator eller de er oppnådd fra ekstruderen og pelletert av kuledannelsesapparat, og til sist blir de siktet og tørket ved fluidsjikttørker. Innhold % mengde (w / w) Flurbiprofen Tizanidine HCI Laktose Mikrokrystallinsk cellulose Kroskarmellosenatrium Hydroksypropylstivelse cellulose Kolloidalt silica Magnesium stearate [0045] Granulene som er nevnt ovenfor, komprimeres av tablettpressemaskin for å oppnå konvensjonelle tablettformer og disse tablettene dekkes fortrinnsvis av et beleggmateriale av en konvensjonell beleggpolymer som Opadry. [0046] I andre foretrukne utførelser, fylles disse granulene i en kapsel av en kapselfyllemaskin for å oppnå konvensjonelle kapselformer i passende lengde. [0047] Gammaaminosmørsyre-reseptoragonister som er egnet for bruk i sammenheng med den foreliggende oppfinnelsen er valgt fra gruppen bestående av tiokolkikosid og muscimol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Fortrinnsvis er gammaaminosmørsyre-reseptoragonist en tiokolkikosid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [0048] Som nevnt ovenfor er denne oppfinnelsen som består av aktiv bestanddel, flurbiprofen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i kombinasjon med tiokolkikosid, karakterisert ved at flurbiprofen er tilstede i en mengde på mellom 100 og 500 mg og tiokolkikosid tilstede i en mengde på 2 og 20 mg, i foretrukket utførelse en mengde av flurbiprofen er mellom 100 og 300 mg og mengden tiokolkikosid mellom 4 og 16 mg. [0049] Oppfinnelsen er ytterligere definert ved henvisning til det følgende eksempel. Selv om eksempelet er ikke ment å begrense omfanget av den foreliggende oppfinnelse, bør det tas i betraktning i lys av beskrivelsen ovenfor. Eksempel 3 [0050] Flurbiprofen og tizanidin konvensjonelle granuler er granulert med høy skjærkraftsgranulator eller de er oppnådd fra ekstruderen og pelletert av kuledannelsesapparat, og til sist blir de siktet og tørket ved fluidsjikttørker. Innhold % mengde (w/w) Flurbiprofen Tiokolkikosid Laktose Mikrokrystallinsk cellulose Kroskarmellosenatrium Hydroksypropylstivelse cellulose Kolloidalt silica Magnesium stearate

9 [0051] Granulene som er nevnt ovenfor, komprimeres av tablettpressemaskin for å oppnå konvensjonelle tablettformer og disse tablettene dekkes fortrinnsvis av et beleggmateriale av en konvensjonell beleggpolymer som Opadry. [0052 I andre foretrukne utførelser, fylles disse granulene i en kapsel av en kapselfyllemaskin for å oppnå konvensjonelle kapselformer i passende lengde. [0053] I andre foretrukne utførelser av denne oppfinnelse, er den faste doseringsformen en tolagstablett som har flurbiprofen i ett lag og en α-2 adrenerge reseptoragonist eller en gammaaminosmørsyre-reseptoragonist nærmere bestemt tizanidin eller tiokolkikosid i et annet lag. Mengden av flurbiprofen i disse lagtablettene er fortrinnsvis i området fra 100 mg til 500 mg, og nærmere foretrukket 100 mg til 300 mg. Mengden av tizanidin som anvendes i disse lagstablettene er fortrinnsvis i området fra 2 mg til 36 mg, og nærmere foretrukket er 6 mg eller 24 mg. Mengden av tiokolkikosid anvendes i disse lagstablettene varierer fortrinnsvis fra 2 mg til 20 mg og nærmere foretrukket 4 mg eller 16 mg. [0054] Denne oppfinnelse er ytterligere definert ved henvisning til det følgende eksempel. Selv om eksempelet er ikke ment å begrense omfanget av den foreliggende oppfinnelse, bør det tas i betraktning i lys av beskrivelsen beskrevet ovenfor. Eksempel 4 Flurbiprofen granulater: [0055] Flurbiprofen granuler er granulert med høy skjærkraftsgranulator eller de er oppnådd fra ekstruderen og pelletert av kuledannelsesapparat, og til sist blir de siktet og tørket ved fluidsjikttørker. Innhold % mengde (w/w) Flurbiprofen Laktose Mikrokrystallinsk cellulose Kroskarmellosenatrium Hydroksypropylstivelse cellulose Kolloidalt silica Magnesium stearate Tiokolkikosid granulater: [0056] Tiokolkikosid granuler er granulert med høy skjærkraftsgranulator eller de er oppnådd fra ekstruderen og pelletert av kuledannelsesapparat, og til sist blir de siktet og tørket ved fluidsjikttørker. Innhold % mengde (w/w) Tiokolkikosid Laktose Starch Gelatin Sucrose Talc Magnesium stearat [0057] Den faste doseringsform som er nevnt ovenfor er en to-lagstablett som har flurbiprofen granuler i ett lag og tiokolkikosid granulater i et andre lag.

10 Disse granulene blir komprimert av en tolags tablettpressemaskin for å oppnå to-lagstablett former og disse lagtablettene er fortrinnsvis dekket av et beleggmateriale av en konvensjonell belegg polymer så som Opadry II (HP). NO/EP

11 KRAV 1. En farmasøytisk sammensetning omfattende flurbiprofen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i kombinasjon med en α-2 adrenerg reseptoragonist eller en gammaaminosmørsyre-reseptoragonist. 2. Det farmasøytiske preparat i henhold til krav 1, hvori α -2 adrenerg reseptor agonisten er tizanidin eller farmasøytisk akseptable salter derav, og en gammaaminosmørsyrereseptoragonist er tiokolkikosid, eller farmasøytisk akseptable salter derav. 3. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 1 og 2, omfattende flurbiprofen eller farmasøytisk salter derav i kombinasjon med tizanidin, eller farmasøytisk akseptable salter derav. 4. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 1 og 3, hvori Flurbiprofen eller farmasøytisk akseptable salter derav, er tilstede i en mengde på mellom 100 og 500 mg og tizanidin eller farmasøytisk akseptable salter derav, er tilstede i en mengde på 2 til 36 mg. 5. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 1 og 2, omfattende flurbiprofen eller farmasøytisk salter derav i kombinasjon med tiokolkikosid, eller farmasøytisk akseptable salter derav. 6. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 1 og 5, hvori flurbiprofen eller farmasøytisk akseptable salter derav, er tilstede i en mengde på mellom 100 og 500 mg og tiokolkikosid eller farmasøytisk akseptable salter derav, er tilstede i en mengde på 2 and 20 mg. 7. Det farmasøytiske preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor flurbiprofen eller farmasøytisk akseptable salter og en α-2 adrenerg reseptoragonist eller en gammaaminosmørsyre-reseptoragonist blir kombinert sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens. 8. Den farmasøytiske sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor nevnte farmasøytiske sammensetning er for oral, parenteral, intramuskulær eller topisk behandling i form av en tablett, kapsel, pose, injiserbart preparat, suspensjon, sirup, gel, krem eller salve. 9. Anvendelse av den farmasøytisk sammensetningen ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, for fremstilling av et medikament for behandling av smertefulle muskelspasmer forbundet med statiske og funksjonelle forstyrrelser i vertebra eller som har oppstått i post-operasjoner av osteoartritt, smerte og inflammatoriske symptomer forbundet med vevskader, degenerative vertebra sykdommer som torticollis, dorsalgy, lumbago, skivebrokk, nevrologiske og traumatiske forstyrrelser forbundet med spastisitet. 10. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 1 og 8, hvor den farmasøytiske sammensetningen er en fast doseringsform i form av en to-lagstablett.

12 11. Den faste doseringsform ifølge krav 10, hvor den faste doseringsformen er i form av en tolagstablett som har flurbiprofen eller farmasøytisk akseptable salter derav i ett lag og en α-2 adrenerg reseptoragonist eller en gammaaminosmørsyre-reseptoragonist i et annet sjikt. 12. Den faste doseringsform ifølge krav 11, hvori den faste doseringsformen er i form av en tolagstablett som har flurbiprofen eller farmasøytisk akseptable salter derav i ett lag og tizanidin eller tiokolkikosid, eller farmasøytisk akseptable salter derav i et annet lag. 13. Den faste doseringsform ifølge krav 1 og 12, hvor den faste doseringsform har form av en tolagstablett som har flurbiprofen eller farmasøytisk akseptable salter derav i ett lag og tizanidin, eller farmasøytisk akseptable salter derav i et annet lag. 14. Den faste doseringsform ifølge krav 1 og 12, hvor den faste doseringsform har form av en tolagstablett som har flurbiprofen eller farmasøytisk akseptable salter derav i ett lag og de tiokolkikosid, eller farmasøytisk akseptable salter derav i et annet lag.